Polyviscerální polycystická nemoc – případová studie a recenze

Abstraktní

Polycystické onemocnění ledvin (PKD) se vyskytuje přibližně u jednoho z 20000 narozených dětí. Ještě vzácnější je mít cysty v jiných orgánech, jako jsou nadledvinky, játra a močový měchýř. Z literatury vyplývá, že PKD se vyskytuje v kombinaci s polycystickým onemocněním jater, ale dosud nebyly hlášeny žádné multiorgánové cysty. Pitva 36-týdenního plodu ukázala četné cysty v ledvinách, játrech, nadledvinách a močovém měchýři. Další histopatologické zprávy potvrdily diagnózu polycystické choroby ledvin. Historie předchozí smrti jiného dítěte in utero ve 28. týdnu těhotenství naznačovala přítomnost familiárního fenotypu. Následné prenatální ultrazvuky neodhalily abnormality, což zdůrazňuje důležitou roli fetální pitvy v kontextu neúplné porodnické anamnézy. Diagnóza anomálií plodu je užitečná při poradenství rodičům o možném opakování nového těhotenství.

Klíčová slova

Polycystické onemocnění ledvin; Pitva; chromozomální mikročip;Účinky Cistanche.

Chcete-li to vědět, klikněte semvýhody Cistanche.

Úvod

Vývoj plodu je složitý proces, který je organizován v čase a hierarchii. Poruchy vzájemné signalizace během embryogeneze jsou zodpovědné za různé vývojové vady. Vrozené anomálie ledvin a močových cest (CAKUT) tvoří jednu třetinu všech vrozených malformací a odhaduje se, že se vyskytují v 3-6 případech na 1 000 živě narozených dětí. Samotné anomálie ledvin plodu tvoří 20 procent vrozených vad plodu. Běžné renální anomálie zahrnují širokou škálu poruch se složitou patofyziologií, různými klinickými výsledky a důsledky pro léčbu. Tyto poruchy ledvin mají významný dopad na novorozeneckou a kojeneckou morbiditu a mortalitu.

Polycystické onemocnění ledvin (PKD) je klinicky a geneticky různorodé onemocnění, které zahrnuje různé dědičné a nedědičné typy, tj. jednostranné nebo oboustranné; izolované nebo diseminované cysty; renální nebo extrarenální postižení. PKD je senzorická ciliopatie se zvýšenou rychlostí proliferace a zvýšenou apoptózou. PKD má složitou patogenezi zahrnující více molekulárních drah, které se překrývají, doplňují nebo stojí proti sobě. Renální abnormality se mohou vyskytovat buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými abnormalitami nebo syndromy. Běžně se vyskytují v kojeneckém a dětském věku a zahrnují autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD), autozomálně recesivní polycystické onemocnění ledvin (ARPKD), polycystickou dysplazii, glomerulovou cystickou ledvinu, Bardet-Biedl, beckwith_wiedemann, Ivemark, Jeune, juvenilní nefropatie, von Hippel-Lindauova choroba a nádorové cysty, mimo jiné. Genetické vzorce, prognóza a prezentace těchto poruch se značně liší, takže přesná diagnóza je nezbytná pro správnou léčbu a genetické poradenství. Nedávné pokroky zmapovaly mnoho genů spojených s PKD, čímž se zvýšil problém správné identifikace.

Kazuistika

23-letá žena žijící na venkově přišla do porodnické nemocnice s 36. týdnem těhotenství a ztrátou plodu. Byla 2. těhotenství, 1. trimestr, potratila 1. ve 28. týdnu těhotenství; - nepříbuzné manželství. Podstoupila čtyři předporodní vyšetření v nedaleké nemocnici a tři předporodní ultrazvuková vyšetření ve 12., 18. a 24. týdnu, která prokázala normální růstový vzorec plodu a přiměřený objem plodové vody, ale poslední vyšetření ukázalo snížený objem plodové vody. Jinak bylo její prenatální období bezproblémové. V anamnéze nebyla žádná nemoc, užívání léků nebo horečka. Ve 28. týdnu došlo v anamnéze k intrauterinní smrti v důsledku abnormalit tenkého střeva. Pacientka byla z venkova a neměla žádné záznamy o narození. Neměla ani genetické studie pro fetální potrat, ani genetické poradenství pro budoucí těhotenství. Dostavila se k porodníkovi v městském centru se stížností na ztrátu pohybu plodu a ultrazvuk (USG) ukázal intrauterinní smrt plodu. Kvůli jejím četným potratům byl plod poslán do naší laboratoře v 10% neutrálním pufrovaném formalínu k pitvě plodu a kousek stehenní tkáně byl odebrán pro microarray. Výše uvedenou anamnézu poskytl ošetřující porodník. Rodinný genealogický rozbor lékař neprovedl, a proto nám nebyl poskytnut. Vzhledem k nedostatečné spolupráci pacienta nebylo možné provést další vyšetřování.

Standardizované Cistanche

Nálezy pitvy

Byla provedena systematická pitva a všechny orgány byly fixovány ve formalínu a poté vyšetřeny histopatologicky pomocí tkáňových bloků zalitých v parafínu nařezaných na tloušťku 4 mikrony a obarvených konvenčním hematoxylinem a eosinem (H&E). Jednalo se o ženský plod o hmotnosti 3 kg a délce 43 cm; antropometrická měření plodu odpovídala 36. týdnu gestačního věku. Plod měl krátký, široký, baňatý nos a tlustý horní ret. Nebyly zjištěny žádné další významné vnější abnormality. Interní vyšetření odhalilo cysty v několika orgánech. Řez jater odhalil mnohočetné cysty o průměru 0.75 - 1 cm v průměru naplněné čirou tekutinou, což je v souladu s diagnózou polycystického onemocnění jater. Mikroskopické vyšetření odhalilo mnohočetné cystické intersticiální prostory s jednou kubickou výstelkou v některých místech (obr. 1a, b).

Obr. 1a. Hrubý vzhled zobrazující játra s mnoha cystami různé velikosti; b. mikroskopický nízkovýkonný pohled s částečně autolyzovaným normálním jaterním parenchymem a přilehlými prostory cyst částečně lemovanými krychlovým epitelem (H&E, 100×)

Externí vyšetření ledviny prokázalo částečné zachování struktury pravého tvaru ledviny a městnavé změny ve struktuře levého tvaru ledviny. Mnohočetné cysty, 0.6-0,2 cm v průměru, zabírající kůru a dřeň, byly pozorovány v pravém renálním řezu, zatímco malé levé renální řezy odhalily 1- 0,3 cm velké cysty pokrývající celý ledvinový parenchym. Mikroskopické řezy potvrdily přítomnost velkého počtu glomerulárních cyst uspořádaných jednou vrstvou krychlového epitelu, což je v souladu s bilaterálním polycystickým onemocněním ledvin (obrázek 2a-d).

Obr. 2a. Hrubý vzhled zobrazující pravou ledvinu s udržovaným ledvinovitým tvarem a mnohočetnými cystami v renálním parenchymu; b. hrubý vzhled ukazující více postiženou levou ledvinu se ztrátou ledvinovitého tvaru a větším počtem cyst ve srovnání s pravou stranou; c, d nízkovýkonová mikroskopie ukazující normální renální parenchym se shlukovanými glomeruly a několika cystami lemovanými jednou vrstvou krychlového epitelu (H&E, 100×)

Vyšetření nadledvin odhalilo normální pravou nadledvinu; levá žláza však vykazovala velkou cystickou strukturu pokrývající levý laterální okraj ledviny o rozměrech 6 cm × 5 cm × 4,3 cm. Při další disekci se snadno oddělil od povrchu ledviny. Řez ukázal zcela nahrazenou tenkostěnnou cystu naplněnou čirou tekutinou a ložisky vykazující stlačený adrenální parenchym jako hypertrofické nažloutlé struktury (obrázek 3a, b). Mnohočetné malé cysty (0.2-0,3 cm) byly rozmístěny na povrchu močového měchýře a mikroskopicky vykazovaly cysty lemované hypertrofovaným epitelem na plazmatické membráně, zatímco podpovrchová svalová vrstva byla histologicky normální. Srdce, mozek a plíce byly v hrubém i histomorfologickém stavu normální. Na základě těchto nálezů byla stanovena konečná diagnóza multiviscerální polycystické choroby na základě makroskopického a morfologického nálezu potvrzeného pitvou ve vzácném případě těžkého a časného záchytu polycystické choroby ledvin.

ObrA. Hrubé nálezy levé nadledviny ukazující rozříznutou, tenkostěnnou, neočkovanou cystu s vykrmenými nažloutlými oblastmi komprimovaného normálního adrenálního parenchymu (šipka); b. mikroskopie nízkého výkonu ukazující část primitivního adrenálního parenchymu s přilehlými cystickými strukturami lemovanými vykrmeným krychlovým epitelem (H&E, 100×)

Chromozomová mikročipová analýza (CMA) byla provedena pomocí Affymetrix CytoScan 750K čipů na fetální stehenní tkáni a fetálních částech placenty dodávaných z plátků gázy nasáklých fyziologickým roztokem. Data byla analyzována pomocí sady Chromosome Analysis Suite. Analýza byla založena na lidském referenčním genomu (GRCh37/hg 19). Ve vzorcích nebyly detekovány žádné zjevné oblasti změny čistoty nebo replikačně neutrální dlouhé souvislé úseky čistoty.

Diskuse

Lékařské ukončení těhotenství se obvykle doporučuje v případech identifikovaných USG nebo genetickými studiemi, které nejsou v souladu s vitální anomálií. V těchto případech pitva pomáhá ke správné diagnóze abnormality a také pomáhá určit přesnost ultrazvukového vyšetření. Fetální pitvy přidávají klíčové informace a mění riziko recidivy ve 2,3 procentech případů. Například případ s ultrazvukovou zprávou autozomálně recesivní polycystické choroby ledvin byl ukončen a pitva odhalila obstrukci vývodu močového měchýře s chlopněmi zadní uretry a sekundární cystické změny v obou ledvinách. Zde mají tato dvě onemocnění zcela odlišnou dědičnost a jsou sporadická s minimálním rizikem recidivy ve srovnání s polycystickou ledvinou, která má 25% míru recidivy.

Polycystické onemocnění ledvin

Mezi běžné projevy PKD patří četné renální cysty a zvětšené ledviny v dětství nebo dospívání. Na tomto základě je klasifikován do čtyř různých typů: 1. Porterův syndrom typu I-ARPKD; 2. cystická dysplazie ledvin; 3. ADPKD a 4. hydronefróza nebo ledvinové pouzdro. Rozdíly pozorované v klinické a patologické prezentaci nám pomáhají popsat typ onemocnění. Fokální cysty naplněné tekutinou se vyvíjejí v důsledku dysregulace několika drah, jmenovitě zvýšené buněčné proliferace, abnormální polarity epitelu, apoptózy a sekrece tekutin, což vede k symptomům, jako je bolest břicha, hematurie, kardiovaskulární malformace a ledvinové kameny. Rekurentní infekce močových cest s případnou ztrátou funkce ledvin se objevují později v životě ADPKD, shromažďující tubulární kyvadlovou dilataci, zvětšenou a fibrotickou portálovou oblast, hyperplazii žlučovodů a hypoplazii větve portální žíly vedoucí k portální hypertenzi u ARPKD s raným dětským konečným stádiem onemocnění ledvin a vrozená jaterní fibróza ve srovnání s echogenním zvětšením ledvin detekovaným in utero nebo v novorozeneckém období [13]. V závislosti na typu onemocnění se bude genetické testování lišit. Klinický obraz a spektrum nám pomohou stanovit diagnózu. Z toho dále vyplývá důležitost přesné klasifikace onemocnění pro vhodnou léčbu.

Herba Cistanche

Genetika PKD

Gen PKD1 na krátkém rameni chromozomu 16 (4304 aminokyselin) a gen PKD2 na dlouhém rameni chromozomu 4 (969 aminokyselin) byly spojeny s ADPKD v 85 procentech, respektive v 15 procentech případů. Kromě hemizygotních variant PKD1 a PKD2 je ARPKD spojena také s dvojitými alelickými variantami PKHD1 [13]. bylo zjištěno, že delece nebo poškození proteinových produktů genů PKD1 a PKD2, polycystinu-1 (PC-1) a polycystinu-2 (PC-2), souvisí s ledvinami cysty. PC-1 a PC-2, které jsou lokalizovány v renálních tubulech, jsou zodpovědné za diferenciaci, údržbu a opravu renálních tubulárních buněk. Podílí se také na intracelulárním transportu vápníku a regulaci buněčného cyklu. PC-1 je hlavním integrinem určujícím multiorgánový fenotyp a je přítomen v řasinkách a plazmatické membráně všech míst cyst (ledvin, jater, slinivky břišní) a také v případech PKD; bylo zjištěno, že jsou nadměrně exprimovány. Genetický vzorec ADPKD je téměř 100 procent epistatický, protože předchozí anamnéza úmrtí matek in utero je spojena s familiární ADPKD, ale nemohla být potvrzena kvůli nesouhlasu rodičů.

Hypertenze je časnou manifestací PKD, která se projevuje u 50-62 procent pacientů s normální funkcí ledvin a u 100 procent pacientů s chronickým selháním ledvin. Za tento stav je zodpovědné narušení rekonstrukce duktální ploténky během pozdního embryonálního vývoje. Vznik cyst začíná v embryonálním stadiu vývoje ledvin a postupuje do dospělosti, jak je patrné z našeho případu. Časný nástup tohoto onemocnění je připisován společné dědičnosti variantní nebo neúplně penetrující alely genu PKD1 s mutantem 1. PKD způsobuje ztrátu tvaru, velikosti a hmotnosti ledviny, což je hlavní příčinou progresivního renálního selhání. Přítomnost velkého počtu cyst na kůře ledvin nebo dřeni vysoce naznačuje závažné případy PKD, což je v souladu s naší zprávou.

Levá ledvina je nejvíce postižena u polycystických případů ve srovnání s pravou ledvinou, což je v souladu s našimi zjištěními. PKD je systémová ciliopatie, která může způsobit renální a extrarenální cysty a játra, slinivku, slezinu, semenné váčky, varlata nebo vaječníky a arachnoidální cysty jsou přítomny asi u 5 procent dospělých pacientů. Přítomnost dalších renálních cyst je však u mladších pacientů méně častá, a proto je náš případ vzácný. Jaterní cysty jsou nejčastější extrarenální manifestací PKD, někdy výraznější než extrarenální projevy. Polycystická jaterní choroba (PLD) je většinou asymptomatická, ale byly hlášeny případy s klinickými problémy v důsledku hepatomegalie.

Výskyt izolovaných cyst nadledvin v případech pitvy byl 0.06-0,18 procenta. Jedná se o heterogenní skupinu lézí, většinou jednostranných, podobně jako v našem případě, s cystami v oblasti levé nadledviny. Jejich převaha byla vyšší u žen než u mužů (3:1), což odpovídá naší situaci. Ve většině případů je jeho etiologie neznámá, ale v některých případech je spojena s intrakapsulárním krvácením nebo cystickou deteriorací primárních adrenálních a vaskulárních tumorů. Ve většině případů je asymptomatická a nebude detekována.

Bergmann et al uvedli osm rodin s mnohočetnou ztrátou plodu v důsledku mutací genu PKD1. Některá naše zjištění se shodují s jeho studií, ale přítomnost multiorgánových cyst nebyla nalezena v žádné z jeho pitevních zpráv. Přítomnost multiorgánových cyst s PKD v našem případě tedy naznačuje, že na embryonální vývojové dráze se v kombinaci s genem PKD1 podílejí i další geny. Přítomnost aneuryzmat a onemocnění srdečních chlopní byla spojena s PKD s prevalencí 8 procent, respektive 26 procent.

Vývoj CMA vedl k 12-15procentnímu nárůstu míry detekce genetických onemocnění ve srovnání s konvenčními metodami. V tomto vzorku multiorgánové cysty nebyly žádné významné oblasti čistých zygot nebo replikačně neutrálních dlouhých sousedících čistých zygot, které zůstávají nepolapitelné a naznačují zapojení neidentifikovaných patogenních variant nebo epigenetických vlivů.

V našem případě nebyly zjištěny žádné digitální abnormality ani kardiovaskulární, CNS nebo respirační abnormality. Proto byly vyloučeny syndromy Meckel, Di George, VACTERL, BNAR, BOR a CHARGE syndromy. S ohledem na příznaky, symptomy a prezentaci se domníváme, že se jedná o případ časného a těžkého polycystického onemocnění ledvin v kombinaci s multiorgánovými cystami, včetně nadledvinek, což přispívá k jeho vzácnosti. Přítomnost genetiky nelze určit, ale její identifikace je nezbytná pro určení původu a rizika recidivy

Závěr

Tato kazuistika dále zdůrazní význam pitvy plodu při neúplné porodnické anamnéze. Ve většině případů také poskytuje výsledky týkající se původu a rizika recidivy v budoucích těhotenstvích. Členům rodiny by mělo být poskytnuto vhodné vedení a genetické poradenství založené na příbuzenství.

Cistanche tubulosa

Jak zlepšit polycystické onemocnění ledvin pomocí extraktu Cistanche?

Polycystická choroba ledvin (PKD) je genetická porucha, která způsobuje růst cyst v ledvinách, což vede k poškození funkce ledvin a možnému selhání ledvin. V současné době neexistuje žádný lék na PKD, ale přírodní doplňky, jako je extrakt z Cistanche, prokázaly slibné zlepšení stavu.

Extrakt z cistanche pochází z rostliny cistanche, která je známá pro své léčivé vlastnosti v čínské medicíně. Obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako je echinakosid a akteosid, u kterých bylo prokázáno, že mají mnohočetné farmakologické účinky na tělo, včetně antioxidačních, protizánětlivých a imunitních posilujících vlastností.

Studie ukázaly, že extrakt z Cistanche může zlepšit funkci ledvin u pacientů s PKD. Jedna studie ukázala, že krysy s PKD, kterým byl podáván extrakt z Cistanche, měly sníženou úroveň růstu cyst a zlepšenou funkci ledvin ve srovnání s krysami, které extrakt nedostávaly. Jiná studie zjistila, že podávání extraktu Cistanche pacientům s PKD vedlo ke zmenšení velikosti cyst a zlepšení funkce ledvin.

Extrakt z cistanche může také pomoci snížit oxidační stres, který hraje roli v progresi PKD. Antioxidační vlastnosti extraktu Cistanche mohou pomoci chránit před poškozením ledvin volnými radikály a jinými škodlivými látkami.

Závěrem lze říci, že extrakt z Cistanche může být slibným přírodním doplňkem pro jedince s PKD, kteří chtějí zlepšit funkci ledvin. Je však důležité poradit se se zdravotnickým pracovníkem dříve, než začnete užívat jakékoli nové doplňky, protože mohou interagovat s léky nebo mít vedlejší účinky.

Reference

1. Khong YT, Malcomson RDG, redaktoři. Keelingova fetální a neonatální patologie. 5. vyd. New York: Springer International Publishing; 2015.

2. Cai M, Lin N, Su L, Wu X, Xie X, Li Y, Chen X, Dai Y, Lin Y, Huang H, Xu L. Detekce poruch počtu kopií spojených s vrozenými anomáliemi ledvin a močových cest u plodů prostřednictvím polí jednonukleotidového polymorfismu. J Clin Lab Anal. 2020;34(1):e23025.

3. Chakraborty S, McHugh K. Cystická onemocnění ledvin u dětí. Zobrazování. 2005;17(1):69–75.

4. Khare A, Krishnappa V, Kumar D, Raina R. Neonatální renální cystická onemocnění. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(21):2923–9.

5. Riccabona M. Pediatrická urogenitální radiologie. New York: Springer; 2018.

6. Kabaalioğlu A, MacLennan GT. Cystická onemocnění ledvin. In: Dogra VS, MacLennan GT, redakce. Genitourinární radiologie: ledviny, močový měchýř a močová trubice: patologický základ. New York: Springer; 2013. str. 95–119.

7. Kwatra S, Krishnappa V, Mhanna C, Murray T, Novak R, Sethi SK, Kumar D, Raina R. Cystická onemocnění dětství: přehled. Urologie. 2017;110:184–91.

8. Cassidy A, Herrick C, Norton ME, Ursell PC, Vargas J, Kerns JL. Jak pitva plodu po ztrátě těhotenství nebo přerušení těhotenství pro anomálie a jiné komplikace změní riziko recidivy? Am J Perinatol Rep. 2019;09(1):e30–5.

9. Bergmann C. ARPKD a časné projevy ADPKD: původní polycystické onemocnění ledvin a fenokopie. Pediatr Nephrol (Berlín, Německo). 2015;30(1):15–30.

10. Boyd PA, Tondi F, Hicks NR, Chamberlain PF. Pitva po ukončení těhotenství pro fetální anomálii: retrospektivní kohortová studie. BMJ (Clin Res Ed). 2004;328(7432):137.

11. Bergmann C. Časné a těžké polycystické onemocnění ledvin a související ciliopatie: vznikající pole zájmu. Nephron. 2019;141(1):50–60.

12. Husson H, Manavalan P, Akmaev VR, et al. Nové poznatky o molekulárních drahách ADPKD pomocí kombinace technologií SAGE a microarray. Genomika. 2004;84(3):497–510.

13. VanNoy GE, Wojcik MH, Genetti CA, Mullen TE, Agrawal PB, Stein DR. Přehodnocení genetického vyšetření na novorozenecké polycystické onemocnění ledvin. Kidney Int Rep. 2020;5(8):1316–9.

14. Garel J, Lefebvre M, Cassart M, et al. Prenatální ultrasonografie autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin napodobujícího recesivní typ: kazuistika. Pediatr Radiol. 2019;49(7):906–12.

15. Hazra A, Siderits R, Rimmer C, Rolleri N. Pitevní zpráva s klinickou a patofyziologickou diskusí o autosomálně dominantním polycystickém onemocnění ledvin dospělých. Case Rep Urol. 2014.

16. Schieren G, Rumberger B, Klein M, et al. Genové profilování polycystických ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2006;21(7):1816–24.

17. Bergmann C, von Bothmer J, Brüchle NO, et al. Mutace ve více genech PKD mohou vysvětlit časné a těžké polycystické onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol. 2011;22(11):2047–56.

18. Nakagawa S, Furuichi K, Sagara A, et al. Pitevní případ vertebrobazilární dolichoektazie pod hemodialýzou v důsledku autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. CEN Case Rep. 2015;5(1):51–5.

19. Bhandari BJ, Patil RK, Kittur SK. Renální dysplazie u plodu: vzácná pitevní kazuistika. APALM. 2017;4(6):C172-175.

20. Chebib FT, Hogan MC. Extrarenální projevy autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin: polycystická choroba jater. In: Cowley BD Jr, Bissler JJ, redakce. Polycystické onemocnění ledvin: převádění mechanismů do terapie. New York: Springer; 2018. str. 171–95.

21. Atim T, Mukhtar A. Obří cysta nadledvin u mladé pacientky: kazuistika. Afr J Urol. 2016;22(2):83–5. 22. Ali Z, Tariq H, Rehman U. Endoteliální cysty nadledvin. J Coll Physicians Surg Pak. 2019;29(6):S16–7.

K. Indumathi¹;G. Bhavani¹; K. Sudha²; G. Srinivasaraman²; R. Manjunathan¹.

1 Ústav patologie, Anderson Labs and Diagnostics, Chennai, Tamil Nadu 600084, Indie

2 Radiologické oddělení, Anderson Labs and Diagnostics, Chennai, Tamil Nadu 600084, Indie