Víceúčelové léky pro onemocnění ledvin
Apr 20, 2023
Abstraktní
Onemocnění ledvin, jako je AKI, CKD a GN, mohou vést k dialýze a nutnosti transplantace ledvin. Patologie onemocnění ledvin je velmi složitá, postupuje různou rychlostí a zahrnuje více typů buněk a buněčných signálních drah. Komplexní onemocnění ledvin vyžadují terapeutické přístupy, které mohou působit na více cílů. V posledním desetiletí vedl design léku na čipu k rychlému vývoji víceúčelových léků od konceptu až po realitu. K léčbě zánětlivých, fibrotických a metabolických onemocnění bylo úspěšně použito několik více cílených léků zaměřujících se na AA dráhy a transkripční faktory. Velký potenciál pro léčbu diabetické nefropatie a fibrotické nefropatie také ukázaly víceúčelové léky. Tyto léky působí snížením renální TGF-b signalizace, zánětu, mitochondriální dysfunkce a oxidačního stresu. Existuje několik dalších nedávno vyvinutých vícecílených činidel, u kterých nebyla testována jejich schopnost bojovat s onemocněním ledvin. Celkově existuje velký potenciál pro vícecílená léčiva působit na různé typy buněk a signální dráhy k léčbě onemocnění ledvin.
Kliknutím sem zjistíte, co jsou Cistanche a jaké účinky má Cistanche
Odhaduje se, že 37 milionů lidí ve Spojených státech má onemocnění ledvin a že Medicare vynakládá více než 130 miliard dolarů na léčbu onemocnění ledvin. Mezi typy onemocnění ledvin patří AKI, CKD a GN. Hlavními rizikovými faktory onemocnění ledvin jsou hypertenze, cukrovka a rodinná anamnéza. Kardiovaskulární onemocnění a vysoká morbidita a mortalita jsou spojeny s onemocněním ledvin. Navzdory závažnosti onemocnění ledvin jsou možnosti léčby omezené a mnoho pacientů vyžaduje dialýzu a transplantaci ledvin.
AKI, CKD a glomerulární onemocnění mají různé etiologie. Mezi příčiny AKI patří toxicita léků, hrudní chirurgická ischemie a septické infekce. Patofyziologie AKI zahrnuje systémovou hypotenzi, systémovou hypoxii a sníženou dodávku kyslíku krví v důsledku narušení místní dodávky kyslíku do ledvin. Signální a metabolické dráhy v renálních tubulárních segmentech a epiteliálních buňkách zahrnují aktivaci hypoxií indukovatelných faktorů, aktivaci peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru g (PPARg) -PPARg koaktivátoru 1a (PGC-1a) dráhy, mitochondriální signalizaci a aktivace fruktokinázy. CKD je primárně způsobena hypertenzí a diabetes mellitus, což vede k progresivnímu poškození ledvin prostřednictvím velmi odlišných buněčných mechanismů. Diabetická nefropatie je důsledkem oxidačního stresu, zánětu, mitochondriální dysfunkce a metabolismu mastných kyselin vedoucí k renální fibróze, která zhoršuje renální tubulární transport, renální hemodynamiku a glomerulární filtraci. Glomerulární onemocnění, jako je glomerulonefritida, začíná glomerulárním poškozením, které pak může vést k extraglomerulárnímu strukturálnímu poškození ledvin. Imunitní komplexy a složky komplementu, jako jsou C3 a C5, mohou vést k infiltraci glomerulárních zánětlivých buněk. Glomerulární tylakoidní buňky, podocyty a endoteliální buňky jsou poškozeny a zvýšená extracelulární matrix vede ke glomeruloskleróze. Následně neimunitní mechanismy vedou k progresivnímu poškození ledvin, které má za následek intersticiální fibrózu. Celkově jsou onemocnění ledvin extrémně komplexní, protože zahrnují více typů buněk a mnohočetné buněčné signální dráhy a postupují různou rychlostí.
Doplňky Cistanche
Složitost onemocnění ledvin vyžaduje vývoj terapeutických přístupů, které mohou působit na více cílů (obrázek 1). Renální onemocnění, jako je AKI, diabetická nefropatie, CKD, FSGS, GN a ESKD, zahrnují více typů renálních buněk a progrese onemocnění závisí na změnách v mnoha buněčných signálních drahách. V posledních letech vedl vznik víceúčelových léků k novým terapiím pro léčbu onemocnění ledvin.
Navrhování multi-cílových malomolekulárních léků pro onemocnění ledvin
Promyšlený a racionální návrh léků pro více cílů nabral v posledním desetiletí na obrátkách. Biologické systémy mají vestavěné kompenzační mechanismy a redundantní funkce, které jim umožňují odolávat jednobodovým poruchám; nemoci jsou tedy často způsobeny mnoha genetickými a/nebo environmentálními faktory, které přispívají k selhání fyziologických systémů. U komplexních onemocnění, jako jsou metabolická onemocnění, fibrotická onemocnění, AKI, CKD a glomerulární onemocnění, je pravděpodobnější, že budou léčeny současnou modulací více cílů.
Schválení sulpiridu/valsartanu, kombinace neprilysinu a inhibitoru receptoru angiotensinu typu 1 (AT1) pro léčbu srdečního selhání, inspirovalo koncept vývoje duálně působících molekul pro léčbu onemocnění ledvin. Naše skupina a další se zaměřili na molekulární cesty pro duálně působící malé molekuly zacílené na orgánovou fibrózu a život ohrožující onemocnění ledvin. Tyto vícecílové léky mají větší potenciál než jednocílové a vysoce specifické léky kvůli (1) lepším účinkům modifikujícím onemocnění, (2) aditivním a/nebo synergickým terapeutickým účinkům, (3) předvídatelnější farmakokinetice než kombinovaná léčba, (4 ) delší účinné trvání a (5) nižší potenciál pro lékové interakce (tabulka 1). Stále více se uznává, že vyvážená modulace obou cílů může poskytnout vynikající terapeutickou účinnost a vedlejší účinky.
Typy víceúčelových léků
Hlavní výzvou při vývoji vícecílových léků (také známých jako multiligandové léky) je potřeba optimalizovat lék pro více biologických cílů při zachování vhodných vlastností léku. V průměru mají vícecílové léky větší molární výkon a jsou lipofilnější než sloučeniny navržené k modulaci jediného cíle. Přestože byly vyvinuty vícecílové léky s vhodnými vlastnostmi podobnými léku, klíčovým aspektem návrhu a procesu vývoje léku je výběr biologických cílů. Výpočetní nástroje a strukturní informace umožňují modelování farmakoforů, což umožňuje navrhovat více-cílená léčiva, která jsou selektivní pro zamýšlený biologický cíl. Stanovení požadované rovnováhy aktivity, vyvážení farmakologických vlastností a biologické cílové selektivity je další velkou výzvou ve vývoji víceúčelových léků.
Vícecílové léky lze rozdělit do tří hlavních kategorií: vázané, fúzované a kombinované farmakoforické léky (obrázek 2). Propojené vícecílové léky se skládají ze dvou různých farmakoforů pro každý cíl, které jsou spojeny linkerem. Tyto spojené vícecílové léky mívají větší molární hmotnosti. Sulbactrim/valsartan je příkladem propojeného vícecílového léku s unikátním farmakoforem, který inhibuje enzym neprilysin, a jedinečným farmakoforem, který antagonizuje receptor AT1. Zmenšení velikosti linkeru spojeného vícecílového léku nakonec vede k podstatnému kontaktu farmakoforu, což vede k fúzovanému vícecílovému léku. Fúzovaná léčiva s více cíli mají tedy různé farmakodynamické shluky, které nejsou odděleny linkery. Nevýhody spojených a fúzovaných vícecílových léčiv jsou velké molární hmotnosti a rozsáhlá lipofilita. Kombinované vícecílové léky jsou založeny na společném kombinovaném farmakoforu navrženém tak, aby zasáhl biologický cíl, který je předmětem zájmu, a přitom mají nízkou molární hmotnost a splňují další aspekty Lipinského pravidla. Návrh a optimalizace multi-cílených kombinovaných farmakoforových léků byly dosud nejnáročnější. Objevení se jednoznačných vztahů mezi strukturou léčiva a aktivitou prostřednictvím rentgenových strukturních informací a mikročipového návrhu proteinových cílů může pomoci najít výchozí bod pro slučování vícecílových léčiv. Bylo vyvinuto a testováno několik vícecílených léků s propojenými, fúzovanými nebo kombinovanými farmakofory a testovány na jejich schopnost bojovat s onemocněním ledvin pomocí buněčných a zvířecích modelů.
Pokrok s víceúčelovými léky na onemocnění ledvin
Klíčovým krokem při navrhování víceúčelových léků pro onemocnění ledvin je identifikace molekulárních cílů. Cílem musí být modifikace onemocnění, které napadají různé signální dráhy nebo stejnou signální dráhu z různých úhlů. Například u onemocnění ledvin je jedním z mechanismů zájmu blokování signalizace TGF-b, která vede k fibróze. Klíčová signální kaskádová odpověď je primárně iniciována TGF-b, ale také zahrnuje zánětlivé cytokiny a signální molekuly, které stimulují profibrotickou odpověď v myofibroblastech a jsou potenciálními terapeutickými cíli. Protože TGF-b hraje klíčovou roli při tvorbě vláken, původně se předpokládalo, že zacílení TGFb může kontrolovat orgánovou fibrózu. Bohužel tento přístup selhal, protože TGF-b také hraje klíčovou roli v mnoha důležitých biologických procesech, jako je imunita a buněčný růst. Ideálním přístupem k léčbě fibrotické nefropatie je proto modulace několika následných mechanismů bez blokování důležitých biologických procesů regulovaných TGF-b. Víceúčelová léčiva pro onemocnění ledvin se zaměřují na transkripční faktory, metabolity AA, receptory spřažené s proteinem g a systém renin-angiotensin.
Extrakt z cistanche
V posledních 5 letech se hodnocení vícecílených látek pro onemocnění ledvin rozšiřuje. Toto úsilí se zaměřilo na diabetes a hypertenzi CKD a renální fibrózu. Vícecílové léky mohou léčit nejen onemocnění ledvin, ale také diabetes, metabolická onemocnění a hypertenzi současně. Toho je dosaženo počátečním srovnáním vícecílových léků s jejich příslušnými jednocílovými přístupy v enzymatických nebo buněčných systémech. Protože cílové kombinace u CKD zahrnují jednotlivé cíle exprimované v různých tkáních těla, je vyžadována in vivo validace vícecílových léků proti CKD. To je důležitá překážka, protože dosažení tohoto kroku vyžaduje značné úsilí lékařské chemie pro vývoj vícecílových léků, které selektivně modulují jednotlivé cíle zájmu při zachování vhodných farmakokinetických vlastností. Je vzrušující, že vysoce rizikový a vysoce ohodnocený vývoj vícecílových léků pro léčbu onemocnění ledvin vedl k řadě slibných látek, které se blíží nebo již jsou v klinických studiích na lidech.
Léky, které modulují dráhu AA, mají protizánětlivé, antifibrotické, antihypertenzní a antidiabetické účinky a mají potenciál léčit onemocnění ledvin. Jednou z hlavních drah využívaných v multi-cílených léčivech je cyklooxygenázová dráha. Inhibice enzymu rozpustná epoxid hydroláza (sEH) byla použita v kombinaci s inhibicí cyklooxygenázy (COX) nebo agonismem transkripčních faktorů. Enzymy sEH podporují hydrolýzu AA metabolitu epoxydikarbonyltrienových kyselin (EET) na odpovídající méně biologicky aktivní dioly (DHETE). Inhibicí sEH dochází ke zvýšení hladiny EET. EET je hlavní eikosanoid v lidských ledvinách a má protizánětlivé vlastnosti. Zvýšená exprese sEH nebo snížené hladiny EET v ledvinách byly spojeny s hypertenzí, cukrovkou a onemocněním ledvin. Inhibice sEH také zabraňuje zánětu ledvin a intersticiální fibróze inhibicí konverze endoteliálních buněk na mezenchymální buňky a exprese a-aktinu hladkého svalstva a TGF-b. Inhibice sEH v kombinaci s jiným terapeutickým cílem by tedy mohla léčit hypertenzi nebo diabetes a zároveň bojovat proti onemocnění ledvin.
Standardizované Cistanche
Účinnost Cistanche na zdravotní management transplantace ledvin
Jednou z největších výzev pro jedince, kteří podstoupí transplantaci ledviny, je riziko odmítnutí a infekce. Pro tyto pacienty je důležité udržovat zdravý životní styl, včetně správné výživy a cvičení, podporovat jejich celkovou imunitní funkci a pomáhat při prevenci komplikací po operaci. Cistanche, tradiční čínská bylina, byla studována pro své potenciální zdravotní přínosy a účinnost při podpoře zdraví ledvin.
Studie ukázaly, že Cistanche může zvýšit antioxidační kapacitu a snížit oxidační stres v těle, což vede ke zlepšení funkce ledvin. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche má protizánětlivé vlastnosti, které mohou pomoci předcházet poškození tkání a podporovat hojení po transplantaci ledvin.
Jedna studie provedená na příjemcích transplantovaných ledvin zjistila, že ti, kteří užívali doplňky Cistanche, měli výrazně nižší hladiny kreatininu a dusíku močoviny v krvi (BUN), což ukazuje na zlepšenou funkci ledvin. Zažili také méně infekcí ve srovnání s kontrolní skupinou, která doplněk neužívala.
Je však důležité poznamenat, že k plnému pochopení účinnosti a bezpečnosti přípravku Cistanche jako doplňku pro pacienty po transplantaci ledviny je zapotřebí další výzkum. Stejně jako u každého doplňku se doporučuje, aby se jednotlivci před přidáním poradili se svým poskytovatelem zdravotní péčeCistanchenebo jakékoli jinébylinný doplněkdo jejich rutiny.
Závěrem lze říci, že Cistanche může být příslibem jako přírodní doplněk na podporu zdravotní péče u pacientů po transplantaci ledvin. K plnému pochopení jeho účinnosti a potenciálních rizik je zapotřebí více výzkumu, ale počáteční studie naznačují, že stojí za zvážení jako součást komplexního přístupu k udržení zdraví ledvin.
Reference
1. Foley RN, Collins AJ: Konečné stádium onemocnění ledvin ve Spojených státech: Aktualizace systému renálních dat Spojených států. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí amerického ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb: Chronické onemocnění ledvin ve Spojených státech, 2019.
3. Národní nadace pro ledviny: Příznaky a příčiny chronického onemocnění ledvin (CKD), 2017. Dostupné na:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskulární a renální onemocnění u chronického kritického onemocnění. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Fyziologie ledvin a náchylnost k akutnímu poškození ledvin: Důsledky pro renoprotekci. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; Pracovní skupina ADQI XIII: Progrese po AKI: Pochopení maladaptivních opravných procesů pro predikci a identifikaci terapeutických postupů. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, MD Anderson, Sutton TA: Patofyziologie akutního poškození ledvin. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: S obezitou související glomerulopatie: Klinické a patologické charakteristiky a patogeneze. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetická nefropatie: Nové molekulární mechanismy a terapeutické cíle. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; pro účastníky konference: Management a léčba glomerulárních onemocnění (část 1): Závěry z onemocnění ledvin: Kontroverzní konference Zlepšení globálních výsledků (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Účastníci konference: Management a léčba glomerulárních onemocnění (část 2): Závěry z onemocnění ledvin: Kontroverzní konference Zlepšení globálních výsledků (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologická léčiva pro léčbu autoimunitních onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Zánětlivé procesy při renální fibróze. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polypharmacology by design: Medicínský chemik z pohledu vícecílových sloučenin. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunkční sloučeniny: Chytré molekuly pro multifaktoriální onemocnění. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Farmakologie s více cíli: Možnosti a omezení „klíčového přístupu“ z pohledu medicínského chemika. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Aktualizace inhibitorů angiotensinového receptoru neprilysinu-2019. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Terapeutická strategie sakubitril/valsartan u HFpEF: Klinické pohledy a perspektivy. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Prospektivní kardiovaskulární a renální terapeutika epoxygenázy cytochromu P450. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Nukleární receptory v ledvinách během zdraví a nemoci. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2a Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center a Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institut farmaceutické chemie, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Německo