Část 3: Protirakovinná aktivita přírodních a syntetických chalkonů

Kliknutím na odkaz se dozvíte část 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Kliknutím na odkaz se dozvíte část 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Pro více informací kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

4. Syntetické deriváty chalkonů s protirakovinnými vlastnostmi

Protirakovinné aktivityPřírodních chalkonů vedly ke zvýšenému zájmu o identifikaci nových syntetických chalkonů s protirakovinnými vlastnostmi. Cílem syntézy nových biologicky aktivních chalkonů je identifikace sloučenin s vynikajícími fyzikálně-chemickými a biologickými vlastnostmi. K získání chalkonů s vynikajícími protirakovinnými vlastnostmi byly použity tři způsoby modulace přírodních chalkonů: (1) modulace dvou aromatických zbytků (aldehydu a acetofenonu) chalkonů; (2) nahrazení aromatických zbytků heteroaromatickými zbytky; a (3) získání hybridů konjugací s jinými molekulamiprotinádorovévlastnosti. Různé substituenty na dvou aromatických zbytcích chalkonů v závislosti na jejich poloze ovlivňujíprotirakovinnékapacita tím, že zasahuje do různých biologických cílů [158]. Je známo, že biologické vlastnosti chalkonů jsou závislé na přítomnosti a počtu hydroxylových a methoxyskupin na dvou aromatických podjednotkách. Například chalkony se třemi methoxyskupinami v molekule v polohách 3, 4 a 5 acetofenonu inhibují transportní aktivitu P-glykoproteinu a zabraňují vzniku rezistence na terapii [155,159].

Kliknutím sem se dozvíte více o produktech

4.1. Acyl deriváty XN

Počínaje myšlenkou, že esterifikaceflavonoidyje způsob, jak modifikovat hydrofobní charakter sloučenin, řadu mono- a diacetylovaných derivátů XN (sloučeniny 14-20, tabulky S1 a S2) syntetizovali Zolnierczyk et al. Antiproliferační aktivity XN a jeho derivátů byly testovány in vitro na HT-29 buněčných liniích. Tři sloučeniny ze série (sloučeniny 14-16) vykazovaly biologickou aktivitu podobnou XN a čtyři testované sloučeniny (sloučeniny 17-20) měly nižší biologickou aktivitu. Ze získaných sérií žádná sloučenina neměla vyšší aktivitu než XN [215].

Další řada derivátů XN byla získána cyklizací prenylové skupiny z její struktury. Poplonski a kol. tak získali sérii šesti cyklických derivátů chalkonů (tabulky S1 a S2, sloučeniny 21-26). Antiproliferativní aktivita získaných sloučenin byla hodnocena na třech lidských buněčných liniích (MCF-7, PC-3 a HT-27). Účinnost derivátů XN byla hodnocena metodou SRB. Všechny získané sloučeniny vykazovaly střední/zvýšenou biologickou aktivitu, nejzranitelnější buněčná linie byla MCF-7. Sloučeniny 21 a 23((E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6- yl)-3-(4-hydroxyfenyl)prop-2-en-1-on a (E)-1-(5-hydroxy-7-methoxy -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxyfenyl) prop-2-en-1-one) ukázal nejlepší aktivita na PC-3 linkách, jejich působení je srovnatelné s aktivitou standardu (cis-platina) [216].

4.2. Chalkonové derioatioes obsahující diaryletherovou skupinu

Wang a kol. syntetizovali chalkonové deriváty s diaryletherovým zbytkem (tabulky S1 a S2, sloučeniny 27-42) v molekule a vyhodnotili jejich antiproliferativní aktivitu na třech buněčných liniích (MCF-7, HepG2 a HCT116). Výsledky ukazují, že většina sloučenin má střední/dobrou aktivitu na tři buněčné linie s IC50 mezi 3,44 ±0,19 a 8,89±0,42μM. Ze získané série je sloučenina substituovaná 4-methoxy na aldehydu (tabulky S1 a S2, sloučenina 28) nejaktivnější sloučeninou (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23, respektive 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 a HCT116). Nahrazení 4-methoxyskupiny za 4-dialkylamino (tabulky S1 a S2, sloučenina 29) mělo za následek významný pokles nečinnosti. Tato sloučenina je silným inhibitorem polymerace tubulinu s mechanismem podobným kolchicinu. Kromě toho má 4-methoxychalkon (sloučenina 28) antiproliferativní vlastnosti na buňky MCF-7 tím, že zvyšuje procento buněk ve fázi G2/M. Kromě toho chalkon indukuje apoptózu buněk MCF-7, jak bylo stanoveno metodou Annexin V-FITC/PI. Dokovací studie ukazují vazebné energie -8,0 kcal/mol pro vazbu tubulinové sloučeniny 28, v jejíž kapse zaujímá konformaci ve tvaru Y. 4-Methoxy a trimethoxyfenylové skupiny sloučenin tvoří silné hydrofobní vazby se zbytky Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 a Ala354. Navíc fenylová skupina sloučenin tvoří kationtovou interakci se zbytkem Lys254. Kromě toho sloučenina tvoří dvě vodíkové vazby se zbytky Asn101 a Ser178. Tyto interakce usnadňují ukotvení sloučeniny 28 k místu vázajícímu tubulin [150,217].

4.3. Chalkonové deriváty obsahující sulfonamidovou skupinu

, -Nenasycené deriváty sulfonamidu (tabulky S1 a S2, sloučeniny 43-54) byly získány a fyzikálně chemicky charakterizovány Castano et al. Ze série sloučenin měly sloučeniny 43, 44, 45 a 50 cytotoxický účinek při 10 uM. Všechny hybridní molekuly byly aktivní na buněčné linii HTC-116 (-78.33-44,62 procent ) a U251 (buněčná linie glioblastomu,-4.20-35 .40 procent). Sloučeniny 44 a 50 byly nejaktivnější na většině buněčných linií （IC50=0.57-12.4 μM pro sloučeninu 44 a 1.56-40.1 uM pro sloučeninu 37）. Chalcon 44 měl nejlepší aktivity na leukemických buněčných liniích K562（IC50=0.57 μM）. Sloučenina měla také dobrou schopnost inhibovat linie HCT-116 (IC50=1,36 uM, linie melanomu LOX IMVI （IC50=1,28μM） a MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-chalconové derioatioes

Sloučeniny, které mají v molekule dvě podjednotky chalkonů, se nazývají bis-chalkony. Některé bis-chalkony jsou cytotoxická činidla na různých lidských buněčných liniích (A549, DU145, KB (nádorová buněčná linie tvořící keratin), HeLa a KB-VN). Bis-chalkony s bifenylovým zbytkem v molekule jsou aktivní na buněčných liniích MCF-7, MDA-MB 231, HeLa a HEK-293 (lidské embryonální ledviny). Z těchto prostor byla syntetizována série osmi bis-chalkonů (tabulky S1 a S2, sloučeniny 55-62), jejichž protirakovinná aktivita byla hodnocena na buněčných liniích MCF-7 a Caco2 metodou MTT. Všechny sloučeniny ze série měly vynikající cis-platinovou aktivitu na testovaných buněčných liniích. Bis-chalkon substituovaný dvěma fluorovými skupinami v polohách 2 a 5 (sloučenina 61) měl nejlepší hodnoty IC50 na buněčných liniích MCF-7（1,9 μM）, což ukazuje na přibližně trojnásobně lepší aktivitu než ostatní sloučeniny ze seriálu. Morfologické změny stanovené na buňkách MCF-7 po 24 hodinách pomocí bis-chalkonu prokazují významné snížení úrovně konfluence buněk ve srovnání s jinými sloučeninami. U buněčných linií Caco2 byly výsledky podobné jako u MCF-7. Navíc sloučeniny 61 a 62 měly nejvyšší toxicitu na buněčné linie a sloučeniny 58 a 59 měly nejnižší aktivitu [140].

4.5. Chalkony s dusíkem v molekule

Je známo, že aminochalkony mají silné cytotoxické účinky. Například 2-aminochalkony s methylendioxy zbytkem v molekule vykazují velmi dobrou aktivitu na buněčné linie lidského nazofaryngeálního spinocelulárního karcinomu (KB-VIN). Kromě toho další studie ukazuje, že nesubstituované 2-aminochalkony na aldehydu mají proapoptotické účinky na 20 apoptotických markerů [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (sloučenina 77). Bylo také pozorováno, že začlenění nitroskupiny do polohy 4 aldehydu (sloučeniny 66, 72 a 78) způsobilo sníženou nečinnost [220].

Byly získány série aminochalkonů a nitrochalkonů za účelem hodnocení jejich cytotoxicity. Aktivita byla stanovena metodou MTT na buněčných liniích melanomu. Ve srovnání s nitrochalkony mají aminochalkony (tabulky S1 a S2, sloučeniny 81-91) výhodu zvýšené rozpustnosti v biologických médiích. Bylo zjištěno, že substituce chalkonů aminoskupinou je výhodná, přičemž aktivita těchto sloučenin je lepší než aktivita nitrochalkonů. Hodnoty IC50 ukázaly, že přítomnost aminoskupiny na aldehydu způsobila zvýšení cytotoxicity a sloučeniny aminoskupiny na acetofenonu měly slabší aktivitu. Například sloučenina 87 (ve které je aminoskupina na aldehydovém zbytku) má vyšší cytotoxicitu než sloučenina 86 (ve které je aminoskupina na acetofenonovém zbytku). Kromě toho počet methoxy skupin na acetofenonu určuje inhibiční účinnost těchto sloučenin. Získaná data ukazují, že aminochalkony substituované dvěma nebo třemi methoxy skupinami jsou aktivnější. V případě chalkonů substituovaných aminoskupinou v poloze 3 aldehydu (sloučeniny 87 a 90) je cytotoxicita vyšší ve srovnání s aminosubstituovanými sloučeninami v poloze 4 (sloučeniny 88 a 89). Ze získaných chalkonů měla nejlepší aktivitu sloučenina 87 (s aminoskupinou v poloze 3 acetofenonu a se čtyřmi methoxyskupinami) [221].

Wang a kol. získali sérii aminochalkonů (sloučeniny {{0}}, tabulky S1 a S2), které byly hodnoceny na protirakovinnou aktivitu na buněčných liniích (HTC116 a HepG2) metodou MTT. Bylo zjištěno, že všechny sloučeniny mají dobrou/střední cytotoxickou kapacitu. Nesubstituovaná sloučenina dusíku (sloučenina 92) měla nejlepší aktivitu (IC50=0,28 ± 0.06 pro HCT116 a 0,19 ± 0,04 pro HepG2). Substituce aminu alkylovými skupinami (sloučeniny 93, 94, 96 a 98) způsobila významný pokles antiproliferativní aktivity. Výrazné snížení aktivity bylo pozorováno na aminochalkonu se dvěma 4-(tercbutyl)benzylovými zbytky (sloučenina 99). Výsledky získané z in vitro hodnocení inhibiční kapacity tubulinu pro sloučeninu 92 ukazují, že jejím molekulárním cílem je tubulin, hodnota IC50 pro aminochalkon je 7,1 uM a pro kolchicin je 9,0 uM. Bylo také pozorováno, že aminochalkon (sloučenina 92) měl schopnost zvýšit podíl buněk v G2/M fázi a blokovat buněčný cyklus. Dokovací studie pro sloučeninu 92 ukazují, že se váže na vazebné místo kolchicinu v tubulinu. Aminochalkon přijímá v tubulinové kapse konformaci ve tvaru "L". 4-methoxynaftylová skupina aminochalkonu se nachází v hydrofobní kapse a je obklopena zbytky Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 a Ala354, se kterými tvoří silnou hydrofobní vazbu [222].

Modifikace aminoskupiny ve struktuře aminochalkonu určuje pokaždé zvýšení protirakovinné aktivity sloučenin [223]. Na základě tohoto předpokladu jsme provedli literární studii o protinádorové aktivitě některých heterocyklických chalkonů s dusíkem v molekule (azoly).

4.5.1. Azoly

Azoly (imidazol, oxazol, pyrazol, tetrazol, thiazol, 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol, obrázek 8) tvoří nejdůležitější třídu dusíkatých heterocyklů. Azoly jsou důležitými farmakofory pro identifikaci nových protirakovinných látek. Některé azolové deriváty (cikatrizující, karboxyamidotriazol a AZD8835) se používají klinicky nebo jsou v klinických studiích pro léčbu různých druhů rakoviny. Hybridizace chalkonů s azoly je považována za důležitý způsob identifikace nových protinádorových látek [162].

4.5.2. Imidazol

Imidazol (obrázek 8), pětiatomový heterocyklus, má zvýšenou polaritu v důsledku přítomnosti dvou atomů dusíku. Systém má amfoterní charakter (může mít zásadité nebo kyselé vlastnosti). Je známo, že imidazol je přítomen v mnoha biologicky aktivních sloučeninách s protirakovinnými vlastnostmi [224,225]. Různé substituované 2-benzimidazolové deriváty jsou aktivní na buněčných liniích adenokarcinomu prsu, lidského hepatocelulárního karcinomu a lidského karcinomu tlustého střeva [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei et al. získali imidazolechalkony (tabulky S1 a S2, sloučeniny 104-121), aby vyhodnotili jejich schopnost inhibovat tubulin. Antiproliferativní aktivita sloučenin byla hodnocena na čtyřech různých rakovinných buněčných liniích (A549, MCF-7, MCF-7/MX (lidská buněčná linie rakoviny prsu rezistentní na mitoxantron) a HepG2). Mnoho sloučenin získané řady vykazovalo střední/vysoké antiproliferační aktivity v mikromolárních koncentracích. Obecně měly imidazolové chalkony vyšší cytotoxicitu na buněčných liniích A549 ve srovnání s ostatními analyzovanými buněčnými typy. Sloučenina substituovaná třemi methoxyskupinami na acetofenonu (tabulky S1 a S2, sloučenina 121) měla nejlepší aktivitu, což lze vysvětlit přítomností trimethoxyfenylové podjednotky jako důležitého farmakoforu pro silné inhibitory tubulinu (např. combretastatin A4, obr. 7). Zvýšená cytotoxicita imidazolechalkonu s trimethoxyfenylovým zbytkem (sloučenina 121) byla způsobena jeho interakcí s tubulinem. Sloučeniny, ve kterých byl fenylový zbytek na acetofenonu nahrazen naftylovým zbytkem (sloučenina 108, sloučenina 117), měly dobrou účinnost. To lze vysvětlit schopností těchto chalkonů pronikat buněčnou membránou v důsledku zvýšené lipofilie. Tyto sloučeniny mají příznivé interakce s aktivními místy tubulinu. Aplikace metody tubulinové polymerace ukázala, že získané imidazolové chalkony inhibovaly v závislosti na koncentraci polymeraci tubulinu podobným způsobem jako combretastatin A4. Kromě toho cytotoxicita nejaktivnějších sloučenin v sérii korelovala s blokádou buněčného cyklu ve fázi G2/M a indukcí buněčné apoptózy. Dokovací studie ukázaly, že imidazolechalkon se třemi methoxyskupinami (sloučenina 121) na acetofenonu měl nejlepší schopnost vázat se na kolchicinové vazebné místo tubulinu. Sloučenina má dvě interakce prostřednictvím vodíkových vazeb s katalyticky aktivními zbytky (Ser178 a Ala316) a interakci kationtu-II s Asn258. Další hydrofobní interakce byly pozorovány mezi sloučeninou a zbytky Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 a Leu248. Bylo zjištěno, že hydrofobní interakce a vodíkové vazby vytvořené mezi sloučeninou a tubulinem jsou zodpovědné za její inhibiční účinek [227].

4.6.1. pyrazol

Pyrazol (obrázek 8) je důležitou součástí pětičlenných heterocyklů v molekulách. Dva atomy dusíku jsou v sousedních polohách. Z nich je jeden základní a jeden neutrální. Byla identifikována řada metod pro získání pyrazolových derivátů, které jsou důležitými prvky lékařské chemie. Studie ukázaly, že některé pyrazolové deriváty mají protirakovinné vlastnosti. Například pyrazol jako farmakofor pro protirakovinné sloučeniny, jako je Ruxolitinib (rakovina krve), Axitinib (ledvinarakovina) a Crizotinib (rakovina plic) [228-231].

4.6.2. Deriváty pyrazol-chalkonu

Série devíti chalkonů s pyrazolem v molekule (tabulky S1 a S2, sloučeniny 122-130) byla syntetizována za účelem vyhodnocení jejich protirakovinného potenciálu. Cytotoxicita byla hodnocena in vitro na buněčných liniích A549 pomocí MTT metody. Sloučenina substituovaná trimethoxyfenylovým zbytkem na acetofenonu (sloučenina 124) byla nejaktivnější, její protirakovinný potenciál byl přítomen v makromolekulárních koncentracích. Získané výsledky jsou v souladu s údaji z literatury naznačujícími farmakologické aktivity pyrazolů s trimethoxyfenylovým zbytkem v molekule (protirakovinné, an-

antiproliferativní a antitubulinové vlastnosti). U získaných sloučenin odhadly dokovací studie vazebné interakce mezi Lys347, Lys356 a Glu354. Výsledky naznačují přítomnost silných vazebných interakcí mezi methoxyskupinou sloučeniny s trimethoxyfenylovým zbytkem na acetofenonu a atomem vodíku Lys356, mezi karbonylovým kyslíkem s atomem vodíku Lys356 a LYS347 a mezi vodíkem z benzopyronu s atom Lys4747 [232]. Hawash a kol. získali hybridní chalkonové molekuly s 1,{{10}}trisubstituovanými pyrazoly (tabulka S1, sloučeniny 131-172) s heterocyklem. Bioaktivity derivátů byly analyzovány pro buněčné linie HCT116, hepatocelulární (Hub7) a MCF{15}}. Obecně měly sloučeniny, které měly thienylovou podjednotku ve 3. poloze pyrazolu (sloučeniny 131-138), velmi dobrou antiproliferativní aktivitu. Sloučeniny s methoxyskupinami v polohách 3 a 4 nebo 2 a 5 fenylu na chalkonu (sloučeniny 135,136,143,144,160 a 170) měly hodnoty IC50 0.4-3,4 uM na Hub7, MCF-7, a HCT116 buňky. Nahrazení thienylového zbytku benzo[d][1,3]dioxo-5-yl(sloučeniny 139-150) mělo za následek významné snížení cytotoxicity [233].

4.6.3. tetrazol

Tetrazol, nenasycený dvojitý heterocyklus s pěti atomy, obsahuje čtyři atomy dusíku a jeden atom uhlíku. Biologicky aktivní látky s tetrazolem v molekule mají zvýšenou biologickou dostupnost a nahrazení karboxylové kyseliny tetrazolem způsobuje zvýšení biologické dostupnosti a snížení nežádoucích účinků. Tetrazolový derivát letrozol se klinicky používá k léčbě tamoxifen-refrakterních karcinomů prsu [234].

Tetrazol-chalkonové deriváty

Monaem a kol. získali řadu tetrazolových chalkonů (tabulky S1 a S2, sloučeniny 173-179). U získaných sloučenin byla hodnocena cytotoxicita metodou MTT na buněčných liniích HCT116, PC3 a MCF-7 a na Vero B (africká zelená opiceledviny). Výsledky byly porovnány s cisplatinou a 5-fluorouracilem. Mnohé ze získaných sloučenin měly vyšší aktivitu než standardy na HCT-116 a PC-3 buněčných liniích. Cyklizace chalkonů na odpovídající pyrazoliny vedla ke snížení aktivity [235].

4.6.4. Thiazol

Thiazol, heterocyklus odvozený od thiosemikarbazidu, je přítomen ve sloučeninách s antiparazitickými, antifungálními a antiproliferativními vlastnostmi. Sloučeniny s 1,3-triazolem substituovaným v pozicích 2 a 4 jsou farmakofory pro nádorová činidla s významnou aktivitou. Thiazolové deriváty mají antiproliferativní vlastnosti, které korelují s inhibicí metaloproteáz, některých kináz a proteinů rodiny Bdl2 [236]. Dva heteroatomy (dusík a síra) mají elektronové páry, které mají schopnost tvořit vodíkové vazby s aminokyselinovými zbytky receptorových proteinů. Tyto interakce jsou zodpovědné za apoptotický účinek thiazolových sloučenin na rakovinné buňky. Heterocyklus je farmakofor pro protirakovinná činidla, jako jsou epotilony, ixabepilon, bleomycin, thiazofurin, dasatinib a kud773[237].

Thiazol-chalkonové deriváty

Farghali a kol. získané thiazolové chalkony (tabulky S1 a S2, sloučeniny 173-178). Antiproliferační aktivita získaných sloučenin byla stanovena na třech buněčných liniích (HepG2, A549 a MCF-7). Sloučenina 178(3-(4-Methoxyfenyl)-1-({ {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-on) měl lepší protirakovinnou aktivitu než doxorubicin a širokou škálu aktivit Chalkon má IC50=1,56, 1,39 a 1,97 μM na liniích HepG2, A549 a MCF-7, v tomto pořadí, hodnoty jsou polovinou hodnot doxorubicinu （IC50=3. 54, 3,19 a 4,39 μM. Ze šesti thiazolových chalkonů vykazovalo pět sloučenin velmi dobrou cytotoxicitu na testovaných buněčných liniích a sloučenina substituovaná 2,4-chlorfenylovým zbytkem (sloučenina 178) měla střední úroveň aktivity. K vyhodnocení selektivity mezi nádorovými a normálními buňkami byly testovány tři chalkony s velmi dobrým cytotoxickým potenciálem na nerakovinné plicní buněčné linii WI-38. Zvýšené hodnoty IC50(93.44-137 0,36 uM) indikovala selektivní cytotoxicitu u maligních plicních buněk bylo zjištěno, že nejbezpečnějším chalkonem je chalkon substituovaný 4-methoxyfenylem (sloučenina 173). Tento chalkon inhiboval buňky HepG2, A549 a MCF-7 88,04, 98,8 a 69,72 krát více než buňky WI38. Derivát také významně blokoval buněčný cyklus ve fázi G2/M. Chalkon zvýšil obsah DNA ve fázi G2/M 2,6krát a snížil množství DNA ve fázi G0/G1 a S ve srovnání s kontrolními buňkami. Kromě toho sloučenina způsobila 14,{58}}násobný nárůst procenta pre-G1 buněk ve srovnání s kontrolní skupinou, což naznačovalo možnou roli chalkonu v apoptóze. Apoptotická kapacita sloučeniny byla hodnocena metodou Annexin V-FITC. Procento apoptotických buněk se významně zvýšilo, což ukazuje na schopnost sloučeniny indukovat apoptózu. Dokovací studie tří nejaktivnějších chalkonů ukazují, že se vážou na ATP na vazebném místě CDK1, přičemž vazebné energie jsou -6.373, -5.857 a 5.519. Sloučeniny se vážou stejným způsobem na aminokyselinu Leu83 vytvořením dvou vodíkových vazeb mezi thiazolovou sírou a mezi 2-aminomethylovou skupinou a Leu83. Navíc dva chalkony mají schopnost tvořit další vodíkovou vazbu se zbytkem Glu81 cílového enzymu na úrovni síry na thiazolu [238].

Suma et al získali a fyzikálně-chemicky a biologicky charakterizovali deset chalkonů s thiazol-imidazopyridinovým zbytkem v molekule (tabulky S1 a S2, sloučeniny 179-188). Získané sloučeniny byly testovány na čtyřech buněčných liniích (MCF-7, A549, DU-145 (buněčná linie karcinomu prostaty) a MDA MB231 (buněčná linie karcinomu prsu)). Metodou, kterou byla testována protirakovinná aktivita, byla metoda MTT a použitým standardem byl etoposid. Nejaktivnější sloučenina ze série měla tři methoxy skupiny v pozicích 3, 4 a 5 acetofenonu (sloučenina 180). Hodnoty IC5{{20}} sloučeniny 18{{24 }} pro MCF-7, A549,DU-145 a MDA MB-231 byly 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 uM, 1,03 ± 0,45 uM, respektive 0,065 ± 0,082 uM.

Sloučenina s jednou methoxy skupinou na acetofenonu (sloučenina 182) měla mnohem nižší protirakovinnou aktivitu. Ze studií SAR bylo pozorováno, že přítomnost tří methoxyskupin (donorů elektronů) určuje významné zvýšení bioaktivity v případě derivátů thiazol-imidazopyridinu. Studie dokování byly provedeny na třech potenciálních cílech: proteinkinázy CLK1(5X81), EGFR (2J5F) a tubulin (1SAO). Získaná skóre ukázala korelaci mezi aktivitou sloučenin a jejich působením na CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazol je pětiatomová heterocyklická organická sloučenina, která obsahuje tři atomy dusíku a dva atomy uhlíku. Je přítomen ve dvou izomerních formách, 1,2,3-triazol a 1,2,4-triazol [240]. Heterocyklus je důležitým farmakoforem pro molekuly s protirakovinnými, anti-HIV, protizánětlivými a antituberkulotickými vlastnostmi. Sloučenina 1,2,3-triazol je základním prvkem lékařské chemie, protože má schopnost tvořit vodíkové vazby s důležitými biologickými cíli [241]. Sloučenina 1,2,4-triazol také ovlivňuje lipofilii, polaritu a schopnost molekul tvořit vodíkové vazby [242].

Triazol-chalkonové deriváty

Studie z literatury ukazují, že hybridní molekuly 1,2,3-triazol-chalkon mají pozoruhodné protirakovinné aktivity na buněčných liniích SK-N-SH (IC50=1.52 uM) indukcí apoptózy [243] . Hybridizace 1,2,4-triazolového kruhu s chalkonem také způsobila významnou inhibici růstu rakovinných buněk a indukovala apoptózu buněk A549 v závislosti na aktivitě kaspázy 3 s IC50=4.4 μM（sloučenina 189） ve srovnání s IC platiny50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. syntetizovali 1,2,3-triazolové chalkony (tabulky S1 a S2, sloučeniny 190-198) a jejich cytotoxicita byla stanovena experimentálně a in silico. Rakovinné buněčné linie, u kterých byla stanovena cytotoxicita, byly MCF-7, HeLa a MDA MB231 a použitá metoda byla metoda MTT. Z devíti testovaných sloučenin vykazoval triazolový derivát s chlorem v meta poloze substituentu připojeného k triazolu a dvěma methoxyskupinami na acetofenonu (sloučenina 196) nejlepší aktivitu na všech testovaných liniích (např. IC50). pro MCF-7=1.27 μM a 0,02 μM po 24 a 48 hodinách, v daném pořadí）, výsledky získané pro tuto sloučeninu jsou srovnatelné s výsledky cis-platiny. Snížení počtu životaschopných buněk bylo pozorováno zvýšením koncentrace. Výsledky aplikace metody buněčné viability ukázaly, že triazolové chalkony mají dobrou orální biologickou dostupnost. Drogová podobnost byla určena počtem rotujících volných vazeb a pravidly Lipinského, Vebera, Eagana a Muggea. Všechny sloučeniny ze série měly dobré farmakokinetické profily a splňovaly kritéria pro léčiva. Série obsahovala farmakofory s triazolovým jádrem navázaným na zbytek -OCH2-. Sloučeniny mající elektronové donorové skupiny, zejména molekuly substituované chlorem v meta poloze triazolového kruhu a dvěma methoxyskupinami v meta a para polohách acetofenonu (sloučenina 150), s chlorem v meta poloze substituentu na triazolu a hydroxyskupinou skupina v meta poloze chalkonu (sloučenina 194) nebo methyl v meta poloze substituentu připojeného k triazolu a se dvěma methoxy zbytky (sloučenina 193) byly nejaktivnějšími cytotoxickými látkami ze série. Možný vazebný režim pro získané sloučeniny byl stanoven pro EGFR kinázu. Molekuly měly rozsah mezi -8,102 a -6,008 kcal/mol a hodnoty vazebných energií mezi -83,05 a 43,696 kcal/mol. Sloučenina s chlorem v meta poloze substituentu připojeného k triazolu a hydroxyskupinou v meta poloze chalkonu (sloučenina 198) vykazovala nejvyšší skóre (-8 0,102 a -83,05 kcal/mol). Tato sloučenina tvoří vodíkovou můstkovou interakci s Asp800, silnou I-II interakci s Phe856 a Phe997 a II-kationtovou interakci s Lys745. U všech sloučenin ze série tvoří fenyl připojený k triazolu interakce II-II s Phe856. Fenolická hydroxyskupina tvoří interakce prostřednictvím vodíkových vazeb s aminokyselinou Asp800 [245].

5. Závěry

Rakovinaje onemocnění spouštěné mnoha mechanismy a představuje velký problém veřejného zdraví. Chalkony jsou prekurzory všech ostatních flavonoidů a mnoha dalších heterocyklických sloučenin. Výhody těchto sloučenin souvisí s jejich četnými biologickými vlastnostmi, nepřítomností nepříznivých účinků, možností jejich snadného získání a možností tvorby četných biologicky aktivních sloučenin modulací jejich základní struktury. Kromě toho jsou chalkony výchozím bodem pro identifikaci nových protirakovinných sloučenin. Přírodní a syntetické chalkony mají protinádorové vlastnosti in vivo a in vitro a jsou také aktivní u rakovin odolných vůči lékům.

Důležitým mechanismem antiproliferativní aktivity chalkonů je inhibice tubulinu a interference těchto sloučenin se sestavováním mikrotubulů. Substituce chalkonů třemi methoxy skupinami je příznivá pro jejich antitubulinovou aktivitu, protože tyto sloučeniny mají strukturu podobnou A4 combretastatinu. Pro jejich aktivitu je příznivá hybridizace chalkonů s protirakovinnými farmakofory. Například zavedení azolu do molekuly těchto sloučenin vedlo k významnému zvýšení jejich biologických vlastností. Tento fakt lze korelovat s vazbou těchto sloučenin a s příznivou změnou lipofilních parametrů.

Reference

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; a kol. Zaměření na cesty rakovinných kmenových buněk pro léčbu rakoviny. Převod signálu. Cílová. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Systémová analýza vulnerability intracelulárního pH pro terapii rakoviny. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Pohled na lékovou rezistenci u rakoviny. Příroda 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; On, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Cílení na epigenetické regulátory pro léčbu rakoviny: Mechanismy a pokroky v klinických studiích. Převod signálu. Cílová. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetická regulace u lidské rakoviny: Potenciální role epi-léčiva v terapii rakoviny. Mol. Rakovina 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Historie zkoumání rakoviny v souvislostech. Nat. Rev. Rak 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Pistole, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Cílení na imunitní buňky pro léčbu rakoviny. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolismus imunitních buněk u rakoviny. Nat. Rev. Rakovina 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Molekulární principy metastáz: charakteristický znak rakoviny revisited. Převod signálu. Cílová. Ther. 2020, 5., 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminokyseliny v rakovině. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Zánět a rakovina. Environ. Zdraví Předch. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; a kol. Nový chalkonový derivát S17 indukuje apoptózu prostřednictvím up-regulace DR5 závislé na ROS v buňkách rakoviny žaludku. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; a kol. Licochalcon D přímo cílí JAK2 na indukovanou apoptózu u lidského orálního spinocelulárního karcinomu. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Agents of Cancer Development and Therapeutic Targets in Anti-Cancer Therapy. Buňky 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Příslib cílení na makrofágy v terapii rakoviny. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nové isopimaranové diterpeny z Boesenbergia pandurata s aktivitou překonávající TRAIL-rezistenci. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcon A inhibuje buněčnou proliferaci, migraci a invazi prostřednictvím regulace signální dráhy PI3K/AKT u orálního spinocelulárního karcinomu. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Syntéza chalkonimidových derivátů a výzkum jejich protirakovinných a antimikrobiálních aktivit, profily inhibice enzymů karboanhydrázy a acetylcholinesterázy. Oblouk. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Nanoterapeutika cílená na mikroprostředí nádoru pro terapii a diagnostiku rakoviny: Přehled. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin v terapii rakoviny: Protirakovinné účinky a mechanismy účinku. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]