Část Ⅱ: Katalytické antioxidanty v ledvinách
Apr 19, 2023
Katalytické antioxidanty
Nadbytek ROS způsobuje oxidační poškození buněčných struktur prostřednictvím nerovnováhy v oxidačně-antioxidačním stavu; proto mohou být antioxidanty použity terapeuticky k obnovení rovnováhy mezi produkcí a odstraněním ROS. Některé exogenní, přírodní antioxidanty se ukázaly jako neúspěšné terapeutické strategie kvůli jejich krátkému poločasu rozpadu, velké velikosti, antigenicitě a vysokým výrobním nákladům, které mají za následek nízkou buněčnou permeabilitu. Katalytické antioxidanty přitáhly pozornost odborníků na léčbu onemocnění souvisejících s ROS. Na základě struktury aktivního místa přírodních antioxidačních enzymů bylo navrženo a vyvinuto několik katalytických antioxidantů. Bylo tedy prokázáno, že mají aktivitu SOD, aktivitu snižující ONOO, aktivitu CAT a aktivitu GPx.
Katalytické antioxidanty mohou být klasifikovány na nezávislé katalytické antioxidanty (ICA) a kofaktorově závislé katalytické antioxidanty (DCA) podle jejich katalytického způsobu působení. ICA nevyžadují žádné další sloučeniny pro rozklad ROS/RNS. Reprezentativními ICA jsou mimetika SOD a CAT. Ionty nízkomocných kovů v těchto enzymech redukují O2-, a takto vzniklé ionty vysokovalentních kovů oxidují druhou molekulu toxinu. DCA vyžadují k dokončení celého katalytického cyklu pomoc dalších kofaktorů. Napodobeniny GPx a Prx jsou reprezentativní DCA, které vyžadují GSH a Trx ke snížení H2O2k H2O. katalytické antioxidanty jsou speciální třídou organokovových komplexů, které jsou SOD, CAT nebo GPx mimikry, které detoxikují širokou škálu ROS.
Katalytické antioxidanty jako SOD a CAT Mimic
SOD je všudypřítomný metaloprotein, který slouží jako první linie obrany proti ROS rozkladem O2- do H2O2a molekulárním kyslíkem. Vzhledem k tomu, že hem je přirozeně se vyskytující metaloporfyrin, byl porfyrin železa fem -4- pyp5 plus první sloučeninou navrženou jako mimetikum SOD koncem 70. let 20. století. Komplexy manganu (Mn) jsou však stále nejstabilnějšími a nejpotenciálnějšími mimetiky SOD. Současná mimetika Mnsod jsou především cyklické polyaminy Mn, porfyriny Mn a Fe, salen Mn a nekovové sloučeniny, jako jsou nitridy a oxidy dusíku. Ze známých syntetických sloučenin nemohou nitron a oxidy dusíku katalyzovat vychytávání O2-, ale mohou reagovat s ONOO-.
1. Makrocyklické
Makrocyklický kruh obsahuje atom manganu spárovaný s pěti dusíkovými ligandy. Riley a kol. navrhl Mn(II) cyklický polyamin, optimalizované SOD mimetikum (M40403, M série od Metaphore Pharmaceuticals). M40403 je stabilní, nízkomolekulární, mangan obsahující, nepeptidová molekula s funkcí a účinností podobnou přirozeným SOD enzymům. Pentavalentní koordinace umožňuje Mn účastnit se pouze přenosu jednoho elektronu, což činí sloučeninu specifickou pro O2-- úklid, jako úklid H2O2nebo ONOO- vyžaduje přenos dvojitých elektronů. V ledvinách pouze jedna studie ukázala, že M40403 chrání před AKI indukovanou gentamicinem inhibicí tvorby nitrotyrosinu a aktivace poly (ADP ribóza) syntetázy.
Pro získání klikněte semvýhody Cistanche pro ledviny
2. Mn porfyriny
Metaloporfyriny jsou buněčně propustné, redox-aktivní katalytické antioxidanty, které se ukázaly jako účinné katalyzátory mnoha redoxních reakcí jako napodobeniny SOD. Většina metaloporfyrinů má ve čtyřech ligandech osy dusíku koordinaci železa nebo manganu. mn porfyriny (MnPs) jsou nejúčinnější mimikry Mn-SOD a byly optimalizovány pro akumulaci v mitochondriích, kde působí podobně jako katalytické místo Mn-SOD. Mezo-substituované analogy metaloporfyrinu mají různé stupně SOD aktivity, čistého náboje a farmakodynamických vlastností. Obecně platí, že metaloporfyriny s vyšší aktivitou SOD mají vyšší aktivitu CAT, zatímco analogy SOD mají méně než 1 procento přirozené aktivity CAT.
Mn část napodobeniny SOD je střídavě redukována a oxidována v mutagenezi s O2-, která mění svůj valenční stav z Mn(III) na Mn(II), což je velmi podobné přirozené SOD. proces O2-dismutace MnPs sestává ze dvou kroků, ve kterých změny centra Mn mezi Mn(III) a Mn(II) jsou cyklovány mezi Mn(II). V prvním kroku je Mn(III) redukován O2-redukcí za vzniku Mn(II) a O2, což je považováno za krok omezující rychlost. Druhým krokem je oxidace Mn(II) pomocí O2- za vzniku H2O2 a regeneraci Mn(III) porfyrinu. Tento katalytický cyklus je jasně regulován redoxním potenciálem kovových míst. antioxidační účinnost MnPs in vivo závisí na jejich biologické dostupnosti, tj. tkáňové, buněčné a subcelulární distribuci a povaze n-pyridylových substituentů, které mohou modifikovat jejich náboj, velikost, tvar a lipofilitu.
Napodobeniny SOD na bázi Mnp byly navrženy tak, aby simulovaly kinetiku a termodynamiku enzymů SOD během katalýzy O2-katabolismu. Od doby, kdy Irwin Fridovich v roce 1994 poprvé vyvinul MnP jako potenciální napodobeniny SOD, byla syntetizována řada MnP jako buněčné redox regulátory. První sloučeniny olova na bázi MnP byly kationtový porfyrin Mn(III) v tetragonálním (N-methylpyridinium{5}}yl) porfyrinu (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), stejně jako Mn(III) v tetragonálním (N-methylpyridinium-4-yl) porfyrinu (MnTM-4-PyP5 plus ) a aniontovém porfyrinu Mn(III) v tetragonálním (4-kyselina benzoová ) porfyrinu (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (řada AEOL od Aeolus Pharmaceuticals). V dalším kroku vývoje léku byl ethyl analog Mn(III) Meso-tetrakis(n-ethylpyridin-2-yl)porfyrin (MnTE-2-PyP5 plus, AEOL10113, BMX-010) syntetizované. Ve srovnání s MnTM-2-PyP5 plus má MnTE-2-PyP5 plus větší objem, což snižuje jeho interakci s nukleovými kyselinami a tím i jeho toxicitu. MnTE-2-PyP5 plus se tak stává účinným syntetickým mimetikem SOD a účinným pohlcovačem ONOO.Mn(III) meso-tetrakis(1,3-diethylimidazol-2-yl)porfyrin (MnTDE{ {34}}ImpP5 plus , AEOL 10150) se strukturálně liší od MnTE-2-PyP5 plus se substitucí imidazolového postranního řetězce. MnTDE -2-ImP5 plus má podobnou kinetiku a termodynamiku jako MnTE-2-PyP5 plus , ale je větší, a proto má jinou biologickou dostupnost.
Pozdější výzkumníci potvrdili vztah mezi lipofilitou MnP a jeho biologickou aktivitou. Více lipofilní napodobeniny SOD byly účinné při nižších koncentracích, zatímco méně lipofilní napodobeniny SOD byly účinné pouze při koncentracích vyšších než 10 uM. Další fází vývoje léčiva MnP je proto zvýšení lipofility za účelem produkce Mn(III) meso-tetramerních (n-n-hexylpyridin-2-yl)porfyrinů (mntnhexx -2-PyP5 plus ) a snížení toxicity při zachování lipofility k produkci Mn(III) meso-tetramerních (n-n-butoxyethylpyridin-2-yl)porfyrinů (mntnbye -2- PyP5 plus, BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus získal velkou pozornost, protože je výrazně lipofilnější než MnTE-2-PyP5 plus, přičemž má stejnou katalytickou aktivitu vůči O2- a ONOO-. Díky své silné lipofilitě je MnTnHex-2-PyP5 plus distribuován do všech orgánů na nejvyšší úrovni a akumuluje se v mitochondriích lépe než většina ostatních analogů; jeho toxicita je také snížena díky jeho micelárním vlastnostem. MnTnHex-PyP5 plus má lepší terapeutické možnosti než MnTE-2-PyP5 plus díky své vysoké biologické dostupnosti. K dnešnímu dni je několik MnP, včetně MnTE-2-PyP5 plus a MnTnbuoy -2- pyp5 plus, testováno v klinických studiích na rakovinu a nerakovinná onemocnění.
Několik kationtových MnP bylo studováno na různých modelech poškození ledvin. Předchozí studie uváděly, že MnTM-4-PyP5 plus zmírňuje tubulointersticiální poškození při I/R poškození inhibicí apoptózy a prozánětlivých cytokinů. Park a kol. prokázali, že dlouhodobé podávání MnTM-4-PyP5 plus zlepšilo renální fibrózu. Stejní výzkumníci poté prokázali renoprotektivní mechanismus MnTM-4-PyP5 plus pomocí UUO myší. Zjistili, že snižuje ROS a zabraňuje prodlužování primárních řasinek inhibicí fosforylované ERK, p21 a Sec8 a Sec10, členů cytosolického komplexu. Další MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus, také chránil před poškozením ledvin I/R indukcí produkce podjednotky ATP syntázy. Podobně MnTE-2-PyP5 plus, MnTM-4- PyP5 plus nebo MnTM-2-PyP5 plus mohou také zabránit škodlivým účinkům spojeným s AKI způsobeným sepsí a diabetickou nefropatií.
Standardizované Cistanche
Sloučeniny MnTBAP3- byly původně vyvinuty jako stabilní a účinné aniontové napodobeniny SOD, ale později nebyla objasněna ani aktivita podobná SOD ani kočce podobná aktivita MnTBAP3-. mnTBAP3- je neúčinný kvůli jeho špatné kinetice a termodynamice; záporný náboj činí tuto sloučeninu kompatibilní s negativně nabitými deprotonovanými proteiny cysteinem, aby ji odpuzoval. Proto Rebouas a kol. dospěli k závěru, že čistý MnTBAP3- nemůže interagovat s proteinovými cysteiny nebo katalyzovat aberaci H2O2 ve vodném médiu. Došli k závěru, že MnTBAP3- je často nevhodně popisován jako SOD a kočičí mimetikum a že jeho terapeutické účinky jsou nesprávně připisovány aktivitě podobné SOD. Čistý MnTBAP{10}} navíc může částečně snížit ONOO-, ale pouze při podávání ve vysokých koncentracích.
Role MnTBAP3- v různých modelech onemocnění ledvin. Zahmatkesh a kol. ukázali, že ischemické podávání MnTBAP3- zabránilo poškození ledvin I/R, aniž by se změnily hladiny NOx v plazmě. Proto dospěli k závěru, že MnTBAP3 - je lapač NO a jeho působení může být zprostředkováno inhibicí produkce ONOO. Podobně MnTBAP3 - zmírňuje nefrotoxicitu vyvolanou cisplatinou zvýšením HO-1 a snížením nitračního stresu. Jiní výzkumníci uvedli, že na zvířecích modelech renálního tubulárního poškození vyvolaného albuminem a aldosteronem snižuje MnTBAP3- produkci ROS a mitochondriální dysfunkci inhibicí zánětu pyrinové strukturální domény 3 (NLRP3) rodiny NLR a následným uvolňováním pro- zánětlivých cytokinů. MnTBAP3- také zabraňuje tubulointersticiální fibróze a mitochondriální dysfunkci snížením ukládání složek extracelulární matrix (včetně fibronektinu, kolagenu I a kolagenu III) u 5/6 nefrektomizovaných myší.
3. Manganosaleny
Salenové sloučeniny obsahující Mn(III), řada EUK (řada EUK od Eukarion), jsou komplexy Mn se semicyklickými ligandy salen. mají katalytické aktivity SOD, CAT a peroxidázy a jejich mechanismus účinku je podobný jako u metaloporfyrinů. bylo prokázáno, že sloučeniny EUK vychytávají O2- a H2O2 reagují s ONOO- a možná s peroxidy lipidů. Salény mn(III) mají mírnou aktivitu podobnou drnu, zatímco cyklické polyaminy Mn(II) a porfyriny Mn(III) mají vyšší aktivitu podobnou drnu. Prototyp salen Mn komplexu (EUK-8) a modifikované CAT mimikry (EUK-134 a EUK-189) jsou účinné u široké řady modelů onemocnění, včetně onemocnění ledvin.
V ledvinách bylo provedeno několik experimentů s použitím EUK-8 a EUK-134. EUK-134 zabránil renální dysfunkci a tubulointersticiálnímu poškození snížením oxidačního stresu a nitrosativního stresu u renálního I/R poškození. V renálních proximálních tubulárních buňkách EUK-134 významně zlepšila životaschopnost buněk a snížila buněčnou smrt vyvolanou paraquatem snížením produkce O2-- a OH. eUK-8 zmírnila endotoxinem indukované lipopolysacharidy (LPS) indukované poškození ledvin a zpomalila hypotenzi a EUK-134 také zabránila snížení průtoku krve ledvinami vyvolanému lipidovými polysacharidy, což bylo spojeno se snížením nitrotyrosylace proteinu v ledvině. V in vitro modelu CKD expozice endotelových buněk séru od uremických pacientů snížila expresi intercelulární adhezní molekuly (ICAM)-1 a zvýšila fosforylaci p38 mitogenem aktivované proteinkinázy (p38MAPK)-NF-κB signalizace, zatímco Léčba EUK-118 a EUK-134 významně snížila intracelulární ROS a expresi fosforylovaného p38MAPK-NF-κB.
Extrakt z cistanche
4. Nitroxidy
Oxidy dusíku, včetně tempolu a Mito-TEMPO, jsou další třídou mimetik SOD na nekovové bázi. tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-n-oxy) je oxid dusíku rozpustný ve vodě s redoxním cyklem s aktivitou podobnou drnu a O{{13} } úklidová činnost. tempol je jednou z nejochrannějších buněk a tkání před ROS, ale nemůže udržet významný metabolismus déle než několik hodin kvůli rychlé výměně mezi oxidy dusíku, hydroxylaminy a oxyamoniovými kationty. Dosud byly nefroprotektivní účinky aspartátu prokázány v četných experimentálních studiích u různých onemocnění ledvin, zejména u hypertenze a diabetické nefropatie. V modelech poškození ledvin I/R a AKI indukovaného LPS předléčení tempolem zmírňuje renální dysfunkci a snižuje ROS. Snížení aktivity SOD u diabetické nefropatie bylo široce uznáváno v předchozích experimentech a u diabetické nefropatie obnovuje léčba tempolem funkci ledvin a aktivitu antioxidačních enzymů, jako jsou SOD a GPx. Tyto účinky byly připisovány zlepšené endoteliální funkci, snížené renální vaskulární rezistenci spojené s expresí HO-1 a upregulaci exprese kationtového kanálu podrodiny C 6 (TRPC6) potenciálu přechodného receptoru. V souladu s výsledky experimentů s diabetickou nefropatií byla aktivita ledvin SOD zvýšena a peroxidace lipidů a aktivita peroxidázy byly významně sníženy u obézních, diabetických a hypertenzních potkanů ZSF1 léčených napětím.
Protože hypertenze a renální vazokonstrikce jsou O2--závislé, byly biologické účinky tempolu na endoteliální funkci rozsáhle studovány na různých zvířecích modelech hypertenze. Na zvířecích modelech hypertenze (např. spontánně hypertenzní krysy a krysy s hypertenzí fruktózy) léčba tempolem snížila střední arteriální tlak snížením renálních sympatických odpovědí, zvýšením aktivity plazmatického reninu a zvýšením medulárního průtoku krve a vylučování sodíku. Nishiyama a kol. také prokázal, že v modelu hypertenze závislé na soli tempol chránil glomeruly inhibicí MAPK a NOX signalizace před poraněním. Další model chronické renální hypoxie využívající dvouledvinovou jednosvorkovou hypertenzní techniku snižoval expresi SOD1, zejména v tubulointersticiální oblasti, která byla spojena se zvýšeným TNF-. V modelu renální vaskulární hypertenze léčba Tempolem zlepšila tubulointersticiální poškození a snížila infiltraci makrofágů. Chronická infuze ANG II byla také spojena s rozsáhlou renální fibrózou, o čemž svědčí zvýšená regulace NOX a inhibice SOD. V modelu chronické infuze Ang II hypertenzní nefropatie kombinovaná léčba inhibitorem NADPH a tempolem inhibovala expresi TGF- 1 a související fibrotickou odpověď. V souladu s chronickou infuzí Ang II mělo 5/6 myší s nefrektomií sníženou regulaci SOD1 a SOD2, zvýšenou regulaci NOX a zvýšený síňový tlak a nitrotyrosin, zatímco léčba tempolem zlepšila hypertenzi a zvýšily hladiny metabolitů NO v moči.
Mito-TEMPO, mitochondriálně cílené SOD mimetikum, je oxid dusíku spojený s trifenylfosfoniovým kationtem, který podporuje 1000-násobnou akumulaci v mitochondriální matrici. Mito-TEMPO obnovuje renální mitochondriální funkci a zmírňuje sepsí indukovanou AKI snížením mitochondriální oxidace stresu a zvýšení aktivity Mn-SOD. Mito-TEMPO také zabraňuje AKI vyvolané sepsí obnovením mitochondriální funkce, inhibicí aktivace zánětu NLRP3 a apoptózy, aby se zabránilo tubulárnímu poškození vyvolanému aldosteronem. Kromě toho se mitochondriální dysfunkce, hladiny zánětlivých cytokinů, oxidační stres a stres endoplazmatického retikula podílely na renální fibróze vyvolané nefrektomií z 5/6 a Mito-TEMPO utlumil tubulointersticiální fibrózu zlepšením renálního zánětu, mitochondriální dysfunkce a stresu endoplazmatického retikula. Navíc v modelu 5/6 nefrektomie pindolol sulfát zvýšil renální fibrózu a snížil renální funkci aktivací cest NOX a RhoA/RhoA-related kinase (ROCK); Mito-TEMPO nebo tempol snížily NOX hrudní aorty a zvýšily SOD1 a SOD2 v modelu 5/6 nefrektomie.
Herba Cistanche
V tomto přehledu diskutujeme roli antioxidačních enzymů a nové důkazy renoprotektivní role katalytických antioxidantů při onemocnění ledvin. Ukázalo se, že katalytické antioxidanty, zejména mimetika specifických oxidoreduktáz, jako je SOD, CAT a GPx, mají terapeutické výhody v experimentálních modelech různých onemocnění ledvin. Ačkoli tyto sloučeniny prokázaly ochranné účinky proti ROS in vitro a in vivo modelům oxidačního stresu, jejich praktická aplikace u onemocnění ledvin zůstává velmi náročná. Proto jsou zapotřebí další klinické studie k posouzení účinnosti a toxicity katalytických antioxidantů u lidí a k potvrzení jejich klinické aplikace u onemocnění ledvin. Doufáme, že to bude užitečné při vývoji katalytických antioxidantů pro různá onemocnění ledvin.
Cistancheje bylina tradiční čínské medicíny, která se po staletí používá ke zlepšení funkce ledvin a léčbě poruch souvisejících s ledvinami. Bylo zjištěno, že jeho aktivní sloučeniny, včetně echinakosidu, akteosidu a fenylethanoidních glykosidů, mají antioxidační vlastnosti. Antioxidační aktivita Cistanche je způsobena především jeho schopností vychytávat volné radikály a snižovat oxidační stres, který může způsobit poškození buněk a přispět k rozvoji onemocnění ledvin.
Nedávné studie navíc ukázaly, že Cistanche může působit jako katalytický antioxidant v ledvinách. To znamená, že dokáže stimulovat produkci endogenních antioxidantů, jako je glutathion a superoxiddismutáza, které dokážou účinněji neutralizovat volné radikály. Tento proces se nazývá prooxidační účinek a bylo zjištěno, že zvyšuje antioxidační obranný systém v ledvinách a snižuje riziko poškození způsobeného oxidačním stresem.
Kromě toho bylo prokázáno, že Cistanche zlepšuje průtok krve ledvinami a okysličení, což může dále zabránit oxidativnímu stresu a zlepšit celkové zdraví ledvin. Začlenění přípravku Cistanche jako doplňkové terapie ke konvenční léčbě onemocnění ledvin tedy může pomoci podpořit funkci ledvin, zabránit dalšímu poškození a případně oddálit progresi onemocnění ledvin. Je zapotřebí dalšího výzkumu, abychom plně porozuměli antioxidačním mechanismům Cistanche v ledvinách a prozkoumali jeho potenciální terapeutické aplikace.
Reference
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oxidační stres a lidské nemoci: původ, spojení, měření, mechanismy a biomarkery. Crit. Clin. Laboratoř. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Význam antioxidantů, které hrají roli v buněčné reakci na oxidativní/nitrosativní stres: současný stav. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Catalytic Antioxidant Therapy by Metallodrugs: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Day, BJ Metalloporfyrin Třída terapeutických katalytických antioxidantů. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Superoxiddismutázové aktivity železného porfyrinu a jiných komplexů železa. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Vztah mezi redoxními potenciály, protonové disociační konstanty pyrolických dusíků a in vivo a in vitro superoxidové dismutační aktivity manganových (III) a železitých (III) ve vodě rozpustných porfyrinů. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011-4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Mimika superoxiddismutázy: chemie, farmakologie a terapeutický potenciál. Antioxid. Redoxní signál. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potenciální terapeutické aplikace MnSOD a SOD-mimetik. Chemie 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Computer-Aided Design (CAD) Mn(II) komplexů: Mimetika superoxiddismutázy s katalytickou aktivitou přesahující nativní enzym. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH K racionálnímu návrhu napodobenin superoxiddismutázy: Mechanistické studie pro objasnění účinků substituentů na katalytickou aktivitu makrocyklických komplexů manganu (II). J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Zlatý, TR; Patel, M. Katalytické antioxidanty a neurodegenerace. Antioxid. Redoxní signál. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; a kol. Role superoxidu u gentamicinem zprostředkované nefropatie u potkanů. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojevič, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujáškovič, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Manganese Superoxiddismutase, MnSOD, and its Mimics. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO Přehled katalytického mechanismu lidské manganové superoxiddismutázy. Antioxidanty 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Přístupy k návrhu katalytických metaloléčiv. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Ano, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujáškovič, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. Různé funkce kationtových Mn(III) N-substituovaných pyridylporfyrinů, uznávaných jako mimika SOD. Volný Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujáškovič, Z.; Spasojevič, I.; Batinic-Haberle, I. Design, mechanismus účinku, biologická dostupnost a terapeutické účinky redox modulátorů na bázi mn porfyrinu. Med. Princ. Praxe. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Vzdělávací přehled chemie, biochemie a terapeutických aspektů Mn porfyrinů – od superoxidové dismutace k H2O2-řízeným cestám. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojevič, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, I.; Huang, TT CNS Biologická dostupnost a radiační ochrana normální hipokampální neurogeneze pomocí lipofilního mimika superoxiddismutázy na bázi Mn porfyrinu, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Stabilní porfyriny Mn(III) napodobují superoxiddismutázu in vitro a substituují ji in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Farmakokinetika silného redoxně modulujícího manganového porfyrinu, MnTE-2-PyP(5 plus ), v plazmě a hlavních orgánech myší B6C3F1. Volný Radic. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Manganové porfyriny a příbuzné sloučeniny jako mimikry superoxiddismutázy. Metody Enzymol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Jednoduché biologické systémy pro hodnocení aktivity mimik superoxiddismutázy. Antioxid. Redoxní signál. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojevič, I.; Mujer, CV; Spainhour, CB; Crapo, JD Neklinická bezpečnost a toxikokinetika MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinic-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA Manganový porfyrin snižuje poškození ledvin a mitochondriální poškození během ischemie/reperfuze. Volný Radic. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol Regulace Mn porfyriny, běžně známé jako SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Redoxně aktivní léky na bázi porfyrinu Mn: Diferenciální účinky jako terapie rakoviny a protektory normální tkáně proti oxidačnímu poškození. Antioxid. Redoxní signál. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, buněčně permeantní SOD mimetikum, snižuje oxidační stres a apoptózu po renální ischemii-reperfuzi. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Hanba, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, mimetikum superoxiddismutázy/katalázy, snižuje zánětlivé indexy u ischemického akutního poškození ledvin. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Druhy reaktivního kyslíku/oxidační stres přispívá k progresi fibrózy ledvin po přechodném ischemickém poranění u myší. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; No, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Snížení oxidačního stresu během zotavení urychluje normalizaci délky primární řasinky, která je změněna po ischemickém poranění myších ledvin. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Unilaterální nefrektomie prodlužuje primární řasinky ve zbývající ledvině prostřednictvím reaktivních druhů kyslíku. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Vývoj oxidačního stresu v mikroprostředí peritubulárních kapilár zprostředkovává renální mikrocirkulační selhání vyvolané sepsí a akutní poškození ledvin. Dopoledne. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Nadhazovač, RP; Den, BJ; Crapo, JD; a kol. Interakce mezi oxidem dusnatým, reaktivními druhy kyslíku a antioxidanty během akutního renálního selhání souvisejícího s endotoxémií. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Chán, I.; Batinic-Haberle, I.; Benov, LT Vliv silného redoxně modulujícího manganového porfyrinu, MnTM-2-PyP, na Na(plus)/H(plus) výměníky NHE-1 a NHE-3 u diabetických potkanů. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinic-Haberle, I.; Benov, L. Pozdní podání mimika SOD na bázi Mn porfyrinu zvyšuje diabetické komplikace. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Den, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD Mimetikum metaloporfyrin superoxiddismutázy chrání před poškozením endoteliálních buněk vyvolaným paraquatem, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovič-Burmazovič, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; a kol. Komplexní hodnocení aktivity podobné kataláze u různých tříd redox-aktivní terapie. Volný Radic. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Čistý mangan(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-kyselina benzoová)porfyrin (MnTBAP) není mimikem superoxiddismutázy ve vodních systémech: případ struktury -Aktivní vztah jako hlídací mechanismus v experimentální terapii a biologii. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Čistý MnTBAP selektivně vychytává peroxynitrit nad superoxidem: Srovnání čistých a komerčních vzorků MnTBAP s MnTE-2-PyP ve dvou modelech poškození oxidativním stresem, modelu Escherichia coli specifického pro SOD a pohrudnice vyvolané karagenanem. Volný Radic. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Beneficial Effects of MnTBAP, a Broad-Spectrum Reactive Species Scavenger, in Rat Renal Ischemia/Reperfusion Injury. Clin. Exp. Nephrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Arab, HA; Shams, S. Účinky společného podávání inhibitoru iNOS s širokospektrálním reaktivním zachycovačem druhů u potkaní renální ischemie/reperfuzního poškození. Nephron. Exp. Nephrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Ochranný účinek metaloporfyrinů proti cisplatinou indukovanému poškození ledvin u myší. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; a kol. Mitochondriální dysfunkce uděluje albuminem indukovanou aktivaci zánětu NLRP3 a renální tubulární poškození. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. Léčba MnTBAP zmírňuje aldosteronem indukované poškození ledvin regulací mitochondriální dysfunkce a signalizace zánětu NLRP3. Dopoledne. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. Terapie MnTBAP zmírňuje renální fibrózu u myší s 5/6 nefrektomií. Oxid. Med. Buňka. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-Manganové komplexy jsou mimikry superoxiddismutázy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-Manganové komplexy: Kombinovaná mimika superoxiddismutázy/katalázy se širokou farmakologickou účinností. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, mimetikum syntetické superoxiddismutázy a katalázy, chrání ledviny krys před poškozením způsobeným ischemií a reperfuzí. Transplantace 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Snižuje renální dysfunkci a poškození způsobené oxidačním a nitrosativním stresem ledvin. Dopoledne. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Srovnání účinků mimetik superoxiddismutázy EUK-134 a Tempol na nefrotoxicitu vyvolanou paraquatem. Volný Radic. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. Mimetikum superoxiddismutázy s aktivitou katalázy (EUK-8) snižuje poškození orgánů při endotoxickém šoku. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Zachování průtoku krve ledvinami pomocí antioxidantu EUK-134 u prasat léčených LPS. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
139. Věra, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Případy, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Antioxidační a protizánětlivé strategie založené na potenciaci aktivity glutathionperoxidázy Prevence endoteliální dysfunkce u chronického onemocnění ledvin. Buňka. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krišna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oxoammonium Cation Intermediate in the Nitroxide-Catalyzed Dismutation of Superoxide. Proč. Natl. Akad. Sci. USA. 1992, 89, 5537-5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Chemie a antihypertenzní účinky tempolu a dalších nitroxidů. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, zachycovač radikálů propustný membránou, snižuje u potkanů renální dysfunkci a poranění zprostředkovanou oxidačním stresem. Kidney Int. 2000, 58, 658-673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Vychytávání reaktivních druhů kyslíku pomocí Tempolu v akutní fázi renální ischemie/reperfuze a jeho účinky na okysličení ledvin a hladiny oxidu dusnatého. Intensive Care Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Pokles exprese měď/zinek superoxiddismutázy v ledvinách krys s endotoxickým šokem: Účinky superoxidového aniontového radikálového scavengeru, Tempol, na poškození orgánů. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Účinky superoxiddismutázy-mimetické sloučeniny Tempol na endoteliální dysfunkci u diabetických potkanů indukovaných streptozotocinem. Eur. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Chronická léčba Tempolem zmírňuje renální hemodynamické účinky indukované inhibitorem hemoxygenázy u streptozotocinových diabetických potkanů. Dopoledne. J. Physiol. Regul. Integrovat. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Renální ochrana in vivo podávání Tempolu u streptozotocinem indukovaných diabetických krys. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
148. Rafíková, O.; Salah, EM; Tofovic, SP Renální a metabolické účinky tempolu u obézních potkanů ZSF1 – výrazná role superoxidu a peroxidu vodíku při diabetickém poškození ledvin. Metabolismus 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Renální sympatické nervové reakce na Tempol u spontánně hypertenzních potkanů. Hypertenze 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihypertenzní odpověď na prodloužený Tempol u spontánně hypertenzních potkanů. Kidney Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. Mimetikum superoxiddismutázy Tempol snižuje krevní tlak zvýšením renálního medulárního průtoku krve u hyperinzulinemicko-hypertenzních potkanů. Metabolismus 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; a kol. SOD Mimetic Tempol zlepšuje glomerulární poranění a snižuje aktivitu mitogenem aktivované proteinkinázy u Dahlových krys citlivých na sůl. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 306–315.
153. Syn, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. Chronická hypoxie zhoršuje poškození ledvin prostřednictvím suprese Cu/Zn-SOD: Proteomická analýza. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Fibróza ledvin u hypertenzních potkanů: Role oxidačního stresu. Dopoledne. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oxidační stres a dysregulace superoxiddismutázy a NADPH oxidázy při renální insuficienci. Kidney Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Nitroxid cílený na mitochondrie je v mitochondriích redukován na svůj hydroxylamin působením ubiquinolu. Volný Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Cross Talk between Mitochondria and NADPH Oxidases. Volný Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inaktivace renálních mitochondriálních respiračních komplexů a mangan superoxiddismutázy během sepse: Antioxidant cílený na mitochondrie zmírňuje zranění. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. Antioxidant cílený na mitochondrie Mito-Tempo chrání před poškozením ledvin vyvolaným aldosteronem in vivo. Buňka. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO zmírňuje renální fibrózu snížením zánětu, mitochondriální dysfunkce a stresu endoplazmatického retikula. Oxid. Med. Buňka. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoxylsulfát potencuje endoteliální dysfunkci prostřednictvím reciproční role pro reaktivní druhy kyslíku a RhoA/ROCK signalizaci u 5/6 nefrektomizovaných krys. Volný Radic. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Ústav interního lékařství, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Soul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institute for Aging and Metabolic Diseases, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Soul 06591, Korea