Část 2: Polyfenoly jako koncept dietní terapie pro endometriózu – aktuální názor a budoucí perspektivy

Pro více informací kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

Klikněte na odkaz pro část 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potenciál polyfenolových sloučenin v léčbě endometriózy

Přibývá výzkumů o příznivém účinku bioaktivních sloučenin při prevenci chronických nepřenosných onemocnění, včetně kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny. Několik studií hodnotilo vztah mezipolyfenolypodávání, jako jsou flavonoidy a fytoestrogeny, a riziko rakoviny u žen. Grosso a kol. (2016) pozorovali, že pravidelná konzumace stravy bohaté na flavonoidy je spojena se sníženým rizikem rakoviny prsu a vaječníků [80]. V metaanalýze Micek et al. (2020) zjistili, že vyšší příjem fytoestrogenů (tj. isoflavonů) v potravě nepřímo koreluje s rizikem mortality a recidivy rakoviny prsu [81].Endometriózaa rakovina prsu jsou stavy závislé na estrogenu a sdílejí podobné buněčné procesy, jako je proliferace, invaze, neoangiogeneze, metastázy a rizikové faktory spojené s reprodukcí. Významné podobnosti mezi endometriózou a rakovinou podporují zkoumání ochranného účinku přírodních bioaktivních molekul proti tomuto onemocnění [82].

Kromě toho je endometrióza spojena s chronickou systémovouzánět, oxidační stresa aterogenní lipidový profil, což vede k iniciaci a udržení kardiovaskulárních onemocnění [83]. Metaanalýza ukázala lineární vztah mezi zvýšeným příjmem celkových flavonoidů v potravě a nižším rizikem kardiovaskulárních onemocnění [84]. Podobné dietní vzorce bohaté na bioaktivní složky potravy mohou mít příznivé účinky na endometriózu.

Specifické bioaktivní sloučeniny rostlinného původu, které vykazují antiproliferativní, antioxidační, protizánětlivé, antiangiogenní, proapoptotické, imunomodulační a estrogen modulační aktivity, mohou ovlivnit různé dráhy zapojené do etiopatogeneze endometriózy a poskytnout nové strategie pro léčbu resp. regresivní endometrióza [85,86]. Četné předklinické výzkumy a klinické studie ve studiích endometriózy přisoudily fytochemikáliím širokou škálu prospěšných biologických aktivit a popsaly molekulární mechanismy a cesty, kterými mohou účinně ovlivňovat progresi onemocnění [68,87]. Studie potenciálních terapeutických fytochemikálií se většinou soustředily na polyfenolické sloučeniny.

Kliknutím sem získáte další podrobnosti

Polyfenoly zahrnují velkou skupinu bioaktivních sloučenin syntetizovaných rostlinami, které jsou nedílnou součástí lidské stravy a které jsou široce uznávány pro své mnohočetné funkční přínosy pro podporu zdraví, zejména antioxidační a protizánětlivé vlastnosti, s významem vendometrióza[88]. Phenol-Explorer, první komplexní databáze o obsahu polyfenolů v potravinách (http://phenol-explorereu/) (přístup 12. dubna 2021), klasifikuje polyfenoly do šesti primárních skupin: flavonoidy, lignany, nefenolické metabolity, ostatní polyfenoly, fenolové kyseliny a stilbeny. Flavonoidy tvořící největší skupinu dietních polyfenolů byly rozděleny do devíti podskupin, včetně antokyanů, chalkonů, dihydrochalkonů, dihydrochalkonů.flavonoly, flavonoly, flavanony, flavony, flavonoly a isoflavonoidy (http://phenol-explorer.eu/) (přístup 12. dubna 2021). Výše uvedená klasifikace byla použita k uspořádání strukturně odlišných polyfenolových sloučenin jako slibných kandidátů pro vývoj nových strategií v léčbě endometriózy. Tento článek popisuje profily molekulárního působení polyfenolů, které se zaměřují na komplexní patofyziologii základních chorobných procesů. Tabulka 1 shrnuje mechanismy účinku polyfenolů a molekulární cíle při léčbě endometriózy.

5.1. Flakonoidy

5.1.1.Flavonoly kvercetin

Quercetin je přirozeně se vyskytující flavonol, který se nachází v různém ovoci a zelenině, jako je cibule, květák, jablka, bobule a chilli papričky [89]. Kvercetin vykazuje protirakovinné účinky snížením životaschopnosti rakovinných buněk a zvýšením apoptózy a autofagie prostřednictvím modulace signálních drah Akt, savčího cíle rapamycinu (mTOR), a HIF-1 [130]. Studie in vitro prokázala, že kvercetin inhibuje buněčnou proliferaci a indukuje zástavu buněčného cyklu a apoptózu v endocervikálních buněčných liniích VK2/E6E7 a End1/E6E7. Symptomy buněčné apoptózy zahrnovaly fragmentaci DNA, ztrátu mitochondriálního membránového potenciálu a downregulaci extracelulární signálem regulované kinázy 1/2 (ERK1/2), p38 mitogenem aktivované proteinkinázy (p38 MAPK) a signálních molekul AKT [89].

Antiproliferativní a protizánětlivé účinky intraperitoneálně injikovaného kvercetinu byly pozorovány na autoimplantovaném myším modelu endometriózy. V reakci na injekci kvercetinu byl pozorován pokles exprese cyklinu D1 v luminálním a glandulárním epitelu [89]. U potkanů ​​s indukovanou endometriózou podávání kvercetinu významně snížilo velikost endometriálních implantátů a sérové ​​hladiny E2 a TNF- ve srovnání s příslušnou kontrolní skupinou. Výsledky ukázaly, že léčba kvercetinem významně zvýšila aktivitu antioxidačního NAD(P)H enzymu chinonoxidoreduktázy 1(NOO1) a expresi jeho hlavního transkripčního faktoru nukleárního faktoru erytroidního 2-souvisejícího faktoru 2(Nrf2). Studie ukázala, že kvercetin, na rozdíl od konvenční léčby endometriózy, neovlivňuje nežádoucím způsobem produkci estrogenu a progesteronu, čímž byla zdůrazněna výhoda této sloučeniny oproti současně používaným lékům. Kromě toho byla zjištěna regrese endometriálních lézí jako účinek zvýšené autofagie prostřednictvím inhibice mTOR a markerů souvisejících s autofagií nadměrné exprese, včetně Beclin-1 a Atg5, po kombinované léčbě kvercetinem a metforminem [90].

Příznivé účinky přírodních účinných látek ovlivňujících hlavní patofyziologické cesty endometriózy prokázané na preklinických modelech vyžadují důkaz v klinických studiích. Signorile a kol. (2018) zkoumali 30 pacientek definovaných jako stadium IV endometriózy léčených po dobu tří měsíců doplňkem stravy obsahujícím např. 200 mg kvercetinu. Klinici hodnotili snížení zánětlivé odpovědi a symptomů endometriózy a její škodlivé účinky na postižené orgány u pacientek s endometriózou. Získané experimentální údaje prokázaly významný účinek na snížení bolesti a dalších symptomů invalidizujících onemocnění u pacientů léčených doplňkem stravy. Podstatné snížení hladin PGE2 v séru pozorované po léčbě indikovalo doplňkový protizánětlivý potenciál. Navíc u léčených pacientek byla velikost ložisek endometriózy snížena v důsledku snížené koncentrace CA-125 v séru, jak se autoři domnívají. Autoři naznačují, že k vytvoření potenciálně praktických nových strategií léčby endometriózy jsou nezbytné další studie doplňků stravy v kombinaci se standardní terapií [91].

5.1.2. Flavony Apigenin

Vědci naznačují, že apigenin (4',5,6-trihydroxyflavon), přítomný ve významném množství v různém ovoci (jablka, hrozny, pomeranče) a zelenině (cibule, petržel, celer), je vhodný pro prevenci a léčbu různých onemocnění, jako je diabetes, metabolické poruchy, kardiovaskulární a neuronální onemocnění a rakoviny [131]. Apigenin zabraňuje nebo inhibuje progresi onemocnění zapojením se do zástavy buněčného cyklu, indukce apoptózy, protizánětlivých mechanismů a mechanismů vychytávání volných radikálů; proto je také navrhován jako potenciální terapeutické činidlo při poruchách reprodukce [92]. V této souvislosti apigenin snižoval proliferaci dvou lidských endometriotických buněčných linií způsobem závislým na dávce a indukoval apoptózu inhibicí fosforylace proteinů ERK1/2 a c-Jun N-terminální kinázy (JNK) a zvýšením proapoptotických proteinů, včetně BAX a cytochromu c. Navíc buňky ošetřené apigeninem akumulovaly nadměrné množství ROS, prodělaly peroxidaci lipidů a stres endoplazmatického retikula a ztratily potenciál mitochondriální membrány se zvýšením vápníkových iontů v cytosolu [92]. V jiné studii apigenin snižoval mitogenní aktivitu, zánětlivou odpověď a zeslaboval TNF- -indukovanou buněčnou proliferaci a syntézu COX-2/PGE2 prostřednictvím inaktivace NF-kB dráhy v endometriotických stromálních buňkách [93]. Biologický potenciál extraktů bohatých na deriváty apigeninu získaných z květů A. austriaca byl prokázán na modelu endometriózy u potkanů. Nejaktivnější frakce bohatá na apigenin výrazně snížila objem adheze a endometriotických implantátů a hladiny TNF-, VEGF a I-6 [94]. V souladu s výsledky biologické aktivity apigeninu je tento flavon navržen jako potenciální nová terapeutická látka k překonání současných omezení v prevenci nebo léčbě endometriózy. Je však velmi nutné provést další předklinický základní výzkum a zejména klinické zkoušky.

Baicalein

Baicalein (5,6,7-trihydroxyflavon) je flavonoid získaný z kořene Scutellaria baicalensis Georgiho, tradiční byliny v čínské bylinné medicíně [132]. Farmakologické vlastnosti baicaleinu, jako jsou protinádorové, antibakteriální, antivirové, antialergické, antioxidační a cytoprotektivní účinky, byly nedávno přezkoumány [95]. Protirakovinné účinky, cílové mechanismy a signální dráhy baicaleinu jsou stále více předmětem zájmu vědců. Baicalein byl studován u mnoha typů malignit, včetně rakoviny močového měchýře, melanomu, prostaty a prsu, a také u gynekologických nádorů, jako je rakovina děložního čípku a vaječníků [133]. Baicalein silně inhiboval proliferaci buněk MCF-7 rakoviny prsu a indukoval apoptózu prostřednictvím suprese 17 -estradiolem indukované transaktivace [134]Další studie in vivo odhalily inhibiční účinek baicaleinu proti rakovině děložního čípku [135]. Dosud popsané molekulární mechanismy zahrnují regulaci buněčného cyklu inhibicí několika cyklinů nebo cyklin-dependentních kináz (CDK), zastavení buněčné proliferace prostřednictvím signální dráhy Wnt/-catenin, potlačení exprese PD-L1 za účelem podpory protinádorové imunity. jako indukce apoptózy a autofagie prostřednictvím ERK/fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázy (PI3K)/Akt dráhy a aktivace kaspázy [136-138]. Vzhledem k uváděným protinádorovým vlastnostem Jin et al. (2017) a Ke et al. (2021) vyhodnotil baicaleinový antiendometriotický potenciál pomocí lidských endometriálních stromálních buněk in vitro. Výsledky ukázaly, že baicalein snižuje životaschopnost ektopických endometriálních stromálních buněk a indukuje apoptózu prostřednictvím NF-kB signální dráhy. Po léčbě baicaleinem se hladina antiapoptotického proteinu BCL-2 významně snížila. Počet buněk ve fázi G1 se zvýšil se současným poklesem počtu buněk ve fázi S a G2/M ve srovnání s neošetřenými kontrolními buňkami [95]. Novější zjištění naznačují, že baicalein snižuje invazivitu ektopických endometriálních stromálních buněk, jak prokázala analýza proteinů souvisejících s invazí, včetně MMP-9, MMP-2 a membránového typu 1-matrix metaloproteinázy (MT 1-MMP)[96]. Na myším modelu endometriózy intraperitoneální podávání baicaleinu inhibovalo růst ektopických lézí, snižovalo MT1-MMP, proprotein konvertázu MMP (FURIN) a expresi TGFB1. Baicalein se silnou proapoptotickou a antiinvazivní aktivitou tedy může poskytnout novou strategii léčby endometriózy, jak autoři navrhli [96]. Slibné výsledky předklinického výzkumu naznačují, že provedení klinických studií léčby endometriózy pomocí baicaleinu je oprávněné a doporučené pro získání silných důkazů o terapeutickém potenciálu baicaleinu.

Wogonin

Wogonin (O-methylovaný flavon), další flavonoidní sloučenina nalezená v extraktu z kořene Scutellaria baicalensis Georgi, byl v preklinických studiích popsán jako protinádorová látka[97]. Antiproliferativní účinek wogoninu byl analyzován v buněčné linii lidské endometriální stromální T-HESC buněčné linie a primárních kulturách stromálních buněk vytvořených z biopsií endometria od žen s endometriózou. V těchto in vitro modelech wogonin významně inhiboval primární a T-HESC buněčnou proliferaci, což způsobovalo zastavení buněčného cyklu ve fázi G2/M a zeslabovalo expresi ERa. V myším modelu endometriózy wogonin zmenšil velikost lézí a snížil počet buněk ve stavu proliferace a současně zvýšil počet apoptotických buněk [97].

5.1.3. Isoflavonoidy Daidzein a Genistein

Isoflavony, podskupina flavonoidů nalezených v sójových bobech, mají podobnou strukturu jako estradiol, ale údajně vykazují antagonistické estrogenní vlastnosti [22]. Strukturální podobnosti díky jejich heterocyklické fenolové struktuře usnadňují vazbu izoflavonů na estrogenové receptory ER a ER a napodobují estrogenní účinky [139]. Sójové isoflavony se nacházejí hlavně jako glykosidy s daidzeinem a genistein jsou hlavními představiteli isoflavonových aglykonů hojně se vyskytujících v sójových bobech, které jsou přeměněny -glykosidázou pocházející z bakterií, které kolonizují tenké a tlusté střevo [140,141].

Několik studií in vitro a in vivo zkoumalo účinek isoflavonů na endometriózu. Isoflavonové aglykony bohaté na daidzein (DRIA) inhibovaly buněčnou proliferaci endometriotických stromálních buněk v klinicky relevantních koncentracích. DRIA vedly ke snížené expresi I-6, IL-8, COX-2 a omezené aktivitě aromatázy, stejně jako ke snížení hladin glukokortikoidy regulované kinázy a PGE v séru. DRIA také snížily počet, hmotnost a proliferační aktivitu Ki-67 lézí podobných endometrióze v myším endometriotickém modelu [142]. Jiná studie ukázala, že genistein způsobuje regresi endometriotického implantátu na krysím modelu. V přítomnosti estrogenu genistein prokázal antagonistickou estrogenní aktivitu na endometriotických implantátech [98]. Výsledky studií na zvířatech naznačují DRIA jako potenciální terapeutické činidlo pro zlepšení léčebných strategií u endometriózy.

Klinický výzkum prokázal snížené riziko rozvoje endometriózy po požití sójových isoflavonů. Významná korelace mezi vyššími hladinami isoflavonů v moči (genistein a daidzein) a sníženým rizikem pokročilé endometriózy (stadium I a IV), ale nikoli časným výskytem endometriózy (stadium I a II), byla pozorována v rámci případové kontrolní studie zahrnující japonské ženy [ 99]. Budoucí klinické studie a metaanalýzy zaměřené na přínosy konzumace produktů bohatých na fytoestrogeny pacientkami s endometriózou jsou silně vyžadovány.

puerarin

Puerarin je primární bioaktivní složka izolovaná z kořene Pueraria lobata. Má prokázaný potenciál při zvládání kardiovaskulárních onemocnění, cerebrovaskulárních poruch, rakoviny, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, cukrovky a diabetických komplikací[143]. Puerarin projevoval vazodilatační účinek aktivací velkého vodivostního napětí a kalciových aktivovaných draslíkových kanálů na potkaních modelech. Puerarin by mohl významně inhibovat diabetické vaskulární komplikace snížením P-selektinu, lipoproteinů s nízkou hustotou a cholesterolu v krvi a snížením exprese mRNA adhezních molekul aortálních vaskulárních buněk u diabetických potkanů. Preventivní aktivita puerarinu proti neurodegeneraci vyvolané oxidačním stresem byla připisována blokování nadprodukce ROS a peroxidaci lipidů, indukci exprese jaderného proteinu Nrf2 a aktivaci katalázy a GSH peroxidázy a transkripčních a translačních hladin hemoxygenázy 1 [143].

Puerarin je běžně považován za fytoestrogen, protože se váže na estrogenové receptory a soutěží s estradiolem o antiestrogenní účinek [144]. Jeho úloha při léčbě endometriózy, poruchy závislé na estrogenu, byla dobře objasněna v několika studiích. Puerarin potlačil invazi a vaskularizaci endometriózní tkáně aktivované E2 snížením akumulace MMP-9, ICAM-1 a VEGF a zvýšením hladiny tkáňového inhibitoru metaloproteinázy 1 (TIMP{7}}) v primárních endometriotických stromálních buňkách a v modelu kuřecí chorioalantoické membrány in vivo [100]. Puerarin může potlačit estrogenem stimulovanou proliferaci endometriotických stromálních buněk a snížit hladinu transkripce a proteinu cyklinu D1 a cdc25A podporou náboru korepresorů ER a omezením náboru koaktivátorů. Výzkum naznačuje, že pro antiestrogenní účinek puerarinu může být klíčová interakce mezi ER a korepresorovými komplexy závislá na puerarinu, což naznačuje, že tento isoflavon by mohl být potenciální terapeutickou sloučeninou pro léčbu endometriózy [101]. Výzkumy in vivo ukázaly, že puerarin inhibuje aromatázu a COX-2 v ektopickém endometriu, čímž redukuje E2 a PGE2 a následně brání růstu ektopických endometriotických buněk [102]. Dosud nebyly provedeny klinické studie o potenciálu puerarinu v léčbě endometriózy.

5.1.4. Flavanony naringenin

Naringenin, který se nachází především v citrusových plodech, je známý svými antioxidačními, antiproliferativními, protizánětlivými a antiangiogenními vlastnostmi u chronických a metabolických onemocnění [145,146]. U rakoviny, jak uvádějí preklinické studie, naringenin indukoval buněčnou smrt zprostředkovanou ROS a inhiboval buněčnou migraci a invazi (146,147). Naringenin jako fytoestrogen narušuje signalizaci ERo tím, že interferuje se signálními cestami MAPK, PI3K a ERK1/2[148]. Vzhledem k biologickému potenciálu vědci provedli výzkum, aby vyhodnotili zlepšující roli naringeninu při endometrióze.

Studie in vitro ukázaly, že naringenin potlačuje proliferaci a indukuje apoptózu v buňkách endometriózy snížením mitochondriálního membránového potenciálu a tvorby ROS. Apoptotický účinek naringeninu zahrnoval aktivaci PI3K a MAPK buněčné signální dráhy [103]. Studie na zvířatech odhalila potenciál naringeninu proti endometrióze snížením exprese různých prognostických markerů endometriózy (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 a MMP-9) v endometriotických lézích vyvinutých u potkanů. Naringenin zabránil šíření endometriózy prostřednictvím protizánětlivých mechanismů modulací sérových hladin TNF-, NO a proapoptotických účinků, jako je nadprodukce ROS a ztráta potenciálu mitochondriální membrány. Naringenin dále vyvolal depleci Nrf2, transkripčního faktoru řídícího transkripci endogenních antioxidačních enzymů, které chrání buňky před oxidačním poškozením a následnou down-regulací cytoprotektivních genů, čímž inhibují proliferaci endometriotických buněk [104]. Hlavní směr budoucích studií naznačený vědci se týká pokračování výzkumu potenciálu naringeninu v léčbě endometriózy aplikací vzorků endometria od větší populace endometriotických pacientek [104].

5.1.5. Chalkony Xanthohumol

Xanthohumol, prenylovaný flavonoid, pochází z chalkonu naringeninu a nachází se v samičích květenstvích chmele (Humulus lupulus L.)[149]. Četné studie prokázaly jeho pleiotropní chemopreventivní aktivitu u rakoviny díky jeho antiproliferativním, protizánětlivým a antiangiogenním vlastnostem [149]. Xanthohumol účinně inhiboval vývoj endometriotických lézí a snižoval hladinu proteinu PI3K v BALB/c myším modelu endometriózy. Kromě toho xanthohumol snížil hustotu mikrocév a neovlivnil nepříznivě orgány reprodukčního traktu, což naznačuje jeho potenciál pro selektivní léčbu endometriózy [105].

5.1.6. Flavanoly epigalokatechin galát

Epigalokatechin galát (EGCG) je hlavní flavanol, který se nachází v černém a bílém čaji, zejména v zeleném čaji [150]. Této sloučenině se dostalo obrovské farmakologické pozornosti kvůli jejím domnělým prospěšným zdravotním účinkům při léčbě různých typů rakoviny na základě jejích antioxidačních, antiangiogenních a antiproliferativních vlastností [151,152]. Studie ex vivo ukázaly, že EGCG potlačuje buněčnou proliferaci a indukuje buněčnou smrt v endometriálních epiteliálních buňkách z lidských biopsií [119]. Je zajímavé, že EGCG účinněji inhibovalo buněčnou proliferaci endometriotických stromálních buněk než jejich normální protějšky, jako jsou endometriální stromální buňky [152]. Studie provedené Matsuzakim a Darchou (2014) odhalily, že léčba EGCG významně inhibovala proliferaci,

migrace a invaze endometriálních a endometriotických stromálních buněk prostřednictvím inhibice MAPK a signálních drah Smad. EGCG také zeslabilo kontrakce kolagenového gelu zprostředkovanou buňkami podle endometriotických i endometriálních buněk. Léčba EGCG podstatně snížila expresi markerů SMA, kolagenu-I, fibronektinu (FN) a růstového faktoru pojivové tkáně (CTGF), o nichž je známo, že se podílejí na fibrogenezi v endometriotických stromálních buňkách [106]. Další studie prokázala, že léčba EGCG po dobu dvou týdnů snížila endometriotické léze snížením exprese angiogenní VEGFA mRNA a zvýšením exprese NF-kB a MAPK1 mRNA [153]. Následující experimenty ukázaly, že EGCG má inhibiční účinek na angiogenezi spojenou s endometriózou snížením počtu a velikosti mikrocév a exprese a signalizace VEGF-C/VEGF receptoru 2 (VEGFR-2) [107]. Proléčivo EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetát) se zlepšenou stabilitou a biologickou dostupností vykazovalo v myším modelu vyšší antioxidační, antiangiogenní a inhibiční aktivitu než EGCG. Léčba pro-EGCG vedla ke špatné neovaskularizaci lézí a snížení plazmatické koncentrace VEGF [108]. EGCG, který má silné protirakovinné účinky, by mohl představovat antiangiogenní činidlo pro endometriózu.

V současné době zahájila Čínská univerzita v Hong Kongu klinickou studii k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti zeleného čaje při endometrióze. Ve studii bude 185 pacientek s endometriomem randomizováno buď do experimentální skupiny, která bude dostávat vysoce čisté EGCG (400 mg SUNPHENON EGCG) dvakrát denně, nebo do skupiny s placebem. Podávání doplňku bude trvat tři měsíce před plánovanou operací. Primárním měřeným výsledkem studie bude změna velikosti endometriotické léze. Dále je jako sekundární výsledky naplánováno monitorování bolesti, kvality života, endometriotických lézí odebraných jako biopsie, počtu a hustoty neovaskulatury a závažných nežádoucích příhod a vedlejších účinků (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Ostatní polyfenoly Kurkumin

Kurkumin je polyfenolický monomer extrahovaný z kurkumy Curcuma longa L. Vědecký výzkum naznačuje, že kurkumin představuje některé potenciální terapeutické role jako protizánětlivé, protirakovinné a proti stárnutí [154]. Několik studií in vitro a in vivo prokázalo jeho farmakologickou aktivitu při léčbě endometriózy.

V lidských endometriotických stromálních buňkách kurkumin zeslabil TNF- -stimulovanou expresi ICAM-1, VCAM-1 a sekreci IL-6, IL-8 a MCP -1 inhibicí aktivace transkripčního faktoru NF-kB [109]. Kurkumin navíc snižoval proliferaci endometriálních buněk snížením hladin estrogenu [110]. Kromě toho léčba kurkuminem změnila morfologii lidských endometriotických a endometriálních stromálních buněk a narušila buněčnou proliferaci a buněčné dělení. Kurkumin zastavil buněčný cyklus v G1 fázi a indukoval apoptózu prostřednictvím downregulace exprese VEGF v lidských endometriotických a endometriálních stromálních buňkách [111]. Nedávná studie ukázala, že kurkumin je silným inhibitorem sekrece prozánětlivých a proangiogenních chemokinů a cytokinů buňkami stromatu odvozenými z eutopického endometria při endometrióze a normálními buňkami stromatu endometria [112].

Na myším modelu bylo podávání kurkuminu spojeno se snížením progrese endometriózy a aktivací apoptózy. Kurkumin způsobil regresi endometriózy převážně prostřednictvím mitochondriální dráhy apoptózy zprostředkované cytochromem c a apoptotické reakce zahrnují jak p53-závislé, tak nezávislé dráhy. Kurkumin působil jako inhibitor translokace NF-kB a snižoval MMP-3, čímž zprostředkovával regresi endometriózy [113]. Kromě toho terapie kurkuminem u myší s endometriózou prokázala protektivní roli proti peroxidaci lipidů a oxidaci proteinů [114]. V experimentálních modelech potkanů ​​kurkumin snižoval hmotnost a objem endometriotických tkání způsobem závislým na dávce prostřednictvím downregulace exprese VEGF [115]. Kurkumin inhiboval vývoj endometriotických ložisek tím, že interferoval s hustotou mikrocév a vykazoval silnou antiangiogenní aktivitu [116]. Stručně řečeno, kurkumin se zaměřuje na více molekul

a buněčné mechanismy v patogenezi endometriózy, jako je zánět, přichycení a angiogeneze, které mohou významně zlepšit a zmírnit léčbu endometriózy.

Zajímavé je, že Lékařská univerzita ve Vídni přijala pacientky s endometriózou pro randomizovanou intervenční klinickou studii kurkuminového doplňku stravy s názvem Flexofytol, podávaného ve dvou kapslích obsahujících 42 mg kurkuminu dvakrát denně po dobu čtyř měsíců. Klinici předpokládali, že primárním měřeným výsledkem bude průměrné skóre bolesti od výchozího stavu do čtyř měsíců po zahájení léčby. Jako sekundární výsledky definovali snížení počtu dní s bolestí, zmírnění dyspareunie, dysurie, dyschezie a změny v kvalitě života a sexuálních funkcí (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Fenolové kyseliny Kyselina rozmarinová

Kyselina rozmarinová, která se nachází v několika rostlinách, jako je Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis a Thymus sp., je fenolová sloučenina s různými zdraví prospěšnými a terapeutickými vlastnostmi [155,156]. Jeho antioxidační, protizánětlivé, protinádorové a antiangiogenní funkce mohou být relevantní pro léčbu endometriózy. Farellův tým (2018) hodnotil antiendometriózní potenciál kyseliny rozmarinové a kyseliny karnosové (fenolický diterpen), které se vyskytují společně v rozmarýnu (Rosmarinus officinalis) a šalvěj lékařské (Salvia officinalis). Použili kulturu lidských endometriálních stromálních buněk a BALB/c model s indukovanými endometriotickými lézemi. Ve studii obě sloučeniny potlačily buněčnou proliferaci a snížily velikost endometriotických lézí u myší. Kromě toho kyselina rozmarinová podporovala apoptózu v endometriotické tkáni a snižovala intracelulární akumulaci ROS v lidských endometriálních stromálních buňkách [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Resveratrol je fytoalexinový polyfenol, který různé rostliny přirozeně produkují v reakci na ultrafialové záření a plísňové infekce [157l. Resveratrol se přirozeně vyskytuje v mnoha rostlinných druzích, včetně arašídů, bobulovin, luštěnin a trav; nejbohatším zdrojem resveratrolu jsou však hrozny a červené víno. První vědecké zprávy o fenoménu resveratrolu prezentované v roce 1992 uváděly resveratrol jako kardioprotektivní činidlo zaměřené na francouzský paradox a iniciovaly rozsáhlou výzkumnou aktivitu této sloučeniny [158]. Kromě svých kardioprotektivních účinků se resveratrol stal dobře známým díky svému protirakovinnému potenciálu, který byl poprvé prokázán o několik let později, jak se ukázalo díky své schopnosti potlačit všechna stadia karcinogeneze [159]. Od té doby četné studie naznačují, že resveratrol má různé zdraví prospěšné vlastnosti, včetně protirakovinných, protizánětlivých, antioxidačních, antimikrobiálních a antiangiogenních funkcí[160]. Může také chránit před mnoha nemocemi souvisejícími s věkem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, cukrovka, artritida a neurodegenerativní poruchy [161].

Bylo navrženo několik možných molekulárních cílů pro ochranné účinky resveratrolu. COX-2, klíčový regulátor rozvoje tumorigeneze a oběhové homeostázy, byl inhibován resveratrolem v modelech rakoviny in vitro a in vivo. Kardiovaskulární přínosy resveratrolu odkazují na jeho vlastnost usnadňovat endoteliální produkci NO, předcházet trombogenním a aterogenním procesům tím, že uvolňuje buňky hladkého svalstva cév a zvyšuje průtok krve [161]. Schopnost resveratrolu prodloužit životnost je základem aktivace homologu 1 regulace informací typu tichého páření (SIRT1), histon deacetylázy třídy IⅢI zodpovědné za kontrolu genové exprese, opravu DNA, metabolismus, reakci na oxidační stres, mitochondriální funkci a biogenezi. SIRT1 chrání buňky před onkogenní transformací a působí na specifické cíle v definovaných buněčných signálních drahách v nádorech. Bylo popsáno, že resveratrol má neuroprotektivní, protinádorové funkce prostřednictvím aktivace SIRT1 [162].

Resveratrol je široce považován za inovativní přírodní činidlo v alternativní a doplňkové terapii těžkých stavů tím, že ovlivňuje více klíčových transdukčních drah zapojených do progrese onemocnění. Protizánětlivý potenciál resveratrolu, včetně inhibice syntézy prostaglandinů, pravděpodobně přispívá k prevenci a léčbě endometriózy [163]. Terapeutický účinek resveratrolu na endometriózu poprvé zhodnotil Bruner-Tran et al.(2011). Uvedli, že resveratrol může snížit počet a velikost endometriotických lézí u modelu nahé myši. Účinek resveratrolu koreloval se sníženou proliferací endometriálních buněk a zvýšenou apoptotickou buněčnou smrtí v lézích. V in vitro studii resveratrol indukoval na koncentraci závislé snížení invazivity endometriálních stromálních buněk [117]. Od této zprávy výrazně vzrostl zájem o resveratrol, včetně ochranných mechanismů resveratrolu při endometrióze.

V dalším výzkumu resveratrol snížil proliferaci lidských endometriálních epiteliálních buněk a zvýšil apoptózu v primárních kulturách |119]. Ve srovnání s estrogenem působil resveratrol v nízkých koncentracích jako agonista, zatímco ve vysokých koncentracích hrál antagonistickou roli. U imunokompromitovaného myšího modelu endometriózy byla pozorována snížená buněčná proliferace v lézi se současným snížením hladin epiteliálního ERa [118]. Nedávná studie navíc odhalila, že léčba resveratrolem snížila expresi IGF-1 a HGF, klíčových molekul v růstu endometriotických lézí a angiogenezi, v eutopických a ektopických endometriálních stromálních buňkách odvozených od pacientek s endometriózou [120]. Další nedávná studie sledovala vliv resveratrolu v různých koncentracích na růst tkání, angiogenezi a sekreci NO a expresi genů souvisejících s apoptózou v lidské endometriotické a endometriální tkáni ve 3D kultuře. Průměrný růst endometriotické a endometriální tkáně vykazoval významnou inhibici závislou na dávce během léčby resveratrolem. Kromě toho resveratrol v závislosti na dávce a čase snižoval koncentraci NO v endometriotických a endometriálních tkáních. Experimentální data také prokázala, že exprese proapoptotických genů P53, BAX, CASP3 a SIRT1 se významně zvýšila v endometriotické a endometriální tkáni po léčbě různými dávkami resveratrolu [121]. Studie in vitro prokázala protizánětlivý účinek resveratrolu, který se odráží v supresi MCP-1, I-6, I-8 a RANTES v ektopických endometriálních stromálních buňkách endometriotických žen [122] .

Několik slibných konzistentních studií in vivo uvádělo příznivé účinky resveratrolu na endometriotické léze na zvířecích modelech. Konkrétně resveratrol svými antiangiogenními a protizánětlivými vlastnostmi zmírnil zánětlivou odpověď v peritoneálním prostředí a snížil rozvoj endometriózy. Inhibiční účinek resveratrolu byl hodnocen pomocí experimentálně indukovaného potkaního modelu endometriózy. Výsledky ukázaly významné zmenšení velikosti implantátu, snížení VEGF a MCP-1 v peritoneální tekutině a VEGF v plazmě a vysoce potlačenou expresi VEGF v endometriotické tkáni při značných histologických změnách v endometriotických ložiscích po { {3}}denní léčba resveratrolem v dávce 10 mg/kg [123]. V podobném modelu potkanů ​​s indukovanou endometriózou byla účinnost resveratrolu hodnocena na základě jeho schopnosti inhibovat angiogenezi a zánět. Po 21-denním podávání resveratrol v dávce 60 mg/kg zmenšil plochy implantátů a snížil hladiny VEGF a MCP-1. Je zajímavé, že terapeutický potenciál resveratrolu byl srovnatelný s leuprolidacetátem, používaným jako lék v konvenční léčbě endometriózy |124]. V jiné studii na modelu endometriózy u potkanů ​​vykazoval resveratrol zlepšující účinky na endometriotické implantáty díky svým silným antioxidačním vlastnostem. Po léčbě vědci pozorovali na dávce závislé snížení objemu endometriotických implantátů a zvýšení aktivity SOD a GPX v séru a tkáních potkanů ​​[125]. V novější studii Kong a kol. (2020) prezentovali roli epiteliálně-mezenchymálního přechodu v patogenezi endometriózy a supresivní potenciál resveratrolu v drahách spojených s metastázami u endometriózy. Resveratrol inhiboval proliferaci, migraci a invazi endometriálních stromálních buněk v in vitro kulturách a potlačoval ektopický růst endometria na myším modelu endometriózy. Kongův tým pozoroval, že resveratrol potlačil proces epiteliálně-mezenchymálního přechodu u endometriózních myší a endometriálních buněk. V těchto experimentálních modelech resveratrol downreguloval expresi proteinu 1 (MTAl) spojeného s metastázami a transkripčního faktoru homeobox 2 vázajícího E-box zinkový prst (ZEB2), základních složek, které přispívají k metastázám podporou transformace epiteliálních buněk na mezenchymální buňky. [126].

Lékaři také zkoumali terapeutický potenciál resveratrolu u endometriózy v několika klinických studiích. Většina klinických studií obecně předpokládala schopnost resveratrolu potencovat působení perorálních kontraceptiv při léčbě endometriózy prostřednictvím svého hypoestrogenního účinku [164]. Maia a kol. (2012) hodnotili výhody spojení resveratrolu s perorálními kontraceptivy pro zvládání bolesti související s endometriózou. Sledovali účinek resveratrolu u 12 pacientek, kterým se nepodařilo dosáhnout úlevy od bolesti po léčbě perorální antikoncepcí obsahující drospirenon s ethinylestradiolem. Po dvou měsících užívání 30 mg resveratrolu ke standardní hormonální terapii hlásilo 82 procent pacientek úplné vymizení dysmenorey a významné snížení výskytu bolesti. V samostatném experimentu stejní autoři zkoumali potenciál resveratrolu pro regulaci exprese COX-2 a aromatázy, protože snížení těchto enzymů je významné při překonávání chronické pánevní bolesti. Klinici analyzovali expresi aromatázy a COX-2 v endometriální tkáni 42 pacientek, z nichž 26 pacientkám podávalo kombinaci resveratrolu s perorální antikoncepcí. Výsledky ukázaly, že kombinovaná terapie úspěšně snižuje expresi aromatázy a COX-2 ve srovnání se samotnou hormonální terapií [127].

Další klinická studie zkoumající použití resveratrolu jako adjuvantní léčby bolesti předpokládala randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované srovnání resveratrolu oproti placebu k léčbě bolesti související s endometriózou. Studie se zúčastnilo 44 vhodných žen s laparoskopickou diagnózou endometriózy. Zkoumalo, zda 40 mg/den resveratrolu s monofázickou antikoncepční pilulkou může zmírnit skóre bolesti po 42 dnech podávání. Výsledek neukázal žádný rozdíl mezi léčbami při srovnání skóre bolesti mezi skupinami po léčbě resveratrolem s antikoncepcí a antikoncepcí s placebem. Sekundární výsledky tohoto výzkumu měřily hladiny CA-125 a prolaktinu. Získaná data dokumentovala snížení plazmatické hladiny CA-125 jak ve skupině s placebem, tak ve skupině s resveratrolem, ale nenalezly změny v hladině prolaktinu [165].

Nedávno provedli vědci z Teheránské univerzity lékařských věd průzkumnou klinickou studii, která zahrnovala 34 pacientek s neplodností spojenou s endometriózou. Účastníci studie, náhodně a rovnoměrně rozděleni do kontrolní a léčebné skupiny, užívali v posledních třech týdnech 400 mg resveratrolu dvakrát denně po dobu 12-14 týdnů spolu s perorální antikoncepcí. Klinická studie ukázala, že resveratrol může upravit zánětlivý proces v endometriu žen s endometriózou. Získané výsledky odhalily downregulaci exprese mRNA a proteinů MMP-2 a MMP-9 v endometriální tkáni, endometriální tekutině a séru po léčbě resveratrolem. Na závěr autoři zdůraznili potřebu dalšího výzkumu vlivu resveratrolu na expresi MMP-2 a MMP-9 u žen s endometriózou [128].

Stejná skupina vědců zkoumala účinek resveratrolu na expresi VEGF a TNF v eutopickém endometriu neplodných pacientek s endometriózou v rámci implantačního okna v randomizované explorativní studii. Stejně jako dříve se studie zúčastnilo 34 pacientů rozdělených do placebem kontrolované skupiny a léčebné skupiny 17 pacientů, kterým bylo podáváno 400 mg resveratrolu po dobu 12 až 14 týdnů. Získané výsledky ukázaly, že resveratrol snížil expresi VEGF a TNF-jako markery angiogeneze a zánětu. Podle autorů jsou nutné další klinické studie k odhalení zapojení resveratrolu do různých drah, jako je angiogeneze, zánět a oxidační stres, aby se potvrdil potenciál resveratrolu jako terapeutického přístupu v léčbě endometriózy [129].

6. Závěry a výhledy do budoucna

Patofyziologické mechanismy podílející se na rozvoji extrémně heterogenního onemocnění, jako je endometrióza, nebyly dosud plně objasněny a dostupné léčebné intervence jsou v současnosti omezené. Objevení nových terapeutických činidel a zlepšení stávajících léčebných strategií se zdá být nezbytné. Přírodní polyfenoly vykazují profil pleiotropního účinku a mohly by vykazovat antiendometriotické účinky prostřednictvím komplexních interakcí s mnoha molekulárními cíli spojenými s endometriózou, jako je buněčná proliferace, apoptóza, zánět, oxidační stres, angiogeneze a invazivita. Kromě toho mohou některé z těchto fytochemikálií vykazovat silný fytoestrogenový účinek modulující estrogenové sítě bez vyvolání závažných vedlejších účinků, které jsou v rozporu s konvenční antiestrogenní terapií proti endometrióze. Dostupné výsledky některých studií ukazují, že přírodní bioaktivní sloučeniny neovlivňují plodnost, reprodukční orgány a vývoj potomstva [105,108]. Kromě toho je alternativní přístup k léčbě endometriózy s terapeutickým potenciálem podobným konvenčnímu řízení nenákladný a vhodný pro dlouhodobou a bezpečnou léčbu pacientek s endometriózou.

Existující důkazy naznačující atraktivitu přirozeně se vyskytujících látek pro léčbu endometriózy však poskytly především předklinické výzkumy in vitro a studie na zvířatech. Navzdory několika provedeným klinickým studiím stále neexistuje dostatek důkazů pro doporučení implementace strategií přirozené léčby v každodenních klinických aplikacích. Kromě toho podrobné farmakokinetické a farmakodynamické údaje o podávání mnoha polyfenolů stále nejsou k dispozici; proto jsou nutné další klinické studie k potvrzení účinnosti těchto sloučenin při léčbě endometriózy. Dalším významným omezením je nedostatek fyziologické relevance vysokých dávek polyfenolů nedosažitelných při běžné konzumaci potravy, obvykle aplikovaných v experimentálních modelech endometriózy in vitro. Většina studií in vitro navíc prokázala terapeutický potenciál přirozeně se vyskytujících polyfenolů bez ohledu na jejich gastrointestinální trávení a metabolismus střevními mikroorganismy. Rozsáhlý gastrointestinální metabolismus polyfenolových sloučenin ovlivňuje jejich biologickou dostupnost a střevní absorpci a následně jejich terapeutickou účinnost ve tkáních a orgánech. Kromě toho jsou při kombinování přírodních látek s konvenční farmakoterapií povinné studie interakcí bioaktivní sloučenina-lék. Je nutná znalost přesných mechanismů působení přírodních sloučenin v endometriózové síti několika buněčných signálních drah a jsou zapotřebí další studie na toto téma.

Je třeba zdůraznit, že nadměrná konzumace polyfenolů, zejména jako vysoce koncentrovaných doplňků izolovaných z potravinové matrice, může mít škodlivé účinky na zdraví [166]. Byl hlášen snížený transport thiaminu a kyseliny listové v důsledku předabsorpčních interakcí polyfenolů během trávení v gastrointestinálním traktu. Podobně lze pozorovat významné změny v biologické dostupnosti některých léků v důsledku interakce polyfenolů s transportéry léků nebo trávicími enzymy [167]. Kromě toho mohou polyfenoly vykazovat chelatační účinek železa a snižovat absorpci železa, což vede ke zhoršení stavu železa. Dříve publikovaný výzkum předpokládal, že izoflavony pocházející ze sóji nepříznivě ovlivňují pacientky s endometriózou a karcinomem prsu a endometria citlivým na estrogen v důsledku biologických aktivit podobných estrogenu a hormonálně interferujících vlastností [168,169]. Nejnovější klinické studie však nepotvrdily nežádoucí účinky isoflavonů a dalších fytoestrogenů na ženy s rizikovými a aktivními estrogen-dependentními karcinomy [170,171]. Podle posledních zpráv jsou potraviny a doplňky bohaté na isoflavony bezpečnými dietními faktory pro ženy v peri- a postmenopauzálním období a pacientky s endometriózou [99,172].

Podle našeho názoru je nepravděpodobné, že by přírodní terapie endometriózy sloužily jako výlučná strategie terapie a měly silný léčebný účinek, ale mohou překonat příznaky související s endometriózou. V kombinaci s precizními lékařskými metodami individuálně přizpůsobenými potřebám pacientů mohou přírodní sloučeniny tvořit nedílnou součást a ústřední směr vývoje budoucích terapeutických konceptů endometriózy.

Financování: Tato publikace byla spolufinancována v rámci programu polského ministerstva vědy a vysokého školství: „Regionální iniciativa Excellence“ v letech 2019-2022(č. 005/RID/2018/19), finanční částka 12 000 000 PLN. Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.