Pacienti s infantilní nefropatickou cystinózou v Německu a Rakousku: retrospektivní kohortová studie

ABSTRAKTNÍ

1. Pozadí

Infantilní nefropatická cystinóza (INC) je vzácná lysozomální střádavá porucha, která má za následek progresivní chronické onemocnění ledvin (CKD) a řadu extrarenálních projevů. Toto vzácné onemocnění zůstává výzvou pro pacienty, jejich rodiny a poskytovatele zdravotní péče. V současnosti neexistuje žádná komplexní studie o klinickém průběhu pacientů v Německu a Rakousku.

2. Metody

Byla provedena retrospektivní kohortová studie zahrnující 74 pacientů v jedenácti centrech péče. Údaje o době diagnózy, stádiu CKD, hladinách leukocytárního cystinu (LCL), extrarenálních projevech a léčbě byly shromážděny z lékařských tabulek a následně analyzovány pomocí explorativních statistik. Věk při zahájení renální substituční terapie (KRT) byl hodnocen Kaplan-Meierovou analýzou pro různé skupiny pacientů.

3. Výsledky

Pacienti byli diagnostikováni ve středním věku 15 měsíců (IQR: 10–29, rozsah: 0–110), novější rok narození nebyl spojen s dřívější diagnózou. Perorální léčba deplece cystinu (tj. cysteamin) byla předepsána v průměrné dávce 1,26 g/m2 denně (IQR: 1.03–1,48, rozmezí: 0,22–1,99). 69,2 procenta ze všech 198 měření LCL u 67 pacientů bylo v požadovaném cílovém rozmezí (méně než nebo rovno 1 nmol cystinu/mg proteinu). Medián časově zprůměrovaných LCL na pacienta (n=65) činil 0,57 nmol cystinu/mg proteinu (IQR: 0,33–0,98, rozsah: 0,07–3,13), když se vezmou v úvahu pouze hodnoty alespoň 1 rok po zahájení terapie. Celkový medián výšky 242 měření u 68 pacientů byl na 7. percentilu (IQR: 1–25, rozmezí: 1–99). 40,5 procenta hodnot bylo menší nebo rovno 3. percentilu. Pohlaví pacienta a rok narození nebyly spojeny s věkem při zahájení KRT, ale pacienti diagnostikovaní před dosažením věku 18 měsíců vyžadovali KRT významně později než pacienti, u kterých byla diagnostikována ve věku vyšším nebo rovným 18 měsícům (p {{47} },033): medián přežití ledvin byl 21 let (95% CI: 16, -) vs. 13 let (95% CI, 10, -).

4. Závěr

Včasná diagnostika a zahájení léčby deplecí cystinu jsou důležité pro přežití ledvin u dětí s INC. Dávky cysteaminu a LCL ukázaly, že léčba v této kohortě splňuje mezinárodní standardy, i když existuje velká interindividuální rozmanitost. Růst pacienta a další aspekty onemocnění by měly být v budoucnu řízeny efektivněji.

5. Klíčová slova

cystinóza, dialýza, transplantace ledvin, růst, metabolické onemocnění, vzácná onemocnění, chronické onemocnění ledvin.

Kliknutím sem získáte informace o výhodách Cistanche

ÚVOD

Infantilní nefropatická cystinóza (INC), MIM 219800, je porucha lysozomálního střádání v důsledku ztráty funkce cystinózy proton/cystin symporter na lysozomálních membránách. Představuje 95 procent všech případů a je nejčastější, ale také nejzávažnější formou cystinózy (1).

Je to způsobeno bialelickými mutacemi genu 12-exonu CTNS na chromozomové oblasti 17p13 (2, 3). Doposud bylo popsáno přes 140 různých typů mutací, z nichž nejběžnější u Severoevropanů je delece 57kb promotorové oblasti a prvních 10 exonů genu CTNS spolu se dvěma upstream geny (4, 5).

V severoevropských studiích provedených během dvacátého století byla prevalence INC odhadnuta na {{0}},3 až 0,9 na 100000 živě narozených dětí (6). V roce 2018/19 screeningová studie 292{10}} německých novorozenců, která používala multiplexní PCR a sekvenování nové generace, odhalila 2 pacienty (7, 8). Podle mezioborové kliniky pro cystinózu v Rosenheimu je v současné době v Německu přibližně 130 dětských a dospělých pacientů s INC. Na této klinice mají všichni němečtí pacienti INC možnost získat standardizovanou a koordinovanou interdisciplinární péči v ročních intervalech (9).

U INC odpovídá za fenotyp několik mechanismů (10). Navzdory mnoha snahám však stále není zcela známo, jak jsou tyto mechanismy propojeny nebo jak ovlivňují klinický průběh onemocnění.

Lysozomální eflux cystinu do cytoplazmy je většinou závislý na cystinóze. Po ztrátě funkce cystinózy u INC se aminokyselina hromadí a krystalizuje uvnitř lysozomu (11). Změny v mitochondriálním metabolismu, lysozomální dynamice, autofagii, apoptóze, mTORC1- dráze a zánětlivých odpovědích byly také zkoumány v INC (10).

Diagnóza INC je potvrzena měřením zvýšeného LCL (hladiny zdravých jedinců jsou pod 0,2 nmol cystinu/mg proteinu), vyšetřením krystalů cystinu rohovky štěrbinovou lampou, které se projeví ve věku 18 měsíců nejnovější a sekvenování genu CTNS (1, 12).

I když je cystinóza exprimována ve všech tkáních, projevy INC se liší stupněm závažnosti a dobou nástupu: Děti mají většinou renální Fanconiho syndrom před svými prvními narozeninami, který se projevuje jako neprospívání, polyurie, polydipsie, zvracení, dehydratace, elektrolyty nerovnováha a hypofosfatemická křivice. Tyto příznaky jsou způsobeny selháním renálních proximálních tubulárních buněk reabsorbovat vodu, glukózu, aminokyseliny, kyselinu močovou, karnitin, fosfát, bikarbonát a další malé molekuly (1). V pozdějším věku se glomerulární funkce také zhoršuje fenomén, který je spojen s patognomickým poškozením podocytů (13, 14). Při adekvátní léčbě může být potřeba ledvinové substituční terapie (KRT) odložena až do druhé nebo dokonce třetí dekády života [15], historické kohorty dosáhly konečného stadia selhání ledvin přibližně ve věku 10 let [16].

Mnoho extrarenálních komplikací doprovází INC a silně ovlivňují kvalitu života pacienta: Oftalmologické projevy mohou postihnout každou část oka – časným a častým příznakem je fotofobie v důsledku ukládání krystalů rohovky (17). Gastrointestinální symptomy INC jsou způsobeny léčbou cysteaminem a/nebo ukládáním cystinu ve stěně střeva [18]. Nejčastějšími endokrinologickými komplikacemi onemocnění jsou hypotyreóza, diabetes mellitus (1), opožděná puberta (19, 20) a mužská neplodnost (21). Svalové postižení se netýká pouze metabolismu a síly kostí, ale může vést k polykacím potížím a respirační insuficienci (16, 18). Nízký vzrůst, bolesti skeletu a deformity, stejně jako vyšší riziko zlomenin, jsou častější u INC a zdá se, že růst se také řídí jiným vzorem než u jiných nozologických jednotek chronického onemocnění ledvin (CKD) (22, 23). Primární defekt v cystinotických osteoblastech a osteoklastech, stejně jako sekundární implikace INC, odpovídají za tzv. metabolické kostní onemocnění spojené s cystinózou (22, 24, 25). Individuálně se liší neurologické (26), hematologické, dermatologické, kardiologické a psychosociální důsledky onemocnění (27).

Pokud se neléčí, morbidita a mortalita u INC jsou vysoké (1, 16, 28) – díky vývoji adekvátní specifické a podpůrné terapie by se dnes pacienti s dřívějším výhradně dětským onemocněním mohli dožít věku 40 let (29): V konečném stádiu onemocnění ledvin se poskytuje dialýza a transplantace ledvin. Extrarenální projevy INC se léčí podle symptomů, např. podáváním tyroxinu nebo růstových hormonů (12). Jedinou v současnosti dostupnou specifickou terapií INC je cysteamin depleční látka, která se podává perorálně. Přestože cysteamin není záchrannou léčbou Fanconiho syndromu – a nemůže INC vyléčit – může oddálit progresi onemocnění (16, 30). V současnosti jsou k dispozici cysteamin bitartrát s okamžitým uvolňováním (IRC, který se má podávat striktně každých 6 hodin) a formulace s prodlouženým uvolňováním (ERC, pro dávkování dvakrát denně) [31]. K řešení avaskulární rohovky je nutná lokální aplikace cysteaminu (32).

Zkoumají se vylepšené formulace cysteaminu a nové přístupy založené na nedávno objevených mechanismech (10). Probíhá klinická studie fáze I/II (NCT03897361), která má zkoumat bezpečnost a účinnost autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk exprimujících gen CTNS po lentivirové modifikaci ex vivo.

Tato studie hodnotí klinický průběh INC u velké německo-rakouské kohorty, charakterizuje faktory spojené s progresí onemocnění a zkoumá možnosti zlepšení kvality a struktury zdravotní péče.

Herba Cistanche

METODY

Aby se mohli zúčastnit, museli mít pacienti diagnostikovaný INC a během posledních 10 let podstoupili léčbu v Německu nebo Rakousku. Povinný byl písemný informovaný souhlas samotných pacientů a/nebo jejich rodičů/opatrovníků. Etická komise hannoverské lékařské fakulty obdržela souhlas nadřízené etické komise. Studie byla provedena na základě Helsinské deklarace.

Základní údaje zahrnovaly datum narození, pohlaví, čas počáteční diagnózy a zahájení systémové terapie deplecí cystinu, dialýzy a transplantace ledvin.

Údaje byly shromažďovány retrospektivně ze zdravotních záznamů pacienta ve spolupracujících nemocnicích: Ty zahrnovaly nejnovější rutinní vyšetření spolu s výsledky vyšetření v přibližně 12-měsíčních intervalech od tohoto okamžiku až do doby před 10 lety a v době počátečního diagnóza.

V záznamech pacientů o rutinních vyšetřeních byly vyhledány antropometrické údaje, laboratorní parametry, medikace a klinické příznaky. Pro výšku a hmotnost pacienta byly vypočteny percentily (33). Laboratorní parametry pro výpočet odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) podle Schwartze 2009 [0.413 x (výška v cm/sérový kreatinin v mg/dl)] ( 34) a stádium CKD podle KDIGO 2012 (35) a také hladina cystinu ve smíšených bílých krvinkách (nmol cystin/mg proteinu) pro monitorování terapie cysteaminem. Frakce leukocytů byla izolována centrifugací v hustotním gradientu. Obsah cystinu byl analyzován pomocí GC-MS a normalizován na obsah proteinu, naše výsledky byly vynásobeny faktorem 2, abychom získali 1/2 výsledků cystinu. Hraniční hodnoty byly 0,1–0,5 nmol cystinu/mg proteinu pro nosiče a dostatečná kontrola terapie u pacientů s INC byla definována jako LCL pod 1.00 nmol cystinu/mg proteinu.

Další údaje zahrnovaly informace o medikaci: cysteamin v g/m2 za den vypočtený podle DuBoise (36) s předávkováním definovaným jako doporučené maximum 1,95 g/m2 za den (12), typ cysteaminu (IRC vs. ERC), použití terapie růstovým hormonem a další podpůrná medikace. Jako binární proměnné byly zaznamenány projevy anémie, hypotyreóza, křivice, skeletální deformity, gastrointestinální, oftalmologické, neurologické a svalové symptomy a také potřeba sondové výživy.

Pro statistickou analýzu byl použit R (verze: 4.0.5) (37). Byly zahrnuty všechny dokumentované hodnoty laboratorních parametrů a dávkování cysteaminu. Průběžná data byla hlášena pomocí aritmetického průměru a směrodatné odchylky (SD) nebo mediánu, mezikvartilového rozsahu (IQR) a rozsahu, kdy data nesledovala normální rozdělení podle Shapiro–Wilkova testu. Kategorická data byla vyjádřena pomocí počtů a procent; relativní četnosti se vždy vztahovaly k celkovému počtu pacientů bez ohledu na chybějící hodnoty. Hlavní důraz byl kladen na Kaplan-Meierovy odhady včetně 95procentních intervalů spolehlivosti (95procentní CI) a log-rank testů pro p-hodnotu. Hladina významnosti byla nastavena na p=0.05. Byla analyzována doba do KRT (věk v letech při první dialýze nebo transplantaci ledviny) a stratifikována podle věku při počáteční diagnóze, pohlaví a roku narození, aby se zjistilo, zda léčba souvisela s érou. Ke zkoumání možných korelací dat, která nesledovala normální rozdělení, byly použity bodové grafy a Spearmanova korelace. Čím blíže je absolutní hodnota Spearmanova koeficientu ρ k 1, tím více data korelují. Zde bylo p nastaveno na 0,02, aby se zvýšila pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy.

Doplněk Cistanche

DISKUSE

Naše výsledky naznačují, že léčba INC deplecí cystinu v Německu a Rakousku je srovnatelná s jinými nedávno publikovanými mezinárodními daty, přičemž délka přežití ledvin je určena věkem v době diagnózy a následného zahájení léčby cysteaminem.

1. Klinická prezentace

Navzdory obrovskému pokroku v léčbě v posledních desetiletích je INC nadále závažným chronickým onemocněním (16, 28, 29).

Prvním příznakem INC, kterého si rodiče a lékaři všimnou, je často neprospívání (38). Pozorovali jsme, že děti často potřebovaly podporu sondové výživy v mladém věku, která trvala několik let. Růst byl v předchozích studiích důležitým výsledným parametrem, protože odráží multifaktoriální vlivy různých aspektů onemocnění a také terapeutický úspěch (29, 38). Podařilo se nám prokázat, že i když se v Německu a Rakousku začalo s medikací v raném věku, pacienti zůstali velmi nízké postavy. Naše výsledky jsou v souladu s jinou studií zaměřenou na tělesný růst pacienta před zahájením KRT (23). Naše údaje však nebyly dostatečné k vysvětlení velké interindividuální rozmanitosti, přičemž několik pacientů mělo méně obtíží než ostatní. Tyto výsledky by mohly naznačovat zlepšení délky léčby a zlepšení lékařského vývoje v posledních letech, protože patologické percentily byly většinou soustředěny v mladším věku a u dospělých narozených před rokem 2001. I když jsou stále nutné důkladné analýzy jeho dopadu na růst u pacientů s INC, doporučujeme časné zahájení léčby růstovým hormonem v kojeneckém věku u dětí s INC na základě návrhu řídit obecnou populaci kojenců s CKD (39).

Naše studie také prokázala, že s postupujícím věkem došlo k následnému selhání ledvin. Celkové střední přežití ledvin u německých a rakouských pacientů odpovídalo velké evropsko-turecké kohortě, kterou nedávno analyzovali Emma et al. (29). Ukázali jsme také, že u německo-rakouských pacientů představovala doba počáteční diagnózy velký rozdíl v mediánu přežití ledvin s naším hraničním bodem ve věku 1,5 roku (libovolně zvoleno v mladším věku než v předchozích studiích (15, 30 ), orientované na věk při vstupní diagnóze v našem souboru).

Informace o extrarenálních příznacích a jejich nástupu nebylo možné určit tak důkladně, jak bylo plánováno, ale naše výsledky přesto poskytly pohled na největší výzvy týkající se tohoto onemocnění. Podle mezinárodních studií (30, 40) byly velmi častým projevem INC hypotyreóza, anémie, oftalmologické, kosterní a gastrointestinální komplikace. Vzhledem k neúplným zdravotním záznamům na toto téma je pravděpodobné, že bylo postiženo více pacientů, než bylo dokumentováno v současné studie.

Cistanche prášek

2. Kvalita zdravotní péče

Naším cílem bylo charakterizovat klinický průběh pro německorakouské pacienty s INC, s hlavním zaměřením na posouzení kvality jejich zdravotní péče pomocí údajů o počáteční diagnóze a léčbě, jakož i provedení analýzy dávkování a monitorování specifických terapií.

Podle zjištění Bertholet-Thomas et al. (15), naše kohorta reprezentovala vedení INC ve vyspělých zemích. Ukázali jsme, že systémová aplikace cysteaminu byla pacientům nabídnuta velmi brzy po počáteční diagnóze, přičemž jsme se zaměřili na důležitost terapie deplecí cystinu. Předepsané dávky systémového cysteaminu byly na optimální úrovni podle mezinárodních standardů [12] bez ohledu na to, zda byla použita IRC nebo ERC. Nebyla zdokumentována žádná relevantní předávkování.

Protože měření LCL poskytuje nepřímý pohled na adherenci pacientů a celkový úspěch léčby cysteaminem, důkladná analýza tohoto aspektu byla v této studii důležitá. Cílem terapie je zůstat menší nebo rovný 1 nmol cystinu/mg proteinu, přičemž optimálním výsledkem je úroveň menší nebo rovna 0.5 (31). Zjistili jsme, že naše kohorta má celkově uspokojivé LCL při výpočtu časově zprůměrovaného průměru pro každého pacienta i při individuálním zvážení všech měření. Terapie v naší kohortě se zdála být zvláště účinná po několika letech léčby, o čemž svědčí pozorování, že tyto hodnoty nad 1 nmol cystinu/mg proteinu se nacházejí v mladším věku než dostatečné LCL. Srovnání našich zjištění s mezinárodními údaji (15, 29) je pozoruhodné, protože ukazuje, že ačkoliv zde mohl být prostor pro zlepšení na individuální úrovni, tato kohorta měla výjimečnou celkovou kontrolu terapie na základě LCL. Test k detekci LCL, současný zlatý standard pro sledování cysteaminové terapie, je však technicky náročný a ne vždy dostupný. Biomarkery aktivace makrofágů jsou slibnými kandidáty na monitorování, odrážející makrofágy zprostředkovaný zánět u cystinózy. Mezi nimi se aktivita enzymu chitotriosidázy ukázala jako dobrý prediktor LCL a významně korelovala s extrarenálními komplikacemi [41]. Koncentrace ceroidu v makrofázích (produkt lysozomální oxidace LDL, který hraje důležitou roli v rozvoji aterosklerózy) by se mohla stát budoucím markerem pro sledování antioxidačních vlastností cysteaminu (42). Monitorování adherence k léčbě by se nemělo omezovat na analýzu přímých účinků cysteaminu, ale mělo by zahrnovat také sledování biomarkerů komplikací onemocnění, jako je stav kostí [43], funkce štítné žlázy a metabolismus glukózy. Nejrelevantnějším klinickým biomarkerem korelujícím s cysteaminovým efektem nepochybně zůstává zachování rychlosti glomerulární filtrace [44] a může být nejlepší motivací pro adherenci k léčbě.

Věk při počáteční diagnóze v naší kohortě pacientů byl srovnatelný s nedávnými zkušenostmi v jiných zemích (15, 29). Je zajímavé, že v naší kohortě trvající čtyři desetiletí nebylo novější datum narození spojeno s dřívější diagnózou nebo významně zlepšeným přežitím ledvin, což vedlo k hypotéze, že povědomí o diagnóze cystinózy v prvním roce života se nezvýšilo a optimální terapeutického přístupu již mohlo být dosaženo. K dosažení ještě příznivějších výsledků je tedy třeba zavést nové iniciativy, jako je novorozenecký screening umožňující časnější diagnostiku. Je však třeba poznamenat, že v současnosti není jasné, zda léčba cysteaminem přináší více výhod než rizik, pokud je zahájena dříve, než se u dětí projeví příznaky INC.

3. Omezení

Omezení naší studie úzce souvisela s její retrospektivní povahou a spočívala především v neúplných záznamech o některých pacientech a také v heterogenním rozložení délky individuálního sledování.

Nebyly dostupné žádné informace o základním genetickém defektu.

Zejména v případech, kdy nebyly hlášeny žádné extrarenální projevy, zůstalo nejasné, zda informace chyběly nebo zda se symptomy nevyskytly, takže mohlo být postiženo více pacientů. Naše počty na těchto projevech je proto třeba chápat jako minimální počty. Také věk pacientů na počátku zůstával nejistý. Co se týče všech extrarenálních projevů a zejména našich údajů o růstu, nebylo možné vyhodnotit důležité informace: Údaje o podpůrné medikaci, nutriční intervenci, acidóze, kostním onemocnění a dalších s onemocněním souvisejících i terapeutických faktorech nebyly k dispozici.

Pro Kaplan-Meierovy analýzy byly zahrnuty údaje o osmi pacientech, i když nebylo známo, zda tyto osoby podstoupily dialýzu před dokumentovaným datem transplantace. Podle našeho názoru však bylo považováno za důležité zahrnout údaje o těchto pacientech, abychom se vyhnuli ztrátě cenných informací.

Navíc, přestože se jedná o velkou kohortu pro národní studie o tomto vzácném onemocnění, statistická analýza byla stále chybná kvůli relativně malé velikosti vzorku.

Určitá míra zaujatosti mohla také hrát roli, protože data narození pacientů se velmi lišila a zdravotní péče se zásadně změnila pro pacienty narozené v nedávné době. Změny v povědomí a hluboké znalosti INC, farmaceutický vývoj, jako je dostupnost cysteaminu a růstových hormonů, pokrok v KRT, ale také charakteristiky jednotlivých pacientů, jako je adherence a psychosociální aspekty obecně, mohly mít dopad na naše pozorování, která nemůžeme rozlišit. ani kvantifikovat.

Kromě toho mohlo docházet k zkreslení výběru vzorků, protože programy přechodu péče do specializovaných center v dospělosti existují jen zřídka, a proto bylo velmi obtížné zahrnout dospělé pacienty do této studie. Dospělí nefrologové byli velmi často kontaktováni, ale nehlásili. Většina všech dětských nefrologických center v Německu, která léčí pacienty s cystinózou, zařadila svá data do registru Německé společnosti pro dětskou nefrologii. Z našeho pohledu bude zřízení národních a mezinárodních registrů klíčem k pochopení a zvládnutí této vzácné choroby v budoucnu.

Kapsle Cistanche

ZÁVĚR

Tato studie je první, která obsáhle charakterizuje velkou kohortu pacientů s INC v Německu a Rakousku se zaměřením na předchozí desetiletí. Naše zjištění zdůrazňují, že je zapotřebí neustálé sledování účinků léčby vzácných onemocnění prostřednictvím mezinárodních iniciativ. Naše výsledky potvrzují nedávné mezinárodní zprávy, že léčba cysteaminem je adekvátní, zatímco ostatní aspekty onemocnění, jako je růst a léčba extrarenálních projevů, by měly být v budoucnu optimalizovány.

REFERENCE

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinóza. N Engl J Med. (2002) 347:111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Cystinosis Collaborative Research Group. Vazba genu pro cystinózu na markery na krátkém raménku chromozomu 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10,1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Nový gen kódující integrální membránový protein je mutován při nefropatické cystinóze. Nat Genet. (1998) 18:319-24. doi: 10,1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B a kol. Molekulární podstata cystinózy: geografická distribuce, funkční důsledky mutací v genu CTNS a možnost opravy. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR a kol. Delece 57 kb u pacientů s cystinózou se rozšiřuje do TRPV1 a způsobuje dysregulaci transkripce v mononukleárních buňkách periferní krve. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Odhadování prevalence u jednogenových onemocnění ledvin progredujících do selhání ledvin. Kidney Int. (2000) 58:925-43. doi: 10.1046/j.{8}}.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM a kol. Sekvenování nové generace jako test druhého stupně ve vysoce výkonném novorozeneckém screeningu nefropatické cystinózy. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10,1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B a kol. Molekulární screening novorozenců v Německu: sledování cystinózy. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Koordinovaná, nákladově efektivní péče o vzácná onemocnění: ambulantní konzultační program pro cystinózu v RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekulární mechanismy a možnosti léčby nefropatické cystinózy. Trendy v Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Akumulace cystinu v cystinotických fibroblastech z volného cystinu a cystinu vázaného na protein, ale ne cysteinu. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterová G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nefropatická cystinóza: dokument mezinárodního konsenzu. Transplantace nefrolového číselníku. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Cystinóza (CTNS) mutanta zebrafish vykazuje pronefrickou glomerulární a tubulární dysfunkci. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Nedostatek cystinózy způsobuje poškození a ztrátu podocytů spojenou se zvýšenou pohyblivostí buněk. Kidney Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M a kol. Celosvětový pohled na nefropatickou cystinózu: výsledky průzkumu z 30 zemí. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropatická cystinóza u dospělých: přirozená historie a účinky perorální terapie cysteaminem. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10,7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinická praxe: navrhované standardizované oftalmologické hodnocení pro pacienty s cystinózou. Oftalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinóza mimo ledviny: gastrointestinální systém a postižení svalů. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10,1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Dlouhodobé endokrinologické komplikace cystinózy. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Růst a pubertální vývoj u nefropatické cystinózy. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Testikulární funkce u mužů s infantilní nefropatickou cystinózou. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J a kol. Metabolismus kostí a minerálů u dětí s nefropatickou cystinózou ve srovnání s jinými jednotkami CKD. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Růst těla, oblast tuku v horní části paže a klinické parametry u dětí s nefropatickou cystinózou ve srovnání s jinými jednotkami dětského chronického onemocnění ledvin. J Zdědit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, a kol. Management kostního onemocnění u cystinózy: prohlášení z mezinárodní konference. J Zdědit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Vnitřní kostní defekty u cystinotických myší. Am J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Neuropsychologický a neuroanatomický fenotyp u 17 pacientů s cystinózou. Orphanet J Vzácné Dis. (2020) 15:59. doi 10,1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Komplikace nefropatické cystinózy u dospělých: systematický přehled. Pediatr Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Progrese chronického selhání ledvin u historické skupiny pacientů s nefropatickou cystinózou. Evropská kolaborativní studie o cystinóze. Pediatr Nephrol. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Mezinárodní kohortová studie zahrnující pět desetiletí hodnotila výsledky nefropatické cystinózy. Kidney Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Léčba cysteaminem oddaluje progresi nefropatické cystinózy u pozdních adolescentů a dospělých. Kidney Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Přechod z cysteaminu s okamžitým uvolňováním na cysteamin s prodlouženým uvolňováním u pacientů s nefropatickou cystinózou: retrospektivní studie v reálném životě v jediném centru. Pediatrický nefrol. (2017) 32:91–7. doi: 10,1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT a kol. Nedávný výzkum oční cystinózy: systémy podávání léků, metody detekce cysteaminu a budoucí perspektivy. Lékárnictví. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807-18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Nové rovnice pro odhad GFR u dětí s CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Onemocnění ledvin: Pracovní skupina pro CKD zlepšení globálních výsledků (KDIGO). Směrnice klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Vzorec pro odhad přibližné plochy povrchu, pokud je známa výška a hmotnost. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. Základní tým R. R: Jazyk a prostředí pro statistické výpočty. Vídeň (2021). Dostupné online na: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Dlouhodobý výsledek nefropatické cystinózy: 20-letá zkušenost v jediném centru. Pediatr Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F a kol. Doporučení klinické praxe pro léčbu růstovým hormonem u dětí s chronickým onemocněním ledvin. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10,1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Klinické a mutační spektrum tureckých pacientů s cystinózou. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidáza jako nový biomarker pro terapeutické sledování nefropatické cystinózy. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cysteamin inhibuje lysozomální oxidaci lipoproteinu s nízkou hustotou v lidských makrofázích a snižuje aterosklerózu u myší. Ateroskleróza. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.aterosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P a kol. Teenageři a mladí dospělí s nefropatickou cystinózou vykazují významné onemocnění kostí a kortikální poškození. Pediatr Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10,1007/s{10}}x

44. Nesterová G, Nesterová G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinóza: renální glomerulární a renální tubulární funkce o souladu s léčbou deplecí cystinu. Pediatr Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10,1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Burcus Weber 110, Marsh T. Burkoff T10, Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 a Lars Pape1,4

1 Klinika dětských ledvin, jater a metabolických onemocnění, Hannover Medical School, Hannover, Německo,

2 Klinika dětské nefrologie, Fakultní nemocnice Hamburg-Eppendorf, Hamburk, Německo,

3 Divize dětské nefrologie a gastroenterologie, Klinika dětského a dorostového lékařství Lékařské univerzity ve Vídni, Vídeň, Rakousko,

4 Dětská klinika II, Univerzitní nemocnice v Essenu, Univerzita Duisburg-Essen, Essen, Německo,

5 Klinika nefrologie a hypertenze, Lékařská fakulta v Hannoveru, Hannover, Německo,

6 Interní oddělení, Centrum molekulární medicíny Kolín nad Rýnem a Centrum pro vzácná onemocnění Kolín nad Rýnem, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Kolín, Univerzita Kolín nad Rýnem, Kolín nad Rýnem, Německo,

7 Fakultní nemocnice pro děti a dorost, Univerzita Graz, Graz, Rakousko,

8 Divize dětské nefrologie, Charité University Medicine, Berlín, Německo,

9 Dětská a dorostová nemocnice, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Německo,

10 Klinika dětské nefrologie, Dětská a dorostová nemocnice, Fakultní nemocnice v Kolíně nad Rýnem, Lékařská fakulta, Univerzita v Kolíně nad Rýnem, Kolín nad Rýnem, Německo,

11 Dětská klinika I, Fakultní dětská nemocnice Heidelberg, Heidelberg, Německo,

12 Dětská a dorostová fakultní nemocnice, Univerzita Tübingen, Tübingen, Německo,

13 Dětská nemocnice, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Německo