Příjem Ga-FAPI koreluje se stavem chronického onemocnění ledvin
Jul 08, 2024
Abstraktní
Metody U 81 pacientů, kteří dostávali jednu z následujících molekulárních zobrazovacích sond,[68Ga]Ga-FAPI, [68Ga]Ga-PSMA nebo [68Ga]Ga-DOTATOC, byly parametry funkce ledvin korelovány s SUVmax a SUV průměrem renálního parenchymu a pozadí aktivity měřené v plicním parenchymu, myokardu, hýžďovém svalu a břišní aortě. Pacienti byli seskupeni podle stupně jejich chronického onemocnění ledvin (CKD) a v této retrospektivní analýze byla provedena regresní analýza a jednocestná ANOVA.
BYLINNÝ FORMULE PRO ZDRAVOTNÍ PROBLÉM LEDVIN
Zavedení
Fibróza ledvinje achronické onemocněnís rizikem rychlého zhoršení směrem k selhání ledvin a potřebou dialýzy a vyšším kardiovaskulárním rizikem. Chronické onemocnění ledvin (CKD) je definováno jako poškození ledvin nebo porucha glomerulární filtrace (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 po dobu nejméně 3 měsíců, bez ohledu na příčinu [1]. Proto jsou GFR, albuminurie a diagnostické nástroje, jako je ultrazvuk a počítačová tomografie k hodnocení struktury ledvin, důležitými složkami při diagnostice CKD [2]. Včasná diagnóza je zásadní pro dosažení lepší prognózy a včasné terapeutické intervence/léčby vyvolávajícího onemocnění (např. hypertenze, diabetes mellitus, chronická glomerulonefritida). Současné referenční diagnostické nástroje pro detekci renální fibrózy jsou invazivní a vyžadují provedení biopsie s následným histologickým potvrzením. Ten má svá přidružená rizika, je pro pacienta velmi náročný a časově náročný. Proto roste potřeba méně invazivní a rychlejší diagnostické modality.
Předchozí pokusy o neinvazivní detekci fibrózy ledvin byly prováděny pomocí funkční MRI, která dosud nebyla amplifikována v klinickém použití. Možné cílové struktury nebo procesy MRI ve fibrotických ledvinách jsou elastinové zobrazení [3], kolagen vázající adhezní protein CNA35 [4], hladiny deoxyhemoglobinu, difuzně vážené zobrazení pro kvantifikaci ukládání extracelulárního kolagenu a mikrovaskulární perfuze [5]. Byla hodnocena proveditelnost PET zobrazení při detekci fibrózy ledvin. Převážně aplikovaný PET indikátor [ 18F]FDG dokáže identifikovat infekce ledvinových cyst a ukázal také potenciál pro diagnostiku akutní rejekce po transplantaci ledviny [6]. Nedávno byl přezkoumán potenciál různých zobrazovacích přístupů u onemocnění ledvin [7]. Nedávná studie Zhou et al. porovnali stupeň renální fibrózy stanovený biopsií ledvin s vychytáváním indikátoru [ 68Ga]Ga-FAPI u třinácti pacientů. Zvýšená akumulace traceru koreluje s vyšším stupněm fibrózy ledvin, jak je definováno imunohistopatologií [8]. Vytvořili jsme trochu odlišnou „reálnou“ studii hodnotící potenciální hodnotu FAPI a dalších molekulárních zobrazovacích sond pro detekci a stanovení různých stupňů CKD. Vedle [ 68 Ga]Ga-FAPI-04 (inhibitor aktivačního proteinu fibroblastů), také [ 68Ga]Ga-PSMA (prostatický specifický membránový antigen) a [68Ga]Ga-DOTATOC (DOTA-Phe{{ 22}}Tyr3-oktreotid) byly vyšetřovány.
Je známo, že v časných stadiích renální fibrózy dochází k akumulaci fibroblastů v renálním parenchymu [9]. Několik studií ukázalo, že radioindikátor [ 68 Ga] Ga-FAPI se váže na fibroblastový aktivační protein (FAP) ve fibroblastech nádorové tkáně [10]. K této vazbě FAP dochází také v nenádorové tkáni, jako jsou vzorky jaterní fibrotické tkáně [11]. Princip vazby byl v této studii použit k analýze, zda exprese vazby FAP [68Ga]Ga-FAPI v renální parenchymální tkáni koreluje se stádiem CKD pacientů. Výše zmíněná studie (Zhou et al., 2021) již dokázala prokázat, že koncept exprese FAP funguje i pro CKD; nebylo však žádné srovnání se zahrnutou zdravou kohortou.
Druhým radioaktivním indikátorem analyzovaným v této studii je [ 68 Ga] Ga-DOTATOC. Sloučenina je oktreotidový DOTA-konjugovaný peptid, který se může vázat na somatostatinové receptory (SSTR) se silnou tendencí k SST-2 receptoru [12]. Bylo prokázáno, že nemocné ledviny mají zvýšenou expresi somatostatinových receptorů [13]. Na tomto základě jsme zkoumali, zda existuje korelace mezi vazbou [ 68Ga]Ga-DOTATOC v renálním parenchymu a stádiem onemocnění ledvin, tedy zda má tento radioaktivní indikátor potenciální diagnostickou sílu pro detekci fibrózy ledvin.
Prostatický specifický membránový antigen (PSMA) se normálně váže na tkáň prostaty a vykazuje zvýšenou expresi v nádorových tkáních [14]. Proto byl široce přijímán jako cíl pro zobrazování a radionuklidovou terapii rakoviny prostaty [15]. PSMA se navíc fyziologicky váže na buňky proximálních tubulů ledvin, slinných žláz a mozkové tkáně [16]. Jeho fyziologická akumulace v ledvinách by proto mohla potenciálně sloužit jako diagnostický korelát pro onemocnění ledvin.
Studium a metody
Návrh studie
[68 Ga]Ga-DOTATOC byl použit u 27 pacientů, 16 mužů a 11 žen s průměrným věkem 64 let. Další informace o celkovém počtu pacientů a charakteristikách pacientů jsou uvedeny v tabulce 1 a pro každý indikátor frekvence je uveden počet pacientů v příslušném stádiu.
Tabulka 1 Celkový počet pacientů každé kategorie CKD v různých skupinách radioaktivních indikátorů
PET/CT zobrazování a syntéza radioindikátorů
Syntéza a značení [68Ga]Ga-FAPI-04 a [68Ga]Ga FAPI-46 již byly popsány dříve [17, 18]. Zobrazování PET/CT v Heidelbergu pro [68Ga]Ga-FAPI bylo provedeno analogicky k protokolu PET/CT, který dříve popsal Kratochwil et al. [10] pomocí skeneru Biograph mCT Flow (Siemens). Podle ustanovení německého zákona o léčivech §13(2b) byla indikace pro vyšetření a označení indikátorů FAPI prováděna pod přímou odpovědností žádajícího lékaře.
Injikovaná aktivita pro [ 68 Ga]Ga-FAPI vyšetření byla vypočtena s použitím rozsahu 113–340 MBq injekční aktivity. PET skeny byly zahájeny 1 hodinu po injekci a pacienti byli vyšetřováni v kraniokaudálním směru. Pacienti dostávali 2 MBq/kg tělesné hmotnosti buď [ 68 Ga] Ga-DOTATOC nebo [ 68 Ga] Ga-PSMA (Univerzitní nemocnice RWTH Aachen) a byli vyšetřeni 60 minut po injekci. Akvizice PET/CT byla provedena na Philips Gemini TF 16 PET/CT (Philips Medical Systems, Best, Nizozemsko). Pacienti byli vyšetřeni v kraniokauální orientaci na [ 68 Ga]Ga-DOTATOC a kaudokraniální orientaci na [ 68 Ga]Ga-PSMA se zvednutými pažemi, aby se snížily artefakty zpevnění paprskem. Nejprve bylo provedeno nízkodávkové celotělové CT od baze lební po horní stehno bez kontrastní látky pro účely korekce útlumu. Parametry CT pro nízkodávkované nezesílené CT byly použity analogicky k protokolu Behrendta et al. [19].
Značkovač 68 Ga-PSMA-HBED-CC pro PET/CT skeny vyrobila interní radiofarmacie za použití dříve popsané metody [20]. Jako [ 68 Ga]Ga-DOTATOC byl syntetizován pomocí kazetového modulu pro syntézu GRP-3 V od Scintomics [21].
Klinické PET/CT zobrazování a analýza dat
Cílem této studie bylo analyzovat PET snímky, vizualizovat příjem radioaktivních indikátorů v předem určených místech. Pro lepší anatomickou vizualizaci byly PET snímky sloučeny s CT s nízkou dávkou těla. Renální absorpce všech tří radioindikátorů byla kvantifikována pomocí SUVmax (standardizované maximum hodnoty vychytávání) a SUVmean (standardizovaná střední hodnota vychytávání) v různých místech renálního parenchymu (nadřazená, střední a dolní kůra ledvin), jak je znázorněno na obr. 1. Pozadí aktivita byla měřena v plicním parenchymu, myokardu a hýžďovém svalu a zahrnuje aktivitu krevního poolu, která byla měřena v abdominální aortě na úrovni renálních tepen.
