TMA související s těhotenstvím u 13-leté pacientky úspěšně léčené eculizumabem: kazuistika
Jul 04, 2024
Kurz dětské nemocnice
Po příjezdu měl pacient hypertenzi a respirační selhání vyžadující BiPAP. Kvůli přetížení tekutin byla zahájena aquaferéza prokontinuální ultrafiltrace. Během následujících 48 hodin bylo odebráno sedm litrů objemu (doplňkový obr. 1), přičemž došlo ke zlepšení jejího stavu.krevní tlak. Jakmile se stabilizovala, podstoupila abiopsie ledvin10. den po porodu, který odhaliltrombotická mikroangiopatie(TMA), viz obr. 1. Histologie prokázala tromby a arteriolární krvácení v glomerulech, některé s úplnou nekrózou a malé tepny vykazujífibrinoidní nekrózaa endoteliální otok, bez zaznamenaného poraněníledvinové tubulynebo intersticium. Další zpracování prokázalo normální aktivitu ADAMTS13 (67 %) a normální hodnocení komplementu, včetně sC5B9 (237 ng/ml; normální<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due tonepřítomnost průjmu.
NOVÉ BYLINKY PROCHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN
Jaterní enzymy byly uklidňující, s normální ALT 14 jednotek/l. Pacientce byla zahájena blokáda komplementu eculizumabem ihned po výsledcích biopsie (11. den po porodu) po imunizaci proti meningokokům (viz doplňkový obrázek 2). Profylaxe penicilinem byla zahájena a pokračovala po dobu léčby eculizumabem.
Kvůli zlepšení stavu objemu, stavu dýchání a hematologických parametrů byla rychle převedena z kontinuální renální substituční terapie na iHD (viz doplňkový obr. 1). Brzy po zahájení léčby eculizumabem se její hemolýza zlepšila (viz obr. 2). Její odhadovaná suchá hmotnost byla nakonec stanovena na 62,5 kg (viz
Obr. 1 A H&E, zvětšení 400x. Jsou přítomny tři glomeruly, přičemž jeden glomerulus (šipka) ukazuje kompletní nekrotické poškození a další vykazují tromby a arteriolární krvácení. B H&E, 400x zvětšení. Malé tepny vykazují fibrinoidní nekrózu a otok endotelu. C Trichrom, zvětšení 400x – Trichrom zvýrazňuje některé fibrinové tromby v glomerulárních kapilárních smyčkách. Elektronová mikroskopie ukazuje zúžení glomerulárního kapilárního lumenu se zvednutím baculatého, reaktivního endotelu pryč od bazální membrány a amorfního materiálu mezi endotelem a BM
Doplňkový obr. 1). Dostala eculizumab 900 mg každých 72 hodin ve čtyřech dávkách. Účinnost ekulizumabu byla hodnocena laboratorním hodnocením CH50 (cíl<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 mcg/ml), sC5b9 (ng/ml), stejně jako markery jako hemolýza (včetně hemoglobinu a LDH, obr. 2). Po propuštění byla převedena na udržovací dávku ekulizumabu 1200 mg každý týden. Chodila na dialýzu 3 dny v týdnu a začala produkovat moč.
Sledování pacienta
Funkce ledvina výdej moči se i nadále zlepšoval jako ambulantní pacient. Hladiny CH50 a hladiny ekulizumabu zůstaly terapeutické (ekulizumab 277 mcg/ml, CH50 12U, doplňkový obr. 2). Frekvenci dávkování eculizumabu bylo možné rozložit, zpočátku na každé 2 týdny a následně každé 4 týdny po 6 měsících po projevu onemocnění, se stabilitou v hemolytických laboratořích (viz obr. 2). Do 6 týdnů po prezentaci produkovala 2 l moči denně a hemodialýza byla přerušena. Její sérový Cr se stabilizoval na 1,3–1,5 mg/dl (viz doplňkový obrázek 3) s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (GFR) 53 ml/min/1,73 m2 a všechny doplňky/terapie chronického onemocnění ledvin byly ukončeny. Zůstala pouze na antihypertenzní léčbě včetně ACE inhibitoru pro perzistující proteinurii (která byla zahájena, jakmile pacientka nasadila dlouhodobě působící antikoncepci). Její eculizumab byl vysazen po 12 měsících, kdy byly její markery hemolýzy (LDH, haptoglobin) normální, se stabilními krevními destičkami a hemoglobinem (viz obr. 2). Doplňkový genetický testovací panel 10 genů asociovaných s aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD) neprokázal žádné varianty klinického významu.
Diskuse a závěry
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 U/L s Cr > 1,9 mg/dl je spojeno s odlišením HUS souvisejícího s těhotenstvím od HELLP v poporodním období [4–7]. Naše pacientka odpovídá tomuto popisu s poporodním nástupem, zvýšenými LDH a Cr, stejně jako s patologickou prezentací fibrinu a trombů trombocytů v mikrovaskulatuře. Diagnózu také podporuje přetrvávající hemolýza s progresivním renálním selháním a hypertenzí (která přetrvávala déle než 72 hodin po porodu), stejně jako vyloučení TTP.
TMA je u pacientů s maligní hypertenzí způsobenou jinými chorobami než HUS spojený s těhotenstvím neobvyklá, takže maligní hypertenze je nepravděpodobnou příčinou pacientova onemocnění [8].
Mezi rizikové faktory P-HUS patří dysregulace komplementového systému, preeklampsie, poporodní krvácení, abrupce placenty, nuliparita a osobní nebo rodinná anamnéza atypického HUS [1]. Velká část pacientek s HUS spojeným s těhotenstvím může mít závažnou AKI vyžadující dialýzu; dlouhodobé komplikace mohou zahrnovat chronické onemocnění ledvin versus selhání ledvin, které musí být léčeno buď chronickou dialýzou a/nebo případnou transplantací ledviny [1, 2, 5, 6]. Historicky léčba HUS souvisejícího s těhotenstvím zahrnovala výměnu plazmy s mírou odpovědi kolem 50 % [5]. V éře blokády komplementu pomocí léků, jako je eculizumab, se výsledky výrazně zlepšily [9]. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie; odhaduje se však, že téměř 90 % pacientů dosáhne hematologické a renální remise. Dlouhodobé výsledky a délka léčby zůstávají nejasné a opakované těhotenství by vyžadovalo multidisciplinární posouzení, protože by bylo vysoce rizikové pro matku i dítě [5]. Nedávná studie od Rondeau et al [10] hodnotila 44 těhotenství u 41 pacientek s předchozí diagnózou aHUS, z nichž 24 těhotenství bylo vystaveno ekulizumabu. Byly čtyři pacientky, z nichž každá hlásila 1 příhodu TMA během těhotenství, přičemž pouze 1 dostala ekulizumab před příhodou TMA. Následující pacienti pokračovali v podávání eculizumabu, z nichž dva porodili zdravé děti.
Zkratky TMA: Trombotická mikroangiopatie;CKD: Chronické onemocnění ledvin; AKI: Akutní poškození ledvin; PR-AKI: Akutní poškození ledvin související s těhotenstvím; CR: kreatinin; HELLP: Hemolýza, zvýšené jaterní enzymy, nízký počet krevních destiček; iHD: Intermitentní hemodialýza; GFR: Glomerulární filtrační rychlost; HUS: Hemolyticko-uremický syndrom; MICU: Jednotka lékařské intenzivní péče.
Doplňkové informace
Online verze obsahuje doplňkový materiál dostupný na https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-r. Doplňkový soubor 1: Doplňkový obrázek 1. Váha nad přijetím. Zelené šipky představují zahájení HD, každá tečka představuje hmotnost po léčbě. Červená čára představuje čas na akvaferéze. Fialová čára představuje čas na CRRT. Po přechodu CRRT zpět na HD je poslední HD léčba pacienta označena oranžovou šipkou. Další soubor 2: Doplňkový obrázek 2. Modré body představují hladiny ekulizumabu u pacienta v průběhu onemocnění. Přerušovaná modrá čára představuje cílovou hladinu ekulizumabu (99 mcg/ml). Zelené body představují pacientovu hladinu CH50 v průběhu onemocnění, přičemž přerušovaná zelená čára představuje cíl suprese CH50 (12 U). Červené/modré body představují hladiny sC5b9 pacienta v průběhu, přičemž přerušovaná červená čára představuje cílovou hladinu (244 ng/ml). Černá šipka představuje první a poslední dávku ekulizumabu. Další soubor 3: Doplňkový obrázek 3. Sérový kreatinin v průběhu klinického průběhu. Zelená šipka představuje zahájení HD a konečnou léčbu. Poděkování Autoři by rádi poděkovali MUDr. Katherine VandenHeuvalové za pomoc se snímky biopsie ledviny. Na koncepci a designu studie přispěly příspěvky autorů EC, DC, VT a EE. Příprava materiálu, sběr dat a analýza byly prováděny EC. První návrh rukopisu napsal EC a DC, VT a EE se vyjádřili k předchozím verzím rukopisu. EC, DC, VT a EE přečetli a schválili konečný rukopis. Financování se nevztahuje. Dostupnost dat a materiálů Nelze použít.
