Pyroptóza: Nová hranice v oblasti onemocnění ledvin, část 1

Pyroptóza je model programované buněčné smrti, který se významně liší od apoptózy a autofagie z hlediska buněčné morfologie a funkce. Procespyroptózaje charakterizována především tvorbou perforace membrány zprostředkované rodinou proteinů gastrinu, kolapsem buněk a uvolněním zánětlivých faktorů, včetně IL-1 a IL-18. V posledních letech se vzestupemvýzkum pyroptózy, vědci věnovali čas studiu mechanismu pyroptózy u onemocnění souvisejících s ledvinami.Pyroptózase pravděpodobně podílí na onemocněních ledvin dvěma cestami: kaspázou-1-zprostředkovanou kanonickou cestou a kaspázou-4/5/11-zprostředkovanou nekanonickou cestou. Kromě toho někteří vědci určili cíle pro léčbu onemocnění souvisejících s ledvinami z hlediskapyroptózaa vyvinula odpovídající léky, které se mohou stát doporučením pro prognózu, cílenou léčbu a klinickou diagnostiku onemocnění ledvin. Tento článek se zaměřuje na aktuální pokroky v oborupyroptóza, zejména o klíčové patogenní rolipyroptózave vývoji a progresi onemocnění ledvin. Představuje hlubší pochopení patogeneze onemocnění ledvin a zavádí nové terapeutické cíle pro prevenci a klinickou léčbu onemocnění ledvin.

1. Úvod

Onemocnění ledvin jsou celosvětovým zdravotním problémem, který postihuje více než 750 milionů lidí na celém světě; jsou to nemoci s vysokým výskytem a mortalitou. Reprezentativní onemocnění ledvin zahrnují akutní poškození ledvin (AKI) a chronické onemocnění ledvin (CKD). Odhaduje se, že AKI každoročně celosvětově vede k přibližně 1,7 milionům úmrtí a celosvětová incidence CKD je přibližně 11–13 procent. Prevalence rizikových faktorů onemocnění ledvin se stále zvyšuje. Vzhledem k velkým rozdílům mezi zeměmi v sociální ekonomice, kultuře a politice však existuje mnoho rozdílů ve vyšetřovacích metodách a plánech hodnocení, což vede ke špatné léčebné účinnosti a vysoké zdravotní zátěži.

Programovaná buněčná smrt hraje velmi důležitou roli v udržování buněčné homeostázy.Pyroptózaje typem prozánětlivé programované buněčné smrti; je aktivován členem rodiny kaspáz souvisejících se zánětem, který štěpí gasdermin, aby obnažil jeho NT terminál, translokuje se na membránu a perforuje membránu, modifikuje intracelulární osmotický tlak a nakonec vede ke kolapsu buněk.Pyroptózavyskytuje se hlavně ve fagocytech odvozených od myeloidů, jako jsou makrofágy, dendritické buňky a neutrofilní granulocyty. Nedávné studie to ukázalypyroptózaje také pozorován v CD4 plus T buňkách, keratinocytech, epiteliálních buňkách a neuronech.Pyroptózaje regulován hlavně kaspázou-1-zprostředkovanou kanonickou cestou a kaspázou-4/5/11-zprostředkovanou nekanonickou cestou.

To odhalily následné hloubkové studiepyroptózase podílí na vzniku a rozvoji mnoha onemocnění, zejména onemocnění ledvin. Tento přehled zdůrazňuje pokroky dosažené ve výzkumu vztahu mezipyroptózaaledvinanemocía diskutuje o potenciálních terapeutických cílech souvisejících s mechanismempyroptózavledvinanemocí.

Podle relevantních studií v posledních letech proběhl výzkum využití kmenových buněk a čínského bylinného léku k léčběledvinanemocízískal velkou pozornost. Hlavním mechanismem těchto dvou terapií je podpora opravy poraněných ledvinových tkání a ochrana zbývajících renálních funkcí.

Čínský bylinný lék,cistanche, byl používán v tradiční čínské medicíně k léčbě různýchchronickýledvinanemocíod pradávna. Uvádí se, že cistanche má potenciál snížit zánět, snížitledvinafibrózy a podporují syntézu složek extracelulární matrice. Bylo zjištěno, že tyto účinky jsou způsobeny jeho bioaktivními složkami, včetně mnoha fenolických látek, triterpenoidů a kumarinů.

Na druhou stranu technologie kmenových buněk způsobila revoluci v lékařské praxi. Výzkum prokázal, že kmenové buňky se mohou diferencovat na různé typy ledvinových buněk a provádět terapeutické aktivity, včetně ochrany zbývajících funkčních ledvinových tkání, zpomalení tkáňové fibrózy a opravy poškozených ledvinových tkání.

Klikněte na Doplněk Cistanche Tubulosa pro onemocnění ledvin

Požádat o víc:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

V konečném důsledku by kombinace tradiční čínské medicíny s moderní vědou mohla být klíčem k léčbě různých druhůledvinanemocí. Tato strategie byla postupně přijata lékařskou komunitou a studie již ukázaly, že kombinovaná terapiecistanchea léčba kmenovými buňkami může výrazně snížit míru úmrtnostiledvinanemocí. 

Závěrem je použití cistanche a léčby kmenovými buňkami při léčběledvinanemocívykazuje velký potenciál a vyžaduje další výzkum. Kombinovaná terapie těchto dvou léčebných postupů by mohla poskytnout zlepšenou možnost léčby pro ty, kteří čelíledvinanemocí.

2. Pyroptóza

Brennanová a Cookson zjistili, že Salmonella typhi může vyvolat smrt makrofágů prostřednictvím mechanismu-1-závislého na kaspáze, který se lišil od předchozích znalostí o apoptóze. Tento typ buněčné smrti je znám jakopyroptóza. Pyroptózase liší od apoptózy a nekrózy z hlediska morfologie a mechanismu (tab. 1). Běhempyroptózabuněčná membrána se poškodí a vytvoří se perforace 1,1–2,4 nm; v důsledku změn intracelulárního a extracelulárního osmotického tlaku se buňky stávají zatuhlými a popraskanými, integrita membrány se ztrácí a uvolňují se zánětlivé faktory. Během tohoto procesu však struktura a funkce mitochondrií zůstávají nedotčeny.

3. Signální dráha související s pyroptózou

Shromážděné důkazy identifikovaly dvě související cestypyroptóza(Obrázek 1): kaspázou-1-zprostředkovaná kanonická dráha, která je indukována zánětlivými tělísky, a kaspázou-4/5/11-zprostředkovaná nekanonická dráha, která je aktivována lipopolysacharidem (LPS).

3.1. Kanonická cesta pyroptózy.Kanonickýpyroptózacestaje zprostředkována zánětlivými tělísky, hlavně nukleotid-vazebnými oligomerizačními doménami podobnými (NOD) receptory NLR rodiny a PYHIN proteinové rodiny. Zánětlivá tělíska mohou být aktivována molekulárními vzory asociovanými s patogeny (PAMP) nebo molekulárními vzory spojenými s poškozením (DAMP). Aktivace kaspázy-1 těmito zánětlivými tělísky může vést kpyroptóza.

Rodina proteinů NLR se skládá hlavně z oligomerizační domény vázající nukleotidy (NOD/-NACHT), C-koncových repetic bohatých na leucin (LRR) a N-terminální rekrutující kaspázové domény (CARD) nebo Pyrinové domény (PYD ). Doménu NOD/NACHT sdílí rodina NLR a její downstream signál je aktivován oligomerizací závislou na ATP. Hlavní funkce LRR souvisejí se smyslem pro ligand a autoregulací, zatímco domény CARD a PYD jsou hlavními mediátory interakce mezi podobnými proteiny v downstream signálech.

Mezi často pozorovaná zánětlivá tělíska v rodině NLR patří NLRP3, NLRP1, NLRP6 a NLRP6; navozujípyroptózaprostřednictvím náboru kaspázy-1 prostřednictvím adaptorového proteinu CARD-PYRIN [19]. Velká pozornost byla věnována zánětlivému tělu NLRP3; jako intracelulární senzor může být aktivován většinou endogenních rizikových faktorů a environmentálních stimulantů [20]. V současné době je známo, že NLRP3 může být aktivován dvěma způsoby: jeden je závislý na mikrobiálních molekulách nebo endogenních cytokinech; druhý je indukován APT, toxiny tvořící póry, virovou RNA a částicemi [21]. Další studie odhalila, že aktivace NLRP3 by mohla vést k uvolnění kaspázou{10}}zprostředkovaných prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1 a IL-18, a indukovatpyroptóza[20]. Bylo hlášeno, že antrax letální toxin (LT) může aktivovat kaspázou-1-zprostředkované makrofágypyroptóza, zatímco kaspáza-1 byla aktivována štěpením 10 lokusů NLPR1 zprostředkovaným LT a aktivací zánětlivých tělísek [22]. V důsledku toho hraje aktivace zánětlivého těla NLRP1 velmi důležitou roli při uvolňování zánětlivých faktorů indukovaných IL, jako jsou IL-1 a IL-18, apyroptóza[23, 24]. Zánětlivé tělo NLRP6 je obvykle aktivováno metabolity spojenými s mikrobiotou, jako je taurin nebo Porphyromonas gingivalis. Může také regulovat-1-zprostředkovanou kaspázoupyroptózastřevních epiteliálních buněk nebo lidských gingiválních fibroblastů [25, 26]. V roce 2017 Zhu a kol. [27] zjistili, že NLRP9 dokáže rozpoznat krátkou dvouvláknovou extenzi RNA prostřednictvím RNA helikázy Dhx9 a vytvořit zánětlivý komplex s adaptorovými proteiny ASC a kaspázou-1, čímž podporuje uvolňování IL-1 a IL-18 a vyvolávánípyroptóza.

Thepyroptózavýše zmíněná se zabývá interakcí mezi adaptorovým proteinem ASC a kaspázou-1. Proto bylo zkoumáno, zda je adaptorový protein ASC nezbytný během celého procesu zánětlivého organismu zprostředkovaného tělempyroptóza. Předchozí studie makrofágů ukázala, že když NAIP1/2 a NAIP5/6, dva členové rodiny proteinů inhibujících apoptózu (NAIP) NLR, byli aktivováni sekrečním systémem typu III (T3SS) a flflagellinem, mohou tvořit NLRC{ {6}}Komplex NAIP1/2 nebo NLRC4-Komplex NAIP5/6 a nábor kaspázy{12}} prostřednictvím interakce CARD-CARD ke spuštěnípyroptóza[28–30]. ASC se tohoto procesu neúčastní. Místo toho NLRC4 přímo rekrutuje kaspázu-1 ke spuštěnípyroptóza. Je to pravděpodobně proto, že NLRC4 obsahuje doménu CARD [31].

Na vzniku a rozvoji se kromě rodiny NLR podílejí i další zánětlivá tělesapyroptóza. Například cytoplazmatická dsDNA a dsDNA virus vakcínie by se mohly vázat na doménu HIN200 v nepřítomnosti melanomu 2 (AIM2), což by vedlo k aktivaci PYD AIM2 a vytvoření proteinového komplexu s AIM2, ASC a kaspázou{ {5}} a nakonec vyvolávápyroptóza[32, 33]. Mechanismus pro regulacipyroptózapyrinem, proteinem kódovaným MEFV, je podobný proteinu AIM2. Lidský pyrinový protein má čtyři funkční domény, pyrinovou doménu (PYD), doménu zinkového prstu (box), coiled-coil doménu (CC) a B30.2/SPRY doménu. Myší pyrin má tři domény: PYD, bBox a CC. Jako receptor pro rozpoznávání vzorů pyrin přímo nerozpoznává rizikové faktory patogenů nebo hostitelů. Místo toho může inaktivace RhoA GTPázy indukovaná patogeny aktivovat interakci mezi pyrinem a kaspázou-1 a PYD, což nakonec indukuje kaspázou-1-zprostředkovanou imunitupyroptóza[34].

Přímé nebo nepřímé získávání kaspázy-1 zánětlivými těly k regulacipyroptózabyl dobře prostudován. Mechanismus, jehož prostřednictvím se aktivovaná kaspáza- 1 zprostředkovávápyroptózazůstává neznámý. V roce 2015 Shao a spol. v experimentu in vitro zjistili, že když byla kaspáza-1 aktivována v makrofázích myší dřeně, mohla by specificky štěpit fragmenty gastrin-N a gastrin-C z gasderminu (GSDMD) [35]. Dále bylo potvrzeno, že fragment GSDMD-N by mohl vyvolat rozsáhlou buněčnou smrt, což je mnohem blížepyroptóza. Testy in vitro naznačovaly, že tvorba GSDMD-NT a aktivace kaspázy-1 pravděpodobně probíhaly současně a že ASC nebylo pro aktivaci GSDMD nutné. To znamená, že štěpená kaspáza-1 může nejen štěpit GSDMD, ale také přímo aktivovat GSDMD [36]. Když je GSDMD štěpen na hmotu GSDMD-NT, takové fragmenty migrují do membrány, přičemž agregují a perforují membránu, což vede k uvolnění zánětlivých faktorů, jako jsou IL-1 a IL-18. Jak se počet otvorů zvyšuje, membrána se láme a buněčný obsah, jako je IL-1 a protein skupiny 1 s vysokou mobilitou (HMGB1), je vylučován, což způsobuje charakteristické změnypyroptóza[37, 38].

3.2. Nekanonická signální dráha pyroptózy.Kromě kanonicképyroptózasignální dráha, nekanonickápyroptózasignální dráha byla také dobře prostudována. V roce 2011,pyroptózau makrofágů infikovaných E. coli, Citrobacter corynii nebo Vibrio cholera nezávisí na zánětlivých tělíscích, ale na kaspáze-11 [39]. Lipopolysacharid (LPS) je hlavní složkou vnější membrány gramnegativních bakterií a extracelulární LPS může být rozpoznán Toll-like receptorem 4 (TLR-4), aby stimuloval transkripci cytokinů. Bylo zjištěno, že LPS v makrofázích může aktivovat kaspázu-11 a během aktivace je cytoplazmatickým nosičem LPS cholerový toxin B a že LPS může aktivovat kaspázu-11 nezávisle na TLR4, což naznačuje, že kaspáza{{ 9}} přímo reaguje na cytoplazmatický LPS [40–42]. Bylo také zjištěno, že kaspáza-11 a homologní s lidskou kaspázou-4 a kaspázou-5 se mohla přímo vázat na LPS, aby se sama aktivovala, a tím vyvolatpyroptózai když role LPS v aktivaci kaspázy-11 a homologie lidské kaspázy vyžaduje další zkoumání [43]. Bylo také zjištěno, že GSDMD bylo nezbytné propyroptózau myších makrofágů zprostředkovaných kaspázou-4/5- [44]. Podobně Aglietti et al. [45] uvedli, že fragmenty proteinu p30 odvozené ze štěpení GSDMD po aktivaci kaspázy-11 se mohou vázat na membránu, což vede k charakteristické morfologiipyroptózaa perforaci membrány. Aktuální studie zjistila, že Asp289/285 lokus kaspázy- 4/11 byl zásadní pro indukcipyroptóza, což opět rozšířilo naše znalostipyroptóza[46].

Proto je třeba zvážit, zda je zprostředkovatel-11- kaspázapyroptózasouviselo s kaspázou-1. Pannexin-1 je protein membránového kanálu exprimovaný extenzivně ve všech druzích tkání a buněk a může být štěpen a lyžován kaspázou-11, čímž se poškozuje kanál pro membránové uvolňování malých molekul, což vede k efffflffluxu intracelulárního ATP aktivaci ligandem řízených iontových kanálů (P2X7) purinergního receptoru P2X a zprostředkovánípyroptózamakrofágů [47]. Bylo také zjištěno, že exogenní APT by mohl aktivovat P2X7, aby vytvořil kanál pro K plus efffflfflux, který je rozhodující pro aktivaci zánětlivého těla NLRP3. Je tedy pravděpodobné, že kaspázou-11-zprostředkovaná nekanonická dráha zánětu by mohla podporovat K plus effffflfflux přes pannexin-1, a tím aktivovat zánětlivé tělo NLRP3 a kaspázu-1 a nakonec vést kpyroptóza, zrání a uvolnění zánětlivých faktorů [48, 49].

Několik studií ukázalo, že kaspáza-8 hraje důležitou roli v patogenem indukované zánětlivé odpovědi makrofágů. V roce 2018 bylo zjištěno, že aktivovaná kaspáza-8 by mohla vést k poškození buněčné membrány a K plus outwell, což dále aktivuje NLRP3 inflammasom a spouští oligomerizaci ASC. V důsledku toho se uvolňuje IL-1 a během tohoto procesu hraje GSDMD ústřední roli [50]. Ve stejném roce další skupina také zjistila, že kaspáza-8 by mohla vést k lýze GSDMD a GSDME v myších makrofázích, což spouští uvolňování IL-1 apyroptóza. U myšího modelu kolitidy bylo navíc zjištěno, že zánětlivá reakce úzce souvisí s kaspázou-8-zprostředkovanoupyroptóza[51]. Proto se navrhuje, aby caspase-8 byl přepínač propyroptóza[52]. Zůstává však nejasné, zda kaspáza-8 štěpí GSDMD přímo, nebo zda jsou zapotřebí nějaké meziprodukty. Do roku 2020 se věřilo, že kaspáza-8 funguje prostřednictvím přímého štěpení GSDMD a že aktivita kaspázy-8 na různých komplexech koreluje s její schopností přímo štěpit GSDMD [53, 54]. V současné době probíhají studie týkající se korelace mezi kaspázou-8 apyroptózase stále objevují a mnoho souvisejících vědeckých konceptů vyžaduje další zkoumání.

Obrázek 1:Dráhy pyroptózy zprostředkované kanonickou kaspázou-1-závislou a nekanonickou kaspázou-4/5/11-[20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. Kanonická signální dráha pyroptózy: zánětlivé tělo NLRP3 je aktivováno molekulárním vzorem spojeným s patogenem (PAMP) nebo molekulárním vzorem spojeným s poškozením (DAMP) a zánětlivé tělo AIM2 je aktivováno dsDNA. Vyvolávají aktivaci následné kaspázy-1. Na jedné straně to podporuje uvolňování zánětlivých faktorů IL-1 a IL-18; na druhé straně to konkrétně štěpí GSDMD. Koncový fragment GSDMD-N agreguje na buněčné membráně, aby způsobil perforaci membrány a vyvolal pyroptózu. Signální dráha nekanonické pyroptózy: lipopolysacharid (LPS) přímo aktivuje kaspázu-11 (kaspáza s lidskou homologií-4/5) a poté štěpí GSDMD za vzniku GSDMD-N terminálu, což vyvolává pyroptózu. Pannexin-1 je štěpen a lyzován aktivovanou kaspázou-11 (homologní s lidskou kaspázou-4/5), která poškozuje kanál pro membránové uvolňování malých molekul, vede k úniku intracelulárního ATP, aktivuje ligandem řízené kanály (P2X7) purinergního receptoru P2X, zrychluje K plus efffflfflux, zprostředkovává signální dráhu NLRP3/kaspáza-1 a nepřímo podporuje uvolňování zánětlivých faktorů IL-1 a IL{{ 36}}.

Kromě toho by aktivovaná kaspáza-3 mohla také lyzovat GSDME, aby vyvolala pyroptózu [55]. V roce 2019 Nomenklaturní výbor pro buněčnou smrt (NCCD) upravil definici pyroptózy a definoval ji jako vzorec buněčné smrti závislý na proteinu rodiny gasderminů, který se podílí na perforaci membrány. Pyroptóza však není vždy závislá na indukci zánětlivých kaspáz. Navíc typ buněčné smrti není určen typem kaspázy, ale substráty štěpenými kaspázou [5].

4. Souvislost mezi pyroptózou a onemocněním ledvin

Běžná onemocnění ledvin, která mohou vést k terminálnímu onemocnění ledvin (ESRD), zahrnují akutní poškození ledvin, diabetické onemocnění ledvin, renální fibrózu a zánět ledvin. Bylo potvrzeno, že všechny typy onemocnění ledvin jsou vyvolány určitou úrovní zánětlivých reakcí.Pyroptóza, regulovaný řadou zánětlivých těles, hraje velmi důležitou roli v progresi onemocnění ledvin. Kromě toho existují různé modulační mechanismy onemocnění ledvin.

4.1. Akutní poškození ledvin. Akutní poškození ledvin (AKI)je vyvolána více faktory, které se vyznačují rychlým poklesem funkce ledvin a hromaděním metabolických odpadů a toxinů; nakonec mohou nastat komplikace a selhání jiných orgánů. Hlavními patogenními rysy AKI jsou poškození renálních tubulárních epiteliálních buněk, intersticiální zánět a dysfunkce krevních cév. Běžnými faktory AKI jsou ischemická reperfuze, endogenní a exogenní nefrotoxiny včetně kontrastní látky [56]. Četné studie ukázaly, že tyto zmíněné faktory, které indukují AKI, jsou spojenypyroptóza.

V roce 2010 Shigeoka a kol. [57] uvedli, že NLRP3 byl vysoce exprimován v renálních tubulárních epiteliálních buňkách myší a lidí, ale byl významně zvýšen v IRI ledvin, což naznačuje klíčovou roli NLRP3 v IRI v ledvinách. Yang a kol. [58] byla první skupina, která to oznámilapyroptózabyl klíčovou událostí během IRI ledvin; nadměrná aktivace stresem spouštěné CHOP-kaspázové- 11 signální dráhy endoplazmatického retikula hraje klíčovou roli v pyroptóze renálních tubulárních epiteliálních buněk po IRI ledvin. To pravděpodobně podpoří další studie vztahu mezipyroptózaa akutníledvinazranění. AKI je dříve známá jako akutní selhání ledvin a studie zjistila, že repurifikovaný LPS může během akutního selhání ledvin aktivovat dráhu kaspázy-1/IL{1}}, což vede k pyroptóze [59].

V roce 2019 se ukázalo, že exprese kaspázy-11 se výrazně zvýšila v modelech tubulárních buněk AKI indukované cis-platinou. Aktivace kaspázy-11 štěpí GSDMD na GSDMD-NT, který byl poté translokován do plazmatické membrány, spouští pyroptózu a podporuje uvolňování IL-18 [60]. Jódované kontrastní látky mohou také vést k onemocnění ledvin. Je pravděpodobné, že kontrastní látky poškozují membránu epiteliálních buněk, vstupují do buněk a aktivují kaspázu-4/5/11, štěpí GSDMD a iniciujípyroptóza[61]. Aktuální studie zjistila, že pyroptóza zprostředkovaná signální dráhou kaspázy-11/GSDMD nejen ovlivnila uvolňování cytokinů, ale také určovala závažnost AKI po septickém šoku [62]. Tyto výsledky naznačují úzkou korelaci mezi patogenezí AKI a kaspázou-4/5/11-zprostředkovanou atypickou cestou vpyroptóza. Nedávná studie navíc zjistila, že pyroptóza zprostředkovaná kaspázou{0}/GSDME také souvisí s výskytem a rozvojem AKI. Genetická intervence a farmakologické studie na myších s deficitem GSDME a na lidských renálních tubulárních epiteliálních buňkách ukázaly, že kaspáza-3 může zmírnitpyroptózaa oddálit AKI blokováním lýzy GSDME [63]. Proto cíleněpyroptózamůže být novým přístupem k léčbě AKI.

4.2. Diabetické onemocnění ledvin. Diabetické onemocnění ledvin (DKD)je mikrovaskulární komplikace diabetu. Jedná se o typ onemocnění způsobený dysfunkčním metabolismem cukrů. DKD je charakterizována glomerulárními jizvami, proteinem v moči a sníženou funkcí ledvin. Hlavní histologickou vlastností DKD je tloušťka glomerulární bazální membrány, dilatace glomerulárních mezangiálních buněk, ztráta Sertoliho buněk, fibróza glomerulů a progresivní fibróza. V současné době se DKD léčí především hypoglykémií a lepší kontrolou glykémie. To však nevede ke snížení DKD. Proto je důležité vyšetřit patogenezi DKD [63].

V roce 2011 bylo zjištěno, že signální dráha NLRP3-ASC-kaspáza-1 podporuje diabetes regulací uvolňování IL-1 a dalších zánětlivých faktorů [64]. Bylo také zjištěno, že kontinuální hyperglykémie by mohla aktivovat zánětlivé tělo NLRP3, podporovat uvolňování IL-1 a IL-18 a případně vést k výskytu a progresi DKD [65]. Knockout genu NLRP3 u myší zpozdil DKD a zmírnil poškození ledvin prostřednictvím inhibice zánětlivých reakcí [66]. Sérová NLRP3 mRNA je také biomarker používaný k identifikaci pacientů s DN [67]. To svědčí o důležité úloze NLRP3 při regulaci výskytu a progrese DKD.

Zánětlivé tělo NLRP3 je jedním z nejčastějších cílů pro regulacipyroptóza. Zvažovali jsme proto, zda se na vzniku a rozvoji DKD podílela pyroptóza. Výsledky studie in vitro ukázaly, že expresepyroptózaproteinů souvisejících s štěpením kaspázy-1, GSDMD a N-konce GSDMD (GSDMD-NT), byl zvýšen během progrese DKD a že bylo také pozorováno výrazné uvolňování zánětlivých faktorů [68 , 69].

V posledních letech úzká korelace mezi dlouhými nekódujícími RNA (lncRNA),pyroptosis, a DN získal velkou pozornost. Bylo prokázáno, že RNA MALAT1 může inhibovat expresi miR-23c a podporovat hyperglykémii vyvolanoupyroptózarenálních tubulárních epiteliálních buněk inhibicí miR-30c prostřednictvím aktivace NLRP3 [70]. Nedávná studie ukázala, že NEAT1/miR-34c/NLRP3-modulujepyroptózaa následný zánět by mohl podporovat progresi DKD [71]. Stručně řečeno, exprese lncRNA pozitivně koreluje spyroptózaa je potenciálním biomarkerem pro DKD. V současné době se většina studií týkajících se DKD soustřeďuje na kaspázou-1-zprostředkované typicképyroptózacesta, která může poskytnout lepší pochopení a účinnější metodu prevence a léčby DKD.

4.3. Renální fibróza.Rána, infekce, zánět, porucha krevního oběhu, imunitní odpověď a mnoho dalších patogenních faktorů může posílit fibroblasty a masivní akumulaci kolagenu v renálním intersticiu, což vede k renální intersticiální fibróze a případně ESRD.

Zvýšená exprese NLRP3 a kaspázy-1, stejně jako zvýšené uvolňování zánětlivých tělísek IL-1 a IL{3}}, byla pozorována ve vzorcích renální biopsie myší UUO a lidí s UUO (unilaterální ureterální okluze), zatímco stupeň renální fibrózy byl u NLRP3-/- myší výrazně zmírněn [72, 73]. V dlouhodobé studii Miao et al. [74] v roce 2018 zjistili, že u UUO myší může kaspáza{11}} aktivovat kaspázy{12}}, zvýšit uvolňování zánětlivých faktorů a podporovat progresi renální fibrózy; pyroptóza je UUO zprostředkovaná atypickou kaspázovou{13}} dráhou. Nekrotická DNA může exacerbovat onemocnění ledvin a poranění vyvolané UUO aktivací zánětlivého těla AIM2 [75]. Vztah mezipyroptózaa renální fibróza byla dobře prostudována. V roce 2012,pyroptózabylo zjištěno, že se účastní renální intersticiální fibrózy na myším modelu UUO; tato účast pravděpodobně souvisí se zánětem, ale mechanismus zůstává neznámý [76]. V roce 2016 Xu a kol. [77] zjistili, že ztráta MAP1S vedla k akumulaci proteinů souvisejících s myší renální fibrózou a renální fibrózou u starších myší. Kromě toho inhibice MAP1S v blízkých renálních tubulárních buňkách může vést k rozvoji nebo progresipyroptóza, což dále naznačuje úzký vztah mezipyroptózaa renální fibróza. Nedávná studie navíc ukázala, že UUO zprostředkované kaspázou{0}/GSDME souvisí s renálním tubulárnímpyroptózau myší. To naznačuje roli intrauretrální obstrukce při renálním tubulárním poškození vedoucím k fibróze ledvin [78]. Avšak pouze několik studií se zabývalo jejich korelací a v budoucnu je zapotřebí hlubší studie.

Požádat o víc:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501