Jaké jsou trendy v léčbě lupusové nefritidy biologickými přípravky? Podívejte se, jak čínští učenci shrnují nejnovější vývoj

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění charakterizované ztrátou imunitní tolerance a lupusová nefritida (LN) je jedním z nejčastějších projevů těžkého orgánového poškození a významnou příčinou invalidity a úmrtí pacientů. Současná tradiční imunosupresiva nestačí k pokrytí léčebných potřeb pacientů. V posledních letech se se vznikem cílené terapie postupně dostalo do povědomí veřejnosti několik nových biologických látek, které dosáhly specifických léčebných účinků

Click to cistanche herba pro onemocnění ledvin

V této souvislosti Liu Xiuju, zástupkyně ředitele farmaceutického oddělení Druhé nemocnice lékařské univerzity Hebei, a její spolupracovníci publikovali recenzi v časopise Clin Exp Med. (dopadový faktor 4,6), stručně shrnující mechanismus účinku, účinnost a bezpečnost nových biologických činidel v oblasti LN, včetně různých biologických činidel cílených na B buňky a T buňky.

B buňka BAFF/DUBEN

Belimumab

Belimumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která byla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2020 pro léčbu LN u dospělých. Inhibuje faktor stimulující B-lymfocyty (BAFF) a účinně blokuje produkci autoprotilátek B buňkami, čímž potlačuje autoimunitní reakce.

BLISS-LN je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III pro pacienty s aktivní LN (NCT01639339), která hodnotí účinnost a bezpečnost belimumabu v kombinaci se standardní léčbou. Výsledky ukázaly, že skupina s belimumabem měla ve 104. týdnu významně vyšší podíl pacientů dosahujících účinné renální odpovědi než skupina s placebem (p=0.03) a významně snížila hladinu protilátek proti dvouvláknové DNA při výrazném zvýšení hladin C3 a C4. Pokud jde o bezpečnost, pacienti ve skupině s belimumabem měli významně nižší riziko příhod nebo úmrtí souvisejících s ledvinami než pacienti ve skupině s placebem (p=0,001).

Atacicept

Atacicept blokuje BAFF a proliferaci indukující ligand (APRIL), čímž eliminuje B buňky, snižuje hladiny autoprotilátek a potlačuje autoimunitní reakce. APRIL-LN je klinická studie fáze II/III (NCT00573157) navržená k vyhodnocení účinku ataciceptu v kombinaci se standardní péčí u aktivní LN. Studie však byla předčasně ukončena kvůli závažným infekčním komplikacím u několika prvních léčených pacientů. Post-hoc analýza ukázala, že pacient dostával jako základní léčbu vysoké dávky glukokortikoidu, což vedlo k významnému poklesu hladiny IgG první den po léčbě, po kterém následovaly závažné infekční komplikace, což naznačovalo, že je třeba věnovat pozornost kontrole kdy byl ve studii použit glukokortikoid jako základní léčba. dávka.

B buňka CD20

Rituximab

Rituximab (RTX) je monoklonální protilátka proti CD20 typu I, která se specificky váže na povrchový antigen B buněk CD20 a vyčerpává B buňky, čímž brání diferenciaci a aktivaci patogenních B buněk, snižuje produkci autoprotilátek a prezentaci antigenu. Současně je cytotoxický proces zprostředkovaný RTX závislý na komplementu a protilátkách, vysoce selektivní pro B buňky, a tak nepoškozuje normální imunitní buňky.

LUNAR je klinická studie fáze III (NCT00282347) hodnotící účinnost a bezpečnost RTX v kombinaci se standardní terapií u 144 pacientů s LN. Výsledky ukázaly, že neexistuje žádný významný rozdíl v míře renální odpovědi mezi skupinou RTX a skupinou s placebem a vědci spekulovali, že použití vysokých dávek kortikosteroidů při standardní léčbě mohlo maskovat terapeutický účinek RTX na onemocnění. Nežádoucí účinky související se studií se mezi oběma skupinami významně nelišily, zatímco výskyt závažných nežádoucích účinků byl významně nižší ve skupině RTX než ve skupině s placebem.

RTX lze použít jako doplňkovou léčbu ke glukokortikoidům a dalším imunosupresivům u různých refrakterních glomerulárních onemocnění včetně LN. Někdy lékaři také používají RTX jako poslední možnost k dosažení renální odpovědi.

Obotuzumab

Obotuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 typu II, která má jiný vazebný režim k antigenu CD20 než protilátky anti-CD20 typu I. NOBILITY je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze II (NCT02550652), hodnotící účinnost obotumabu v kombinaci se standardní terapií u 125 pacientů s proliferativní LN. Výsledky ukázaly, že skupina s obotuzumabem pomohla zlepšit klinickou odpověď LN bez zvýšení výskytu závažných nežádoucích účinků. Očekává se, že výsledky následné klinické studie fáze III (NCT04221477) poskytnou podstatnější důkazy pro obinutuzumab v léčbě LN.

ocrelizumab

Ocrelizumab je rekombinantní humanizovaná anti-CD20 monoklonální protilátka, která selektivně cílí a eliminuje CD20 plus B buňky v periferní cirkulaci. Testy in vitro ukázaly, že Ocrelizumab ve srovnání s RTX zvýšil cytotoxicitu závislou na protilátkách zprostředkovanou buňkami a snížil cytotoxicitu závislou na komplementu. Fáze III klinické studie BELONG (NCT00626197) hodnotila účinnost a bezpečnost ocrelizumabu v léčbě aktivní LN, ale studie byla předčasně ukončena kvůli vysokému riziku infekce u pacientů.

T buňky CTLA-4/CD40

Abatacept

Abatacept se skládá z extracelulární oblasti antigenu 4 asociovaného s lidskými cytotoxickými T buňkami (CTLA-4) a fúzního proteinu Fc fragmentu protilátky IgG1. CTLA-4 může cílit na dendritické buňky nebo molekuly CD80/CD86 na povrchu B buněk, blokovat kostimulační interakci CD80/CD86 a CD28 na T buňkách, zabránit T aktivace buněk a omezení diferenciace B buněk a tvorby autoprotilátek. V současné době klinické studie fáze II/III a fáze III prokázaly, že účinnost a bezpečnost abataceptu v léčbě LN se významně neliší od účinnosti a bezpečnosti placeba.

BI655064 je lidská anti-CD40 monoklonální protilátka, která selektivně blokuje interakci CD40-CD40L. Klinická studie fáze II (NCT02770170) hodnotila účinnost tří různých dávek BI655064 v kombinaci se standardní léčbou LN, ale nesplnila primární cíl studie.

Cytokin typu I IFN–

anifrolumab

Anifrolumab je plně lidská monoklonální protilátka IgG1κ, která se váže na IFN-receptor a blokuje veškerou signalizaci IFN typu I. TULIP-LN1 je klinická studie fáze II (NCT02547922) hodnotící účinnost a bezpečnost nivolumabu u pacientů s aktivní LN stupně III/IV, ale nesplnila primární cílový parametr.

Nedávná klinická studie fáze III (NCT05138133) byla zahájena a očekává se, že bude přijato 360 subjektů, které náhodně dostávají anifrolumab nebo placebo v kombinaci se standardní léčbou.

Inhibitory cytokinů IL‑6/IL-17, jako je secukinumab a sirukumab, jsou považovány za potenciálně působící v léčbě LN. V současné době probíhají dvě klinické studie fáze III (NCT04181762 a NCT05232864), které mají zhodnotit dlouhodobou účinnost, bezpečnost a snášenlivost secukinumabu v léčbě LN. Kromě toho byly pro léčbu LN vyzkoušeny různé léky, jako jsou inhibitory komplementu eculizumab a pegcetacoplan, inhibitor proteazomu bortezomib a inhibitor Janus kinázy baricitinib.

Účelem léčby LN je lepší ochrana orgánů, snížení míry recidivy a výskytu nežádoucích příhod a zlepšení kvality života pacientů. Nové biologické léky otevřely nové terapeutické cesty a poskytly více možností pro pacienty s LN, zejména pro ty, kteří nereagují dobře na tradiční imunosupresivní léčbu. Přestože výsledky současných klinických studií ukazují, že některá biologická činidla nemají na LN významný vliv, většina z nich vykazuje dobrou biologickou aktivitu.

Podle předchozích zkušeností může nevýznamná účinnost souviset s různými faktory, jako je design studie a velikost vzorku, zahrnutá populace, definice cílového bodu studie, základní léky používané v kombinaci a doba sledování. Proto je stále nutné, aby kliničtí výzkumníci plně porozuměli patogenezi LN, zvolili vhodné metody hodnocení a formulovali rozumný plán testování. Závěrem lze říci, že účinnost a nežádoucí účinky biologických látek v léčbě LN je ještě třeba dále zkoumat prostřednictvím rozsáhlých klinických studií a dlouhodobého sledování.

Odkaz

Cui W, Tian Y, Huang G a kol. Pokrok v klinickém výzkumu nových biologických látek pro léčbu lupusové nefritidy[J]. Clin Exp Med. 22. července 2023 do 10.1007/s10238-023-01143-9. EPUB před tiskem. PMID: 37481481.