(Poly)fenoly při zánětlivém onemocnění střev a syndromu dráždivého tračníku: Přehled

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní: (Poly)fenoly(PP) mohou mít terapeutický přínos u gastrointestinálních (GI) poruch, jako je syndrom dráždivého tračníku (IBS) nebozánětlivé onemocnění střev(IBD). Cílem tohoto přehledu je shrnout důkazní základnu v tomto ohledu. Důkazy pozorování neposkytují jasnou indikaci toho, že příjem PP má preventivní roli pro IBD nebo IBS, zatímco intervenční studie naznačují, že tyto sloučeniny mohou u známých pacientů udělovat symptomatické a se zdravím související zlepšení kvality života. Existují nekonzistentní výsledky pro účinky na markery zánětu, ale existují slibné zprávy o endoskopickém zlepšení. Práce o účincích PP na střevní propustnost a oxidační stres jsou omezené, a proto nelze vyvozovat závěry. Budoucí práce na použití PP u IBD a IBS posílí porozumění klinickým a mechanistickým účinkům.

Klíčová slova: zánětlivé onemocnění střev (IBD); Crohnova nemoc; ulcerózní kolitida; syndrom dráždivého tračníku (IBS); (poly)fenoly

1. Úvod

(Poly)fenoly(PP, včetně fenolických sloučenin s alespoň jedním aromatickým kruhem s jednou nebo více připojenými hydroxylovými skupinami), jsou velmi velkou skupinou rostlinných sekundárních metabolitů, které jsou dále klasifikovány jako flavonoidy a neflavonoidy.Flavonoidy zahrnují flavan-3-oly, flavony, isoflavony, flavonoly, dihydroflavonoly, flavanony, proantho-kyaniny, antokyany, chalkony, dihydrochalkony a aurony. Neflavonoidy zahrnují fenolové kyseliny (kyseliny hydroxybenzoové a kyseliny hydroxyskořicové), stilbeny, lignany, kumariny, kurkuminoidy a taniny (jako jsou ellagitaniny) [1-3]. Mezi nejdůležitější zdroje potravy patří káva, čaj, ovoce a zelenina, kakao, sójové produkty, ořechy, olivový olej, červené víno, cereálie a celozrnné výrobky [2-4]. PPS byly připisovány protizánětlivé a kardioprotektivní účinky (mimo jiné) [1,2,5], a proto bylo navrženo, že mohou být prospěšné při gastrointestinálních (GI) poruchách, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD) a dráždivost. střevního syndromu (IBS) [6,7].

IBD zahrnuje Crohnovu nemoc (CD) a ulcerózní kolitidu (UC), což jsou obojíchronické zánětlivéstavy GI traktu [8]. Celosvětově žije 6,8 milionu lidí s IBD (84,3 na 100,000 obyvatel), s nejvyšší hlášenou prevalencí v Severní Americe, po které následuje Spojené království [9]. Chronická a intermitentní povaha IBD znamená, že každodenní fyzické, sociální a profesionální aktivity mohou být vážně ovlivněny [10]. Častými příznaky jsou bolesti břicha, křeče břicha při stolici a krev, hnis nebo hlen ve stolici [11]. Farmakologická léčba k navození a udržení remise u IBD zahrnuje aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunomodulátory a monoklonální protilátky [11]. Farmakologická léčba má řadu nežádoucích účinků, včetně gastrointestinálních poruch, bolestí hlavy, bolestí, úbytku hmotnosti, zvýšeného rizika infekcí, cukrovky a úbytku kostní hmoty, mimo jiné[12,13]. Literatura propagovala několik diet k navození remise u IBD, jako je specifická sacharidová dieta (SCD), nízko fermentovatelná oligosacharidová, disacharidová, monosacharidová a polyolová (FODMAP) dieta, paleolitická dieta (Paleo) a protizánětlivá dieta. (IBD-AID)[14]. Dieta SCD doporučuje konzumaci monosacharidů a omezení disacharidů a polysacharidů na základě teorie, že disacharidy a polysacharidy přecházejí do tlustého střeva nestrávené a způsobují poškození střev [14]. Paleo dieta naznačuje, že expozice potravinám, které se během lidské evoluce nevyskytují, může vést k moderním nemocem; proto se doporučuje libová bílkovina a rostlinná strava s vysokým obsahem vlákniny [15]. Nadměrný příjem FODMAP, které jsou vysoce fermentovatelné, ale špatně se vstřebávají sacharidy a polyoly s krátkým řetězcem, může také zvýšit propustnost střeva [16] a způsobit významné symptomatické gastrointestinální potíže. Dieta s nízkým obsahem FODMAP zahrnuje vyloučení potravin s vysokým obsahem FODMAP po dobu 6-8 týdnů a jejich postupné znovuzavedení s podporou dietologa [17]. Nezaslepené a observační studie naznačují, že snížení FODMAP u pacientů s IBD v remisi by mohlo přinést výhody pro symptomy podobné IBS [18]. Údaje z randomizovaných kontrolních studií chybí; proto odborný konsenzus v současnosti nedoporučuje „diety IBD“ k podpoře remise u pacientů s aktivním onemocněním [19].

IBS je funkční gastrointestinální porucha definovaná pomocí kritérií Rome IV jako kombinace bolestí břicha, poruchy vyprazdňování a nadýmání [20]. K nástupu symptomů by mělo dojít nejméně 6 měsíců před diagnózou a měly by být přítomny po dobu předchozích 3 měsíců [20]. IBS lze klasifikovat do čtyř podtypů podle nejvíce převládajícího příznaku: převládající zácpa (IBS-C), převládající průjem (IBS-D), smíšené střevní návyky (IBS-M) nebo nesubtypované [21]. Prevalence IBS se ve Spojených státech, Kanadě a Spojeném království odhaduje na 5,7 procenta [22]. Na patogenezi IBS se podílí několik faktorů, včetně viscerální hypersenzitivity, interakcí mozek-střevo, postinfekční reaktivity, střevního zánětu, citlivosti na potraviny, malabsorpce sacharidů, změněné gastrointestinální motility, přemnožení bakterií a změn fekální mikroflóry [23]. Změny bakteriální mikroflóry, potravinová alergie, infekční enteritida a genetické faktory mohou přispět k zánětu nízkého stupně, ale mechanismy nejsou plně objasněny [24]. Léčba IBS zahrnuje především úpravu stravy a životního stylu [25,26]; k léčbě jednotlivých příznaků křečí, zácpy a průjmu však lze použít léky [27]. Konsenzuální poradenství ohledně diety a životního stylu je založeno na velmi nízkých až středních důkazech z randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a kontrolovaných studií a zahrnuje pravidelné stravovací návyky, úpravu dietní vlákniny a tekutin a dietu s nízkým obsahem FODMAP [26]. Farmakologické konsensuální pokyny jsou také založeny na velmi nízkých až středních důkazech z RCT a zahrnují antispasmodika, laxativa pro zácpu a antimotilita pro průjem. Tricyklická antidepresiva (TCA) jsou považována za léčbu druhé volby následovanou selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) [26]. Existuje stále více důkazů in vitro a na zvířecích modelech o výhodách PP při kontrole zánětu zprostředkovaného cytokiny, imunitní signalizaci a aktivitě volných radikálů, které se podílejí na patogenezi IBD a IBS [7,28]. Nedávno byly publikovány některé důkazy ze studií na lidech o účinnosti PP u IBD a IBS, včetně metaanalýz o použití kurkuminu u UC a CD, což je typ (poly)fenolu, který je dosud nejčastěji zkoumán [{ {28}}]. Předchozí recenze na toto téma se zaměřily na jednotlivé PP, mechanismy účinku a důkazy z preklinických studií [732-351, Cílem tohoto článku je zhodnotit existující a nově vznikající důkazy ze studií na lidech pro použití PP na prevence a léčba IBD a IBS se zaměřením na výsledky pacientů.

2. (poly)fenoly, zánětlivé onemocnění střev a syndrom dráždivého tračníku

V tomto přehledu je zahrnuto celkem 27 intervenčních studií zkoumajících účinek PP na IBD a IBS (tabulky 1-3). Z 18 studií IBD bylo 15 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), zatímco 3 byly nekontrolované studie v délce od 1 týdne do 6 měsíců, do kterých bylo zařazeno 18-83 jedinců. Pokud jde o intervenční studie u IBS, 8 bylo RTC a 1 byl doplňkový registr v rozsahu od 4-12 týdnů trvání a zahrnoval 44 až 241 subjektů. Celkem 11 studií zkoumalo účinnost kurkuminu, zatímco další studované zdroje PP zahrnovaly čisté sloučeniny (resveratrol, epigalokatechin-3-galát (EGCG), isoflavony, proanthokyanidiny a silymarin) a potraviny bohaté na PP (červené víno, mango lněná semínka, zázvor, zelený čaj, borůvky, olivový olej a zelený čaj).

Pouze 10 malých observačních studií bylo zahrnuto a shrnuto v tabulce 4 (6 průřezových a 4 případové kontrolní studie), přičemž 6 studií IBD zahrnovalo 55-256 jednotlivců a 4 studie IBS s 297-388 subjekty. Studie odhadly dietní příjem isoflavonů, proanthokyanidinů, celkových polyfenolů, čaje, kávy nebo čokolády pomocí dotazníků o potravinách nebo faktorech životního stylu.

Ve studiích byly testovány různé výsledky měření, včetně IBD a symptomů souvisejících s IBS, zánětlivých markerů, kvality života související se zdravím, výskytu IBS a IBD, střevní propustnosti, endoskopické odpovědi a oxidačního stresu. Hlavní zjištění a závěry těchto studií jsou diskutovány v částech 21-2.7.

2.1. (Poly)fenoly a příznaky zánětlivého onemocnění střev a syndromu dráždivého tračníku

Celkem 21 studií zkoumalo účinky PP na příznaky IBD (tabulky 1, 2 a 4), včetně kurkuminu (n=9), antokyanu z borůvek (n=1), zeleného čaje EGCG(n { {6}}), extra panenský olivový olej (n=1), lněné semínko (n{8}}), zázvor (n=1), silymarin (n=1), čistý trans -resveratrol (n=1), mango (n=1), červené víno (n=1), proanthokyanidiny (n=1) a isoflavony (n{{16} }).

Mayo skóre, index aktivity ulcerózní kolitidy (UCDAI a index aktivity nemoci (DAl) jsou čtyřkriteriální indexy aktivity onemocnění v UC, které zahrnují frekvenci stolice, rektální krvácení, vzhled sliznice při sigmoidoskopii a posouzení závažnosti onemocnění lékařem. [75,76] Parciální Mayo skóre zahrnuje 3 kritéria Mayo skóre s vyloučením endoskopické složky [77] Významné snížení UCDAI a klinická remise definovaná jako UCDAI Menší nebo rovno 3 korelovalo s podáváním zeleného čaje EGCG [45]a kurkuminenema [42]. Nízká dávka perorálního podávání kurkuminu (450 mg po dobu 8 týdnů) však neprokázala zlepšení UCDAI [41] Silymarin obsahuje flavonolignany a významně zlepšil DAI v dávce 240 mg /den po dobu 6 měsíců[49. Anthokyany z borůvky (840 mg/den po dobu 6 týdnů)[44], lněné semínko a lněný olej (30 g/den a 10 g/den po dobu 12 týdnů)[46] významně snížily skóre Mayo; ovšem extra panenský olivový olej (50 ml/den po dobu 20 dnů) neměl žádný účinek [47]. Suplementace kurkuminem (3000 mg/den po dobu 1 měsíce) významně snížila částečné Mayo skóre o více než nebo rovno 1 bodu [38]. Vzhledem k tomu, že uvedené indexy používají podobné hodnotící škály, společně podporují použití vyšších dávek perorálního kurkuminu, kurkuminového klystýru, zeleného čaje EGCG, silymarinu, borůvkového antokyanu, lněného semínka a lněného oleje pro zmírnění příznaků UC.

Jednoduchý index aktivity klinické kolitidy (SSCAl) je pětikriteriální index aktivity onemocnění, který zahrnuje frekvenci střev ve dne a v noci, naléhavost defekace, krev ve stolici, celkovou pohodu a vlastnosti mimo tlustého střeva [8]. U UC bylo prokázáno významné snížení SsCAI při podávání 3000 mg kurkuminu po dobu 1 měsíce [38], 240 mg nanomicel kurkuminoidů po dobu 28 dnů [39], čistého trans-resveratrolu [50,51], manga [52], a zázvorový prášek [48]. Klinická remise definovaná jako SCCAI<2 was="" significantly="" correlated="" with="" curcumin="" supplementation="" of="" 1500mg-3000mg/day="" in="" uc="" [38,40].="" mango="" administration="" also="" significantly="" reduced="" sscai="" in="" cd52].="" the="" clinical="" activity="" index(ca="" is="" a7="" criteria="" disease="" activity="" index="" including="" the="" number="" of="" stools="" per="" week,="" blood="" in="" stools,="" abdominal="" pain/cramps,="" temperature,="" lab="" findings(erythrocyte="" sedimentation="" rate="" (esr)and="" hemoglobin="" concentration),="" and="" general="" wellbeing="" [79].="" in="" uc,="" cai="" significantly="" reduced="" with="" bilberry="" anthocyanin="" supplementation="" [44]="" and="" both="" curcumin="" alone="" [37]="" and="" curcumin="" administered="" in="" combination="" with="" green="" tea="" [36].="" the="" gastrointestinal="" symptom="" rating="" scale(gsrs)="" is="" a="" 15="" item="" rating="" scale="" used="" to="" assess="" symptoms="" in="" ibd="" and="" peptic="" ulcer="" disease="" [80].="" consumption="" of="" extra="" virgin="" olive="" oil="" significantly="" reduced="" the="" gsrs="" in="" participants="" with="" uc="" [47].="" one="" study="" investigating="" curcumin="" supplementation="" found="" a="" significant="" reduction="" in="" a="" global="" score="" that="" considered="" general="" wellbeing,="" number="" and="" quality="" of="" stool,="" blood="" in="" stool,="" abdominal="" pain,="" rectal="" pain="" urgency,="" medication="" change,="" and="" endoscopy="">

Index aktivity Crohnovy nemoci (CDAI) je sedmikriteriální index aktivity onemocnění zahrnující četnost tekuté stolice, bolesti břicha, celkovou pohodu, přítomnost komplikací, užívání léků na průjem, břišní hmotu, hematokrit a odchylku od standardní hmotnosti [81 ]. Podávání Theracurminu, který má zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání se standardním kurkuminem, vedlo k významnému snížení CDAI [54] ve srovnání s nesignifikantním snížením u standardního kurkuminu [43]. Jedna studie nezjistila žádnou změnu CDAI u CD nebo indexu klinické aktivity ulcerózní kolitidy (UCAD) u UC při mírné konzumaci červeného vína [53]. Tato studie odkazovala na UCAI, ale nespecifikovala, který standardní index byl použit, proto je obtížné porovnávat výsledky s jinými studiemi zkoumajícími symptomy UC.

Dopad PP na jednotlivé gastrointestinální symptomy u UC je také zkoumán v literatuře, i když údaje jsou vzácné a studie jsou velmi heterogenní, pokud jde o typ PP, intervenci, dávku a dobu trvání studie. Zlepšení fekální naléhavosti bylo pozorováno u kurkuminoidních nano micel [39] a extra panenského olivového oleje[47]. Absence bolestí břicha byla významně spojena s vyšším příjmem daidzeinu a celkových isoflavonů; nebyl však žádný rozdíl v bolestech břicha s vyššími dietními proanthokyanidiny [66. Absence zácpy byla významně spojena s nižším glyciteinem v potravě [66] a vyšší příjem proanthokyanidinů významně souvisel se zácpou [65]. Podávání extra panenského olivového oleje vedlo k významnému snížení výskytu zácpy [47]. Jedna studie zkoumala jednotlivé gastrointestinální symptomy u CD a zjistila, že suplementace Theracurminem významně snížila frekvenci stolice a prokázala trend ve snížení bolesti břicha [54].

Celkem 11 studií zkoumalo účinky PP na příznaky IBS (tabulky 3 a 4), včetně čaje (n=2), kávy (n=2), čokolády (n=1), Pycnogenol (n=1), sójové isoflavony (n =1), sójové izoflavony kombinované s vitamínem D (n=1), Crofelemer (n =2), kurkumin a fenykl esenciální olej (n=1), zázvor (n=1), polydatin kombinovaný s palmitoylethanolamidem (n=1) a Gelsectan (n=1). Systém skórování závažnosti syndromu dráždivého tračníku (IBS-SSS) je pětipoložkový dotazník, který zkoumá otázky týkající se gastrointestinálních symptomů a interference IBS s kvalitou života [82]. 40 mg sójových isoflavonů denně po dobu 6 týdnů neovlivnilo IBS-SSS [59]; při kombinaci s vitaminem D 50.{21}} však jednou za dva týdny vedlo k výrazně nižšímu skóre [57,58]. Doplněk 84 mg kurkuminu v kombinaci s fenyklovým esenciálním olejem po dobu 30 dnů [62] a 1000 mg zázvoru po dobu 28 dnů [64] také významně snížil IBS-SSS. Ačkoli suplementace zázvorem v dávce 1000 mg zlepšila IBS-SSS, došlo také ke zlepšení ve skupině s placebem [64]. Obsah PP v doplňku zázvoru nebyl k dispozici, což omezuje možnost interpretace dat. Suplementace sójovými isoflavony také snížila skóre IBS při hodnocení pomocí vizuální analogové škály (VAS)[59].

Studie naznačují, že PP mohou zlepšit bolest břicha a distenzi u IBS, přinesly pozitivní výsledky, ale žádné zlepšení konzistence stolice, frekvence stolice, nutkání k otevření střev a adekvátní úleva. Pycnogenol je doplněk extraktu z kůry mořské borovice, který obsahuje fenolické monomery, kondenzované flavonoidy a fenolové kyseliny [83]. Pycnogenol snižoval bolest při manuálním tlaku v břiše, zvyšoval úlevu od distenze a pohybu břišního střeva a snižoval potřebu záchranné medikace, i když neměl žádný vliv na frekvenci bolestivých záchvatů [55]. Závažnost bolesti břicha byla snížena suplementací polydatinového kombinovaného palmitoylethanolamidu [56]. Sojové isoflavony v kombinaci s vitamínem D 50,000 IU jednou za dva týdny zkrátily dobu trvání bolesti břicha, ale nezměnily abdominální distenzi [57]. Crofelemer je oligomerní proanthokyanidin extrahovaný z kůry Croton lechleri[84] a 500 mg/den zvyšuje bolest a dny bez nepohodlí u žen [60]. Naopak crofelemer podávaný v nižších dávkách (125 mg a 250 mg) a u mužů nevykazoval žádný rozdíl ve dnech bez bolesti a nepohodlí [60,61]. Nebyl nalezen žádný rozdíl v konzistenci stolice, frekvenci nebo naléhavosti otevření střev při suplementaci jakékoli dávky crofelemeru [60,61]. Gelsectan je doplněk, který kombinuje třísloviny s xyloglukanem, hrachovým proteinem. Bylo zjištěno, že suplementace gelsectanem zvyšuje frekvenci stolice typu 3-4 na stupnici Bristol stolice; dávka taninů v Gelsectanu však nebyla specifikována, a proto je třeba výsledky interpretovat opatrně [63]. Subjekty suplementované zázvorem neuváděly žádný rozdíl v nedostatečné úlevě při otevírání střev [64]. V jedné pozorovací studii 39 procent subjektů uvedlo, že konzumace kávy byla spojena s příznaky IBS, zatímco konzumace čokolády byla spojena s příznaky IBS u 28 procent subjektů [74]. Tato studie sestávala z malého vzorku 330 subjektů a měla by být interpretována s opatrností, protože self-reportované potravinové symptomy byly hlášeny retrospektivně, vyšší u subjektů s úzkostí a obsah PP nebyl hlášen.

Několik studií zkoumalo účinek PP na IBS ve srovnání s IBD. Sójové isoflavony a suplementace zázvorem byly nejednoznačné, pokud jde o IBS-SSS. Kurkumin byl nejčastěji studován u IBD a IBS, zejména u UC. U UC perorálního kurkuminu, kurkuminového klystýru, kurkuminu v kombinaci se zeleným čajem a kurkuminoidními nanomikuly vedly ke snížení skóre indexu aktivity onemocnění (CAI, parciální Mayo skóre, UCDAI a SSCAI) a v některých případech vyvolaly remisi. Údaje o použití kurkuminu u CD a IBS jsou vzácné. Z dostupných studií bylo zjištěno, že kurkumin snižuje CDAIin CD a v kombinaci s fenyklovým esenciálním olejem také snižuje IBS-SSS. Důkazy naznačují, že bolest břicha je hlavním příznakem pozměněným suplementací PP, ačkoliv s ohledem na ostatní příznaky IBS chybí konzistence. Crofelemer a Pycnogenol, oba extrakty z kůry, jsou slibnými doplňky pro zlepšení symptomů u IBS a vyžadují další výzkum. Další práce v oblasti dalších PP a symptomů u IBD a IBS je nezbytná, protože bylo provedeno velmi málo studií, které omezují schopnost vytvářet zobecňující závěry.

2.2. (Poly)fenoly a zánětlivé markery při zánětlivém onemocnění střev a syndromu dráždivého tračníku

Celkem 10 studií zkoumalo účinky PP nazánětlivémarkery u IBD (tabulky 1, 2 a 4), včetně fekálního kalprotektinu, C-reaktivního proteinu (CRP), ESR, transformujícího růstového faktoru-beta (TGF-), tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-), interferonu- gama （IFN- ）, jaderný faktor-kappa beta （NF-kB）, （interleukin 8） IL-8, růstově regulovaný onkogen (GRO), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), hladina krevních destiček a střední objem krevních destiček.

Účinky spektra PP byly zkoumány ve vztahu k zánětlivým markerům u IBD. Nejčastěji zkoumaná byla ESR, která prokazatelně poskytuje spolehlivé informace o aktivitě onemocnění u IBD [85]. Statisticky významné snížení ESR bylo zjištěno při podávání 1500 mg a 1650 mg kurkuminu[40,43], 140 mg silymarinu [49], 30 g lněného semínka, 10 g lněného oleje [46] a 50 ml extra panenského olivového oleje[47] ]v UC. Trend ke snížení ESR byl zjištěn u 1000 mg kurkuminu v kombinaci s 500 mg zeleného čaje [36]. Kedia nezjistila žádný rozdíl v ESR při podávání 450 mg kurkuminu denně po dobu 8 týdnů u UC [41]. U všech 4 pacientů s CD doplněným 1650 mg kurkuminu bylo hlášeno průměrné snížení o 10 mm/h[43]. Shapira a Sadeghi používali vyšší dávky kurkuminu ve srovnání s Kedií, což by mohlo vysvětlit pozitivní účinek na ESR, které tyto studie prokázaly.

CRP je protein akutní fáze, který indikuje zánět a je upregulován stimulací interleukinu6(IL-6), TNF- a interleukinu 1-beta (IL-1-)[{{6} }]. CRP lze použít jako indikátor aktivity onemocnění u CD a je spojen se silnou odpovědí CRP, zatímco UC je spojen s mírnou až chybějící odpovědí navzdory aktivnímu zánětu [86]. Kombinací 1000 mg kurkuminu a 500 mg suplementace zeleného čaje u UC bylo dosaženo nesignifikantního snížení CRP [36]. Čistý trans-resveratrol (500 mg)[50] a 50 ml extra panenského olivového oleje [47] vedly k významnému snížení vysoce citlivého CRP (hs-CRP) u UC. Při podávání 840 mg borůvkových antokyanů po dobu 6 týdnů u UC [44] nebo při mírné konzumaci červeného vína (1-3 sklenice) po dobu 1 týdne u UC nebo CD však nedošlo k žádným významným změnám v CRP[53].

NF-KB je transkripční faktor, který zvyšuje produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IFN-y, enzymů a adhezivních molekul [8788]. TGF- je protizánětlivý mediátor, který má ochrannou roli u IBD[89]. Významné snížení NF-kB p65 a TNF- bylo prokázáno suplementací čistým 500 mg trans-resveratrolu u UC [51]. Naopak nedošlo k žádné změně TNF- při suplementaci 1500 mg kurkuminu [40] nebo 50 ml panenského olivového oleje Lextra [47] u UC a konzumace 200-400 g manga u UC a CD[52]. 30 g lněného semínka a 10 g lněného oleje také významně snížilo IFN- a zvýšilo TGF-【46】.

Hladina krevních destiček a průměrný objem destiček jsou ukazateli počtu destiček a jejich velikosti. U IBD chronický zánět zvyšuje počet krevních destiček a větší krevní destičky mají zvýšenou metabolickou a enzymatickou aktivitu a hrají roli při zánětu. [90]. Snížená hladina krevních destiček a zvýšený průměrný objem krevních destiček mohou naznačovat snížení aktivity onemocnění u IBD91]. Jedna studie o suplementaci kurkuminem u UC zaznamenala zlepšení hladiny krevních destiček a středního objemu krevních destiček při suplementaci 1500 mg kurkuminu po dobu 8 týdnů [40].

Kalprotektin je protein nacházející se v imunitních buňkách a fekální kalprotektin se používá k indikaci aktivity onemocnění u IBD[92]. Fekální kalprotektin byl významně snížen s červenou barvou

konzumace vína (1-3 sklenice) u subjektů s UC a CD[53]; suplementace 840 mg borůvkového anthokyaninu také snížila fekální kalprotektin u subjektů s UC, i když neměla žádný vliv na sérové ​​markery spojené se zánětem [44].

Mikrobiom spojený se sliznicí je neinvazivním zdrojem biomarkerů střevního zánětu [93] a může chránit hostitele produkcí mastných kyselin s krátkým řetězcem [94]. U CD konzumace 200-400 g manga významně zvýšila fekální hladinu kyseliny máselné a Lactobacillus, zejména Lactobacillus Plantarum, Lactobacillus lactis a Lactobacillus Reuters [52]. Ve spojení s nižší produkcí IL-8, GRO a GM-CSF to naznačuje, že konzumace manga snižuje neutrofily indukovaný zánět u CD[52].

Nedávný přehled naznačuje, že v patofyziologii IBS by se mohly podílet slizniční záněty a neurozánět [95]. V souladu s omezeným, ale nově vznikajícím chápáním zánětlivých změn u IBS, bylo zkoumáno zánětlivou odpověď u IBS po podání PP , přičemž pouze dvě studie zkoumaly zánětlivé markery. Konzumace 40 mg sójových isoflavonů má za následek významné snížení TNF- a nižší hladiny NF-kB [58], ale suplementace 20 mg polydatinu v kombinaci se suplementací 200 mg palmitoylethanolamidu neovlivnila v průběhu času počet žírných buněk [56].

ESR je zánětlivý marker s nejkonzistentnějším důkazem týkajícím se dopadu PP na zánět u IBD. Kurkumin, silymarin, lněný a lněný olej a extra panenský olivový olej vedly k významnému snížení ESR, ačkoli nižší dávky kurkuminu a kurkuminu v kombinaci se zeleným čajem nepřinesly stejné výsledky. Povaha dopadu PP na jiné zánětlivé markery zůstává nejasná a je zapotřebí další práce s ohledem na fekální kalprotektin. Ve dvou studiích byl hs-CRP pozitivně spojen s čistým trans-resveratrolem a suplementací extra panenského olivového oleje UC; asociace s CRP u UC a CD však byla nekonzistentní. U IBS byla dokončena omezená práce na zánětlivých markerech (tabulka 3). Ze dvou studií zahrnutých v tomto přehledu je obtížné vyvodit závěry, ale vyžaduje to další práci. Pouze jedna studie prozkoumala mikrobiotu spojenou se sliznicí a neutrofily vyvolaný zánět s konzumací manga, což je vzrušující oblast pro další výzkum.

2.3. (Poly)fenoly a kvalita života související se zdravím při zánětlivém onemocnění střev a syndromu dráždivého bozoelu

Celkem šest studií zkoumalo účinky PP na kvalitu života související se zdravím u IBD a tři studie u IBS (tabulky 1-3). Dotazníky pro zánětlivé onemocnění střev (IBDO, IBDO-9), krátký dotazník pro zánětlivé onemocnění střev (SIBDO). Skóre kvality života IBS (IBS-QOL) a skóre EQ-5D-3L byly standardizované dotazníky použité k prozkoumání tohoto měřítka výsledku.

Dotazník zánětlivého onemocnění střev (IBDQ) je 32-položkový dotazník o kvalitě života související se zdravím validovaný pro použití u IBD [96]. IBDQ bylo následně sníženo na 10 položek (dotazník pro krátké zánětlivé onemocnění střev, SIBDQ)[97] a 9 položek (IBDQ-9) [98] dotazníky. IBDQ a SIBDQ zahrnují následující čtyři domény fungování a duševní pohody: střevní symptomy, systémové symptomy, emoční funkce a sociální funkce [96,97]. IBDO je nejpoužívanější nástroj kvality života související se zdravím u IBD a kratší SIBDO i IBDO-9 s ním dobře korelují [99]. IBDQ, IBDQ-9 a SIBDQ byly použity ve studiích k posouzení přínosů PP na IBD.

Všechny vyšetřované PP, které zkoumaly IBDQ a IBDQ-9 jako měřítko výsledku, uváděly zvýšené skóre v UC. Jak 200 mg zázvorového prášku [48], tak 400-800 mg zeleného čaje EGCG[45] významně zvýšily IBDQin účastníků s UC, zatímco 1500 mg kurkuminu [40], 30 g lněného semínka, 10 g lněného oleje [46] a 500 mg čistého trans-resveratrolu [50,51] vedly k významnému zvýšení IBDQ-9 u účastníků s UC. Kurkuminoidní nanomicely také zvýšily skóre pohody [39]. Konzumace manga (200-400g) neměla žádný vliv na SIBDQ u UC nebo CD [52].

Dotazník kvality života syndromu dráždivého tračníku (IBS-QOL) je měření kvality života související se zdravím specifické pro IBS sestávající ze 41 položek [100]. Omezený počet studií uvádí použití IBS-QOL v intervencích PP. Sojové isoflavony (40 mg)

signifikantně zvýšené IBS-QOL [57,59], 84 mg kurkuminu v kombinaci s 50 mg fenyklového esenciálního oleje [62] a dvě tobolky Gelsectanu [63] vedly k nesignifikantnímu zvýšení IBS-QOL. Gelsectan také vede k nesignifikantnímu zlepšení celkového skóre kvality života související se zdravím EQ-5D-3L skóre [63].

Kvalita života související se zdravím zůstává nedostatečně prozkoumaným výsledkem suplementace PP u IBD a IBS. Omezené důkazy naznačují, že kvalitu života související se zdravím lze zlepšit suplementací PP u UC, i když u CD a IBS je zapotřebí více práce.

2.4. Obvyklá spotřeba (poly)fenolů při výskytu zánětlivých střev a syndromu dráždivého tračníku

Celkem tři studie případové kontroly zkoumaly obvyklou spotřebu PP na výskyt IBD, včetně jedné studie o příjmu čaje a kávy, jedné studie o obecných PP a jedné studie o isoflavonech (tabulka 4). Zde prezentované výsledky je třeba interpretovat opatrně, protože počet jedinců s IBD nepřesáhl 256. Studie o konzumaci isoflavonů, čaje a kávy byly retrospektivní a studie o obecných PP byla prospektivní.

Pomocí dotazníku Mezinárodní organizace IBD (IOIBD) o faktorech životního prostředí jedna studie s 256 jedinci s UC a 186 jedinci s CD prokázala významnou souvislost mezi denní spotřebou čaje a sníženou pravděpodobností rozvoje UC i CD (0). 630 a 0.662)[69]. Stejná studie ukázala protichůdné účinky na konzumaci kávy, protože byla významně spojena se sníženou pravděpodobností UC (0,630), ale žádný rozdíl v pravděpodobností CD [69]. K posouzení obsahu PP v obvyklém dietním příjmu byly použity dotazníky frekvence potravin specifické pro danou zemi pomocí databáze průzkumníků fenolů přizpůsobené metodám vaření [70]. Nebyla zjištěna žádná souvislost s celkovým PP a pravděpodobnostmi jak UC, tak CD; ve třetím kvartilu příjmu flavonolů však byl nižší poměr pravděpodobnosti UC [70]. Jedna studie naopak zjistila zvýšenou pravděpodobnost UC, včetně pravděpodobnosti, že se onemocnění dostane do slepého střeva nebo ilea, s vyšším příjmem isoflavonů po dotazníku o anamnéze diety o příjmu isoflavonů jeden měsíc a jeden rok před diagnózou [67].

Celkem tři průřezové observační studie zkoumaly dopad konzumace čaje a kávy na pravděpodobnost rozvoje IBS s protichůdnými výsledky (tabulka 4). Konzumace tří šálků kávy denně [71] a nekonzumace kávy [73] byly spojeny se zvýšeným poměrem pravděpodobnosti rozvoje IBS. Existují také důkazy, které nenaznačují žádný rozdíl v poměru šancí [71] a zvýšeného poměru šancí [72] se spotřebou čaje pro rozvoj IBS.

V nutričním výzkumu může být problém použít retrospektivní dietní hodnocení vzdálené minulosti, protože to má pouze mírnou korelaci s tehdejšími zprávami [101]. S prospektivním výzkumem, který předpokládá konzistentní příjem stravy po sběru dat, je také problematický. Vývoj IBS a IBD stále není plně pochopen a je multifaktoriální; proto souhra dalších faktorů vyžaduje zvýšenou pozornost [8,23]. Obsah PP v čaji a kávě není ve studiích zkoumán; proto i další složky stravy mohou ovlivnit pravděpodobnost rozvoje onemocnění. Malý počet observačních studií prozkoumal asociaci PP a vývoj IBD a IBS s protichůdnými výsledky; proto je obtížné vyvodit jednoznačné závěry o jejich účinnosti.

2.5. (Poly)fenoly a střevní propustnost u zánětlivých onemocnění střev a dráždivého tračníku Sy/ndr0mee

Celkem jedna prospektivní kohortová studie a jedna nekontrolovaná studie zkoumaly účinky PP na střevní permeabilitu u IBD (tabulky 1 a 2). Jedna RCT studie zkoumala účinky PP na střevní permeabilitu u IBS (tabulka 3).

Střevní permeabilita se týká funkčnosti střevní bariéry se zhoršenou permeabilitou vedoucí ke ztrátě střevní homeostázy a funkčnímu poškození [102]. IBD a IBS jsou klasifikovány jako onemocnění související se střevní permeabilitou [102]. Poměr laktulóza/mannitol (L/M) je testem propustnosti tenkého střeva [103] a močová sukralóza je testem propustnosti celého střeva [104]. Aktivita serinových proteáz byla nedávno

spojená s intestinální permeabilitou [105] a permeabilita lipopolysacharidů (LPS) je spojena se střevním a systémovým zánětem [52]. Pouze dvě studie s červeným vínem a mangem zkoumaly střevní propustnost u IBD. Jeden týden mírné konzumace červeného vína (1-3 sklenic) narušil funkci střevní bariéry u IBD[53]. Červené víno nesnížilo poměr L/M u UC, ale významně zvýšilo vylučování sukralózy močí, což naznačuje zvýšenou propustnost celého střeva [53]. U CD spotřeba červeného vína zvýšila poměr L/M, což naznačuje zvýšenou propustnost tenkého střeva [53]; spotřeba 200-400 g manga vedla k trendu ke snížení produkce LPS v plazmě [52]. Bohužel žádná z těchto studií neuvedla obsah polyfenolů; proto; výsledky je třeba interpretovat opatrně. U IBS sójových isoflavonů vedla suplementace k významnému snížení aktivity serinové proteázy [58].

Z prezentovaných studií vyplývá, že sójové isoflavony mohou snižovat střevní propustnost u IBS, ale působení u IBD je nejednoznačné. Byly provedeny in vitro a in vivo studie mechanismu a účinku PP na střevní permeabilitu; výzkum na lidech však zůstává v plenkách [106]. PP a střevní propustnost jsou zvažovány u starších subjektů [107], ale ke zvýšení důkazní základny pro účinek PP na střevní permeabilitu u IBD a IBS je zapotřebí větší množství práce.

2.6. (Poly)fenoly a endoskopická odezva u zánětlivých střevních onemocnění

Hojení sliznic se stalo důležitým koncovým bodem léčby IBD [108]. Endoskopické znaky hodnocené v souvislosti s IBD zahrnují vaskulární obrazec, slizniční erytém, drobivost a krvácení, ulceraci a granulaci [76,79]. Mavo skóre, UCDAL a DAI zahrnují podskóre endoskopického hodnocení, ale pouze devět studií diskutuje o endoskopických výsledcích (šest s kurkuminem, jedna s kurkuminem v kombinaci se zeleným čajem, jedna s borůvkovými antokyany a jedna s EGCG ze zeleného čaje). U UC suplementace 2000 mg kurkuminu významně zlepšila skóre endoskopického indexu Rachmilewitz [37] a aktivitu endoskopického onemocnění definovanou jako snížení skóre UCDAI o alespoň 1 ve slizničním vzhledu42] a také významně korelovalo s klinickou remisí založenou na endoskopii [ 38]. Cur-cumin (1650 mg) také snížil semikvantitativní endoskopické skóre u 2 z 5 subjektů v jedné malé studii[43]. Kurkumin (1000 mg) v kombinaci s 500 mg extraktu ze zeleného čaje také snížil průměrné endoskopické Mayo skóre o 0,68 v UC, ale není jasné, zda tento účinek byl na konkrétní deskriptor (např. vaskulární vzor nebo drobivost)[36]. . Významné snížení endoskopického Mayo skóre u účastníků s UC bylo spojeno s konzumací antokyanů z borůvek J44]. Endoskopická složka skóre UCDAI byla snížena u subjektů s UC, kteří prokázali celkové snížení UCDAI po suplementaci EGCG ze zeleného čaje [45]. U CD 360 mg kurkuminu (Theracurmin) významně snížilo jednoduché endoskopické skóre pro Crohnovu chorobu (SESCD) a anální léze, i když nebyl žádný rozdíl v míře endoskopické remise definované na SESCD<4>

Z omezeného počtu studií uvádějících endoskopickou odpověď u IBD existuje konzistentní náznak, že podávání kurkuminu samotného nebo v kombinaci se zeleným čajem přináší malá, ale jednoznačná endoskopická zlepšení u IBD. Zelený čaj EGCG také zlepšil endoskopickou odezvu, což podporuje nálezy kurkuminu v kombinaci se zeleným čajem. Pouze jedna malá studie zkoumala borůvkový antokyan s pozitivními výsledky, ale to by mělo být interpretováno s opatrností. Budoucí studie by měly zvážit samostatné podávání zpráv o endoskopických složkách indexů aktivity onemocnění, aby se rozšířily znalosti a důkazy založené na přínosech PP na endoskopickou odpověď u IBD.

2.7. (Poly)fenoly a oxidační stres při zánětlivém onemocnění střev

Bylo navrženo, že zánětlivé poškození tkání vede k oxidativnímu stresu zvýšenou produkcí reaktivních forem kyslíku [109]. Zda je však přímá antioxidační kapacita PP in vivo relevantní pro lidské zdraví, nebylo stanoveno a je stále předmětem intenzivní diskuse [110]. Jedna RCT zkoumala antioxidační účinky čistého trans-resveratrolu u UC (tabulka 1)[51]. Celková antioxidační kapacita (TAC), malondialdehyd (MDA) a superoxiddismutáza (SOD) byly po suplementaci významně sníženy

s 500 mg čistého trans-resveratrolu, což naznačuje zvýšenou antioxidační kapacitu a snížení oxidačního stresu [51]. Vliv PP na oxidační stres je nově vznikající oblastí výzkumu IBD; chybí však důkazy a je třeba zvýšit počet vysoce kvalitních studií, které by poskytly další pohled na potenciální přínosy. Budoucí práce pomůže pochopit souvislost mezi zánětlivým poraněním, oxidačním stresem a rolí, kterou PP hrají.

3. Omezení a silné stránky současných důkazů

Silnou stránkou zahrnutých studií je, že mnohé z intervenčních studií byly dobře provedené dvojitě zaslepené RCT. Pro zvýšení citlivosti a efektivní vyhodnocení výsledků byly také implementovány návrhy křížových a faktoriálních studií. Mnoho dotazníků týkajících se symptomů a kvality života souvisejících se zdravím bylo ověřeno a široce používáno, což umožnilo srovnání mezi studiemi.

Malá velikost vzorku je hlavním omezením mnoha zahrnutých intervenčních studií, po nichž následují krátké intervenční období, které brání získání dlouhodobých údajů o účinnosti. Endoskopické výsledky jsou zvláště důležité u IBD; nicméně, kvůli jeho invazivní povaze a ceně, mnoho studií nemohlo zahrnovat endoskopické vzorky nebo sbírat kompletní endoskopická data od účastníků. Pouze dvě studie zahrnovaly návrh studie zaměřené na zjištění dávek [45,60], čímž se snížila schopnost objasnit optimální dávky PP. Ze zahrnutých studií byly čtyři studie nekontrolované. Zajímavé je, že jedna studie odstranila kontrolní placebo jako doplněk vlákniny, protože účastníci s IBD nebyli ochotni být randomizováni kvůli vnímaným vedlejším účinkům vlákniny [52]. Důležitým omezením je, že mnoho intervenčních a observačních studií zahrnovalo potraviny obsahující PP, ale neuvedly podrobnosti o obsahu PP; proto je velmi obtížné z nich vyvozovat závěry. Navíc žádná ze studií neuvedla biologickou dostupnost PP v krvi nebo moči a compliance nebyla hodnocena adekvátními biomarkery. To je důležité zejména ve studiích kurkuminu, vzhledem k jeho dobře známé nízké biologické dostupnosti.

4. Metody

Studie byly identifikovány prohledáváním elektronických databází Medline, EMBASE a Cochrane až do prosince 2020 včetně. Hledané výrazy spojené s PP a jejich deriváty byly kombinovány s IBS, CD, UC a jejich symptomy (viz doplňkový S1 v doplňkových materiálech pro vyhledávací strategie Medline, EMBASE a Cochrane). Hodnocení způsobilosti bylo provedeno standardizovaným způsobem a informace byly vloženy do listu pro extrakci dat jedním posuzovatelem (MH). Byly zahrnuty intervenční a pozorovací studie na dospělých hlášené v angličtině. Kritéria vyloučení zahrnovala protokoly studií, abstrakty bez celého článku, přehledové články, studie bez jasné specifikace PP nebo potravin obsahujících PP a studie o jiných gastrointestinálních stavech kromě IBS a IBD. Celkem 37 studií bylo způsobilých k zařazení, 13 studií s IBS a 24 studií s IBD, jak ukazuje vývojový diagram Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (obrázek 1). Informace získané z každé studie zahrnovaly: charakteristiky účastníků, typ intervence a výsledky.

5. Závěry

V souvislosti s gastrointestinálními poruchami byla zkoumána řada PP. PPS se používá jako adjuvantní terapie s některými pozitivními výsledky. Největší pozornosti se dostalo kurkuminu, jehož výhody zkoumalo 11 studií. Je třeba poznamenat, že nedávný technický přehled o kurkuminu u UC klasifikoval zahrnuté studie jako nekvalitní kvůli riziku zkreslení, nekonzistencí a nepřesnosti [111]. Je obtížné učinit jednoznačné závěry o přínosech PP, protože je zapotřebí více rozsáhlých intervenčních studií, zejména u IBD, kde počet účastníků nepřesáhl 100. Ze současné důkazní základny je příslib, že symptomatická a kvalita života zlepšení lze nalézt díky suplementaci PP. U UC vedly perorální kurkumin, kurkuminový klystýr, kurkumin v kombinaci se zeleným čajem, EGCG ze zeleného čaje, antokyany z borůvek, lněná semínka, lněný olej a silymarin k pozitivnímu zlepšení indexu aktivity onemocnění (UCDAl, Mayo skóre, DA). Omezená práce prozkoumala kvalitu života související se zdravím u IBD a IBS, ale existuje slibná práce s ohledem na IBDQ a IBDQ měření kvality života související se zdravím. Zlepšení IBDQ a IBDQ-9 bylo pozorováno ve všech studiích PP, které uváděly tyto výsledky (zázvor, kurkumin, zelený čaj EGCG, čistý trans-resveratrol, lněná semínka a lněný olej). Začlenění měřítek kvality života souvisejících se zdravím do experimentálního návrhu intervenčních studií by poskytlo cenný doplněk k základně důkazů.

Hlášené endoskopické nálezy neustále zdůrazňují, že u IBD byly pozorovány přínosy suplementace PP, zejména suplementace kurkuminem; proto suplementace kurkuminem vyžaduje další rozsáhlé intervenční studie k potvrzení jeho přínosů. Rozvoj IBD a IBS může být multifaktoriální, proto je třeba pozorovací studie o pravděpodobnosti rozvoje IBD a IBS na základě obvyklého příjmu potravy interpretovat opatrně. Dietní příjem PP bývá nižší než dávky PP používané v intervenčních studiích; proto může být obtížné vyvodit závěry o úloze, kterou hrají dietní PP u IBD a IBS. Intervenční studie však neuváděly obvyklý dietní příjem, který by mohl mít kombinovaný účinek s intervenčním PP doplňkem

Důkazní základna pro dopad PP na zánětlivé markery u IBD a IBS zůstává nejednoznačná a vyžaduje další zkoumání. ESR je však zánětlivý marker s nejsilnější vazbou na PP a IBD z přezkoumávaných důkazů. Novější práce zkoumaly střevní permeabilitu a PP u IBD a IBS. Sojové isoflavony snižovaly aktivitu serinových proteáz, což naznačuje zlepšení střevní permeability u IBS. U IBD mírná konzumace červeného vína zvýšila střevní propustnost a konzumace manga střevní propustnost snížila. U IBD obě studie porovnávaly celé potraviny a nikoli samotné PP; proto je zapotřebí další práce na stanovení vztahu mezi PP a střevní propustností. Důsledky PP na oxidační stres u IBD a IBS také vyžadují další práci, protože jedna studie zkoumající vliv čistého trans-resveratrolu přinesla zajímavá zjištění o zvýšení antioxidační kapacity u UC. Střevní enzymy a mikroflóra tlustého střeva hrají roli ve vstřebávání PP; proto je třeba zvážit biologickou dostupnost PP [112]. Kurkuminoidy nanomicely a Theracurmin, což jsou přípravky kurkuminu se zvýšenou biologickou dostupností, přinesly pozitivní výsledky při nižších dávkách než standardní přípravky s kurkuminem. Zvážení aktivity střevních enzymů a mikrobiomu jako součást výzkumných studií by poskytlo cenný mechanický pohled in vivo.

Závěrem lze říci, že s ohledem na PP a IBD a IBS byla vykonána slibná práce, ale k dalšímu objasnění dopadu PP jsou zapotřebí dlouhodobé studie, které zahrnují klinickou a mechanickou práci.

Reference

1. Del Rio, D.; Rodriguez-Mateos, A.; Spencer, JPE; Tognolini, M.; Borges, G.; Crozier, A. Dietní (poly)fenolické látky v lidském zdraví: struktury, biologická dostupnost a důkazy o ochranných účincích proti chronickým onemocněním. Antioxid. Redoxní signál. 2013, 18, 1818–1892. [CrossRef] [PubMed]

2. Rodriguez-Mateos, A.; Vauzour, D.; Krueger, CG; Shanmuganayagam, D.; Reed, J.; Calani, L.; Mena, P.; Del Rio, D.; Crozier, A. Biologická dostupnost, bioaktivita a dopad na zdraví dietních flavonoidů a příbuzných sloučenin: Aktualizace. Oblouk. Toxicol. 2014, 88, 1803–1853. [CrossRef] [PubMed]

3. Neveu, V.; Perez-Jiménez, J.; Vos, F.; Crespy, V.; du Chaffaut, L.; Mennen, L.; Knox, C.; Eisner, R.; Cruz, J.; Wishart, D.; a kol. Phenol-Explorer: Online komplexní databáze o obsahu polyfenolů v potravinách. Databáze 2010, 2010. [CrossRef] [PubMed]

4. Ziauddeen, N.; Rosi, A.; Del Rio, D.; Amoutzopoulos, B.; Nicholson, S.; Page, P.; Scazzina, F.; Brighenti, F.; Ray, S.; Mena, P. Dietní příjem (poly)fenolů u dětí a dospělých: Průřezová analýza UK National Diet and Nutrition Survey Rolling Program (2008–2014). Eur. J. Nutr. 2019, 58, 3183–3198. [CrossRef] [PubMed] 5. Rolfe, V.; Mackonochie, M.; Mills, S.; MacLennan, E. Kurkuma/kurkumin a zdravotní výsledky: metarevize systematických přehledů. Eur. J. Integr. Med. 2020, 40, 101252. [CrossRef]

6. Shapiro, H.; Zpěvák, P.; Halpern, Z.; Bruck, R. Polyfenoly v léčbě zánětlivého onemocnění střev a akutní pankreatitidy. Gut 2007, 56, 426–435. [CrossRef] [PubMed]

7. Roudsari, NM; Lashgari, N.-A.; Momtaz, S.; Farzaei, MH; Marques, AM; Abdolghaffari, AH Přírodní polyfenoly pro prevenci syndromu dráždivého tračníku: Molekulární mechanismy a cíle; komplexní recenzi. DARU 2019, 27, 755–780. [CrossRef]

8. Sairenji, T.; Collins, KL; Evans, DV Aktuální informace o zánětlivém onemocnění střev. Prim. Péče 2017, 44, 673–692. [CrossRef]

9. Alatab, S.; Sepanlou, S.; Ikuta, K.; Vahedi, H.; Bisignano, C.; Safifiri, S.; Sadeghi, A.; Nixon, M.; Abdoli, A.; Abolhassani, H.; a kol. Globální, regionální a národní zátěž zánětlivého onemocnění střev ve 195 zemích a územích, 1990–2017: Systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 17–30. [CrossRef]