Část 2: Účinky isorhamnetinu na diabetes a jeho přidružené komplikace: Přehled studií in vitro a in vivo a post hoc transkriptomová analýza zapojené molekulární dráhy

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

3. Obecný přehled biologických aktivit isorhamnetinu

Oxidační stres je endogenní a exogenní proces, který hraje roli při stárnutí. Oxidační stres vzniká v důsledku dysregulace vantioxidantobrany vyplývající z nevyvážené produkce ROS a druhů dusíku [59]. Několik výzkumníků prokázalo, že dlouhodobá expozice volným radikálům přispívá k rozvoji chronických onemocnění, jako je rakovina [60],cukrovka[61], kardiovaskulární problémy [62] a neurodegenerativní onemocnění [63]. Studium biologických aktivit isorhamnetinu lze tedy zahájit zkoumáním zapojení této molekuly do antioxidačního fenoménu. Isorhamnetin patří do třídy flavonolů známé pro svůj antioxidační potenciál [64,65]. Navíc to prokázalo několik studiíflavonolmá pozoruhodnou antioxidační aktivitu, vychytává radikál DPPH a radikál ABTS a může inhibovat peroxidaci lipidů [66-68]. Wu a kol. ukázali, že isorhamnetin a isorhamnetin-3-glukuronid by mohly inhibovat proliferaci buněk MCF-7 lidského karcinomu prsu [69]. Wei a kol. prokázali, že isorhamnetin inhibuje proliferaci buněčné linie rakoviny děložního čípku HeLa [70]. Mechanismus antiproliferativního účinku isorhamnetinu důkladně souvisel se zastavením buněčného cyklu ve stadiu G2/M aktivací dráhy ATM-Chk2. Li a kolegové odhalili, že isorhamnetin by také mohl inhibovat růst buněk PC9 rezistentních na gefitinib (PC9-IR) snížením exprese genu BCL{11}} a exprese proteinu PCNA, inhibicí syntézy DNA a zvýšením regulace P53, BAX, a exprese genu CASP3 [22]. Spolu s tím Aonuma et al. [71] prokázali, že isorhamnetin může účinně potlačovat hypertrofii a fibrózu indukovanou angiotensinem IⅡ v srdeční tkáni regulací drah transformačního růstového faktoru (TGF-). Dále mohl ocenit vlastnosti na potenciální klinické důsledky kardiovaskulárních onemocnění regulací renin-angiotenzinového systému. Isorhamnetin projevoval neuroprotektivní účinek proti ischemickému poškození u myší snížením objemu infarktu a aktivity Casp3 (biomarker apoptózy) a zlepšením zpětné držby neurologických funkcí. Podobně myši léčené tímto flavonolem vykazovaly snížený edém mozku, zvýšenou funkci hematoencefalické bariéry a upregulovanou genovou expresi proteinů s úzkým spojením, včetně Ocln, Zo{20}} a Clin{21}} [72]. Ishola a kol. uvedli, že isorhamnetin zlepšuje prostorové a neprostorové učení a poruchy paměti in vivo vyvolané skopolaminem [73]. Podobně by mohl snížit produkci malondialdehydu (MDA) a dusitanů zvýšením hladiny glutathionu (GSH), aktivit SOD a CAT v prefrontálním kortexu a hippocampu. Theprotizánětlivéúčinek isorhamnetinu a související mechanismy byly široce studovány [21]. Yang a kol. [32] prokázali, že isorhamnetin by mohl zmírnit akutní poškození plic vyvolané LPS inhibicí exprese Cox-2 u samců myší BALB/c [74]. Podobně in vivo studie Dou et al.[75] ukázal, že by mohl zmírnit onemocnění střev aktivací PXR a podporou upregulace metabolismu probiotik zprostředkovaného PXR a downregulací přenosu signálu nukleárního faktoru-kappa B (NF-kB) [75].

Dále bylo popsáno, že isorhamnetin zabraňuje plicní tuberkulóze [76]. Navíc může zmírnit akutní poškození ledvin inhibicí aktivace signální dráhy NF-kB [31]. Isorhamnetin navíc vykazuje antitrombusové[77], antihypertenzní [78], protizánětlivé [26], antiosteoporózní [79], protidestičkové účinky [80], hepatoprotektivní [81] a antihypoxické [82] účinky. Bylo také prokázáno, že isorhamnetin může posílit vrozenou imunitu [83]. Nenašli jsme však širokou škálu publikací, které potvrzují antimikrobiální a antivirové aktivity isorhamnetinu. Některé studie přesto uvádějí baktericidní účinky rostlinných extraktů obsahujících isorhamnetin nebo jeho deriváty [84-86]. Antivirové aktivity isorhamnetinu byly pozorovány proti chřipce [87l, SARS-CoV-2 spike [24] a herpes simplex[88] (viz shrnutí na obrázku 3). Stručně řečeno, tato zajímavá molekula je nesmírným zdrojem biologických aktivit. Více než to, co jsme zmínili, má kritickou antidiabetickou aktivitu, kterou studujeme v další části tohoto přehledu.

Kliknutím sem se dozvíte více o produktech

4. Antidiabetický účinek isorhamnetinu

Bylo hlášeno, že isorhamnetin zmírňuje sdílené metabolické komplikace u diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a diabetes mellitus 2. typu (T2DM), ale až do současnosti je více v souladu s T2DM. Například Matboli et al. ukázali, že isorhamnetin používaný ve třech různých dávkách (10, 20, 40 mg/kg po dobu 3 týdnů) měl antidiabetický účinek regulací inzulínové dráhy na mikroskopické, molekulární a proteinové úrovni v streptozotocinu. /modely potkanů ​​T2DM indukované stravou s vysokým obsahem tuku [89]. Autoři v této studii dospěli k závěru, že isorhamnetin by mohl být použit jako alternativní a/nebo potenciální komplementární léčba u T2DM prostřednictvím modulace genové exprese související se signální dráhou inzulínové rezistence. Pokud jde o T1DM, účinek isorhamnetinu není dosud dobře studován na modelech in vitro a in vivo.

4.1. Obecný přehled diabetu a jeho souvislost s metabolickým syndromem

Metabolický syndrom je konstelací kardiometabolických rizikových faktorů poprvé popsaných před 90 lety [90]. V roce 1988 se objevil pojem syndrom X [91]. Zahrnuje abdominální obezitu, inzulínovou rezistenci, glukózovou intoleranci (nebo hyperglykémii), hypertenzi a dyslipidémii. Kombinace těchto rizikových faktorů je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje T2DM a kardiovaskulárních onemocnění. Diabetes mellitus (DM) je převládající metabolické onemocnění charakterizované abnormálně zvýšenými hladinami glukózy v krvi. Dělí se na typ 1 (T1DM) a typ 2 (T2DM). První kategorie diabetu (T1DM) je typicky spojena se selháním produkce inzulínu v důsledku destrukce pankreatických buněk autoimunitou zprostředkovanou T-buňkami. T2DM je však specifičtější pro inzulínovou rezistenci a funkci [92]. Příčiny metabolického syndromu jsou obecně špatně pochopeny, ale zahrnují genetické faktory spojené s prostředím. Z genetických faktorů lze uvést ty, které určují korpulenci, distribuci tukové hmoty, hyperinzulinémii a různé metabolismy (lipoproteiny)93. Konstitutivní prvky těchto faktorů mají tendenci pocházet z multivalentní logiky. Známější jsou zejména faktory prostředí, sedavý způsob života, kouření, nadbytek kalorií poskytovaných ve formě lipidů a přidaných cukrů. Nedávno bylo objeveno mnoho dalších faktorů, jako je přítomnost zánětlivých buněk v tukové tkáni a změny v sekreci adipokinů [93]. Je proto nutné nalézt adekvátní a bezpečnou léčbu vzhledem k závažným zdravotním následkům tohoto onemocnění, včetně diabetické nefropatie, retinopatie, neuropatie, kardiovaskulárních onemocnění a diabetického vředu na noze [92].

4.2. Účinek isorhamnetinu na přidružené metabolické dráhy

Několik studií in vitro a in vivo ukázalo, že isorhamnetin by mohl modulovat metabolismus sacharidů a vykazovat antidiabetické účinky zapojením různých mechanismů. Vědci navrhli, že isorhamnetin podporuje metabolismus sacharidů od fází trávení a střevní absorpce [94], zlepšuje vychytávání glukózy játry a svaly [19,95], chrání pankreatické buňky a zmírňuje poruchy sekrece inzulínu [96]. navíc isorhamnetin reguluje diferenciaci, růst a zrání tukové tkáně [29]. Pro antidiabetický potenciál vědci zkoumali isorhamnetin izolovaný z různých léčivých rostlin. V tabulce 1 jsme uvedli rostlinné zdroje a extrakční postupy isorhamnetinu, které regulovaly různé intracelulární signální dráhy spojené s diabetem. Ve zbytku tohoto přehledu se pokusíme vysvětlit dopad této molekuly a jejího metabolického prekurzoru (kvercetinu)[97] na mechanismy spojené s diabetem.

4.2.1. Účinek isorhamnetinu na transportéry glukózy

Glukózové transportéry (GLUT) jsou velkou skupinou membránových proteinů, které pasivním transportem transportují glukózu z epiteliálních buněk do krve az krve do buněk procházejících střevní bariérou ve směru gradientu. Některé z nich jsou závislé na inzulínu, zejména GLUT4. Je to hlavní přenašeč glukózy regulovaný inzulínem a koordinátor působení inzulínu v tukové tkáni. Ve skutečnosti je dobře známo, že inzulín, který zvyšuje vychytávání glukózy, také stimuluje nábor GLUT4 do buněčné membrány tkáně citlivé na inzulín. Ve studii, která je základem antidiabetických vlastnostíkvercetina isorhamnetinu autoři prokázali, že fyziologické koncentrace isorhamnetinu podporovaly translokaci GLUT4 do plazmatické membrány v myotubách L6 různými mechanismy, aniž by změnily expresi GLUT4 [95]. Ve skutečnosti by isorhamnetin mohl aktivovat signální dráhu JAK-STAT při 1 nM a 10 nM, což umožňuje indukci translokace glukózového transportéru. JAK-STAT je systém přenosu signálu složený z transmembránového receptoru, spojeného s enzymem Janus kinázou (JAK) a proteinem typu STAT. Když se ligand naváže na receptor, změní svou konformaci, aktivuje enzym JAK, který fosforyluje protein STAT, indukuje transdukční kaskádu a aktivuje transkripci specifických genů [100]. Selvaraj [101] ve studii in silico prokázal, že určité flavonoidy, včetně isorhamnetinu, mohou silně interagovat s aktivním místem proteinu GLUT4 prostřednictvím interakce H-vazby. Toto zjištění nám umožňuje hledat vliv této molekuly na transportéry glukózy, zejména GLUT 4. Pro srovnání, kvercetin stimuluje dráhu závislou na inzulínu a AMPK ve stejných buňkách L6. Ve skutečnosti Eid a kol. prokázali, že 18hodinové ošetření kultivovaných buněk kosterního svalstva potkana L6 dávkou 50 uM kvercetinu by mohlo stimulovat AMPK a zvýšit translokaci GULT4 [102]. Podobně kvercetin prokázal rozdílné účinky na inzulínem zprostředkovanou translokaci GLUT4 v adipocytech za bazálních podmínek a podmínek rezistence na inzulín související s jeho regulací aktivity AMPK[103]. Navíc Eid a kol. potvrdili, že kvercetin aglykon, extrahovaný z bobulí Vaccinium Viti, by mohl zvýšit příjem glukózy svalovými buňkami [98]. Řízená frakcionace extraktu z bobulí založená na vychytávání glukózy ve svalových buňkách prokázala, že hlavními aktivními sloučeninami byly kvercetin-3--glykosidy. Při 50 μM tyto sloučeniny zvýšily bazální vychytávání glukózy až o 59 procent po 18hodinové léčbě, což je účinek výrazně větší než účinek 100 nM inzulínu.

4.2.2. Účinek isorhamnetinu na receptory aktivované peroxisomovými proliferátory (PPAR)

PPAR patří do rodiny transkripčních jaderných receptorových faktorů třídy II s důležitým účinkem při regulaci metabolismu glukózy a lipidů[104]. Jsou exprimovány v různých typech buněk: pankreatických buňkách, jaterních buňkách a tukových buňkách, a tak řídí širokou škálu biologických procesů modulací exprese příbuzných genů [105]. V savčích buňkách jsou přítomny tři izoformy∶ PPAR, PPAR/δ a PPARy, které regulují geny zapojené do transportu glukózy a lipidů, syntézy a oxidace mastných kyselin [106,107]. Mnoho klinických studií se zaměřuje na PPAR pro léčbu metabolických poruch a diabetu. Thiazolidindiony (TZD: pioglitazon a rosiglitazon) jsou třídou perorálních antidiabetik, která snižují vysoké hladiny krevního cukru a zlepšují lipidový profil pacientů s T2DM. Velké množství hypotéz naznačuje, že antidiabetický účinek TZD se uplatňuje prostřednictvím PPARy. Fibráty, které cílí na PPARo, byly také použity k léčbě hyperlipidémie a diabetu. Bylo popsáno, že isorhamnetin má podobné účinky jako zmíněná léčiva, především jako antagonisté nebo agonisté PPARs [28], což zmírňuje metabolické komplikace vyvolané dietou s vysokým obsahem tuků nebo nedostatkem leptinu [33]. Model preadipocytární buněčné linie 3T3-L1 buňky jsou široce používány ve výzkumu obezity a diabetu [108,109]. Obezitou indukovaný diabetes je charakterizován hypertrofií a hyperplazií adipocytů. Předběžné ošetření buněk 3T3-L1 různými dávkami isorhamnetinu by mohlo inhibovat diferenciaci adipocytů snížením akumulace triglyceridů (TG) a aktivity glycerol-3-fosfátdehydrogenázy (GPDH)[29]. Na molekulární úrovni by isorhamnetin mohl také regulovat expresi mRNA hlavních adipocytových markerů, zejména transkripčních faktorů PPARy a CCAAT/enhancer-binding protein- (C/EBPa), hlavních spolupracujících regulátorů adipogeneze a buněčné diferenciace [29 ,30]. Tato zjištění byla také v souladu se studiemi, které odhalovaly, že extrakt Nitraria retusa bohatý na isorhamnetin by mohl snížit akumulaci tuku v 3T3-L1 adipocytech způsobem závislým na dávce [18]. Jednomolekulární isorhamnetin by také mohl významně inhibovat rychlost diferenciace buněk 3T3-L1, což vedlo ke snížení obsahu lipidových kapiček snížením velikosti a počtu buněk. Orální podávání extraktu Nitraria retusa by navíc mohlo regulovat PPAR a lipogenní enzymy cílící geny LPL a FAS [17]. Důležité je, že nedávná studie odhalila, že isorhamnetin by mohl významně snížit množství tuku v těle zvířete cestou závislou na PPAR [27].

4.2.3. Účinek isorhamnetinu na jaterní enzymy

Játra jsou orgán, který hraje klíčovou roli v homeostáze sacharidů [110]. Kromě mikro a makrovaskulárních komplikací diabetu má pacient s T2DM jistější jaterní komplikace, na prvním místě jaterní steatózu. U T2DM je riziko progrese do fibrózy a jaterního zánětu vyšší [111], což vystavuje určitý počet diabetických pacientů významným klinickým následkům, zejména s hepatokarcinomem [112]. Paralelně s tím byly jaterní komplikace u diabetických pacientů spojeny s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod, což může mít praktické důsledky z hlediska optimalizace kardiovaskulární prevence [113]. Zaměřujeme se na nejvýznamnější jaterní komplikace související s diabetem: ztučnění jater, jaterní fibrózu a hepatocelulární karcinom (HCC).

Nealkoholická steatohepatitida

Ztukovatění jater nebo nealkoholická steatohepatitida (NASH) představuje potenciální jaterní komplikaci. Je charakterizována jako abnormální akumulace TG uvnitř jaterních buněk. U diabetu 2. typu vede inzulínová rezistence k hromadění toxických mastných kyselin. Pokud k této akumulaci dojde v jaterních buňkách, způsobí to nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a v těžkých formách steatózu nebo NASH (111,114). Ganbold a kol. prokázali, že isorhamnetinem zmírněná jaterní steatóza a fibróza u myšího modelu NASH vykazuje podobné rysy jako lidská NASH [19]. Ve skutečnosti, ve srovnání s kontrolní skupinou myší, vzorky jater ze skupiny indukované NASH vykazovaly akutní akumulaci tuku přesahující 37 procent oblasti s pozitivní Oilovou červení. Léčba isorhamnetinem ve skupině NASH by však mohla redukovat oblast olejově červeně zbarvenou na 22 procent. Kromě toho léčba isorhamnetinem zmírnila změnu genové exprese indukovanou NASH. Autoři prokázali, že isorhamnetin účinně zlepšil změněný metabolický proces lipidů u NASH a inhiboval de novo lipogenezi.

Fibróza jater

Jaterní fibróza je nadměrné zjizvení způsobené nahromaděním pojivové tkáně v játrech. Je způsobena nadměrnou produkcí a/nebo nedostatečnou degradací extracelulární matrix. Existuje mnoho příčin jaterní fibrózy. Mezi nimi je NASHorigin. Když existuje rezistence na inzulín, mastné kyseliny se hromadí v játrech, což způsobuje toxicitu a zánět. To je doprovázeno produkcí cytokinů a reaktivních forem kyslíku. U fibrózy jsou cytokiny zodpovědné za aktivaci hepatických hvězdicových buněk (HSC) a aktivují nadměrnou produkci kolagenových vláken (115,116). Spouštěčem je chronická agrese, zejména v případě zánětlivé složky [115]. TGF- je klíčovým mediátorem aktivace HSC a akumulace extracelulární matrix, což vede k fibróze [117]. Blokování této dráhy by proto mohlo být potenciální strategií jaterní fibrózy [118]. V této souvislosti Yang a kol. prokázali, že isorhamnetin inhiboval aktivaci HSC a zabránil TGF- -indukované expresi fibrogenních genů, včetně -SMA, PAI-1 a COL1A1 [74]. Ve skutečnosti autoři odhalili, že inhibiční účinek tohoto flavonolu byl výsledkem kanonické inhibice signální dráhy TGF-/Smad. Kromě toho isorhamnetin aktivoval signalizaci Nrf2-ARE a potlačil produkci ROS zprostředkovanou TGF{15}}, což také přispělo k inhibici exprese fibrogenního genu. Kromě toho isorhamnetin významně potlačil tetrachlormethanem (CCl4) indukovanou fibrózu u myší. Liu a kol. také ukázali, že isorhamnetin by mohl zmírnit jaterní fibrózu indukovanou ligací žlučovodu (BDL) inhibicí produkce TGF- 1 a aktivace HSC [119]. Podobně Lee a kol. prokázali, že isorhamnetin extrahovaný z Oenanthe javanica by mohl snížit fibrózu u potkaních HSC blokováním signální dráhy extracelulární signálem regulované kinázy (ERK) a inhibicí proliferace a syntézy kolagenu buněk HSC-T6 [99]. Ve skutečnosti předběžné ošetření buněk HSC-T6 tímto flavonolem potlačilo sérem indukovanou fosforylaci ERK, stejným způsobem jako inhibitor MEK (PD98059).

Hepatocelulární karcinom

Hepatocelulární karcinom je často objeven pozdě ve stádiu metastáz (v 64 procentech případů); nejčastější sekundární lokalizace jsou plíce, lymfatické uzliny, ledviny a nadledviny [120]. Jak již bylo zmíněno výše, při vysoké akumulaci mastných kyselin v jaterních buňkách se postupem času objevují fyziologické poruchy jako NASH, dále záněty (s produkcí cytokinů a ROS), dále v pokročilejších případech cirhóza a u těžkých forem karcinom [121,122] . Role isorhamnetinu je odvozena z jeho protinádorových potenciálních aktivit. Isorhamnetin, extrahovaný z Hippophae rhamnoides L., vykazoval silnou protinádorovou aktivitu v buňkách hepatocelulárního karcinomu BEL-7402, projevoval silnou cytotoxicitu s IC50 při koncentraci 74,4 ± 1,13 ug/ml a 72hodinové inkubaci [123]. Cytotoxicita tohoto flavonolu na rakovinné buňky závisí na buněčné akumulaci isorhamnetinu. Místo toho, barvení pibenzimol hydrochloridem buněk ošetřených isorhamnetinem ukázalo kondenzovaná a fragmentovaná jádra a apoptotická tělíska. Kromě toho analýza průtokovou cytometrií použitá k hodnocení progrese buněčného cyklu a rozlišení mezi apoptózou a nekrózou odhalila, že 13,77 procent buněk BEL-7402 ošetřených isorhamnetinem (s 50 ug/ml po dobu 48 hodin) se objevilo v hypodiploidním píku. Podobná práce Wei et al. uvedli, že isorhamnetin inhiboval progresi buněčného cyklu buněčné linie rakoviny děložního čípku HeLa zastavením fáze G2/M prostřednictvím aktivace dráhy Chk2 mutované ataxií a teleangiektázií [75]. V jiné práci a porovnáním isorhamnetin{25}}O-glukosid, kvercetin 3-O-rhamnosid-7-O-glukosid a kaempferol-3-O-glukosid{{33 }} O-rhamnosid, extrahovaný z Cleome droserifolia, redukoval HepG2, buňku jaterního hepatocelulárního karcinomu, buněčnou životaschopnost a růst buněk nezávislý na ukotvení způsobem závislým na dávce a čase, ale s nejvyšším účinkem.kvercetinderivát. Kromě toho vykazovaly sníženou migrační kapacitu buněk HepG2 [124].

4.2.4. Účinek isorhamnetinu na pankreatickou buněčnou dysfunkci

Inzulin je hormon přirozeně vylučovaný tělem, který pomáhá našim buňkám, zejména svalovým buňkám, buňkám jater, tukovým buňkám a mozkovým buňkám, absorbovat glukózu z potravy, aby byla přeměněna na energii pro všechny biologické procesy a funkce[125,126]. Za normálních podmínek je inzulín vylučován buňkami slinivky břišní a poté uvolňován do krevního řečiště. -buněčná dysfunkce je charakterizována poruchou sekrece inzulinu, kritickým rysem T2DM, a to jak při jeho nástupu, tak progresi [127]. Dysfunkce buněk vyvolaná metabolickým stresem u T2DM může být také spojena s vysokými hladinami nasycených tuků při obezitě, což vede ke zvýšenému zánětu a oxidativnímu stresu v buňkách. Porucha sekrece inzulinu je proto závažnější než inzulinová rezistence [128]. Celkově vzato jsou zapotřebí nové antidiabetické terapeutické strategie k prevenci nebo obnovení dysfunkce pankreatických buněk. V této souvislosti Wang a kol. navrhl, že isorhamnetin, odvozený z anthelmintické byliny Vernonia, by mohl potlačit proliferaci buněk rakoviny slinivky břišní (buněčná linie kolorektálního adenokarcinomu) zastavením buněčného cyklu v S fázi, což může být alternativní způsob prevence karcinomu pankreatu a jeho metabolických komplikací [129]. Další zpráva konzistentně ukázala, že isorhamnetin a glykosylovaná forma isorhamnetinu (izolovaná z rostliny Salicornia herbacea) by mohly podporovat glukózou stimulovanou sekreci inzulinu v pankreatických buňkách inzulinomu potkana (INS-1) vylučujícího inzulin, aniž by to ovlivnilo životaschopnost buněk [ 96]. Kromě toho by mohl stimulovat sekreci inzulínu prostřednictvím fosforylace celkové ERK, substrátu inzulínového receptoru-2 (IRS-2), fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), Akt a aktivovaného pankreatického a duodenálního homeoboxu{ {24}} (PDX-1)[96]. Zlepšení těchto markerů může zmírnit dysfunkci pankreatických buněk způsobující diabetes.

Grdovic et al. dále uvedli, že isorhamnetin pocházející z rostlinného druhu Castanea ischiasa má ochranný účinek na oxidační poškození vyvolané streptozotocinem a apoptotickou smrt buněk[130]. Tento příznivý účinek silně koreloval s antioxidačním potenciálem této molekuly zmírněním buněčných biomarkerů oxidačního stresu, tj. hladin MDA a intracelulárního GSH, a zvýšením aktivit antioxidačních enzymů SOD a CAT. Účinek byl také potvrzen na molekulární úrovni sníženým transkripčním faktorem NF-kB stimulovaným buněčným oxidačním stresem, a tedy naznačuje ochranný účinek uvnitř -buněk. Kvercetin, který je metabolizován v isorhamnetinu, by mohl snižovat hladiny glukózy zlepšením sekrece inzulínu u modelu diabetu 1. typu vyvolaného streptozotocinem u potkanů ​​[131]. Ve stejném zvířecím modelu vykazoval kvercetin ochranný účinek na integritu buněk snížením markerů oxidačního stresu [132]. Mohl by také regenerovat ostrůvky v buňkách pankreatu [133].

4.2.5. Účinek isorhamnetinu na NF-kB

NF-kB je protein ze superrodiny transkripčních faktorů zapojených do imunitních a buněčných stresových odpovědí a je považován za hlavního mediátora sekrece zánětlivých markerů, jako jsou cytokiny, chemokiny a různé klíčové enzymy [130,134,135]. Byla zkoumána úloha NF-k v patofyziologii diabetu a s ním spojených vaskulárních komplikací [136]. Hyperglykémie aktivuje tento nukleární faktor, který následně indukuje sekreci a nadměrnou expresi prozánětlivých cytokinů, zejména TNF-, interleukinů, TGF- a Bcl2, což způsobuje vaskulární komplikace, jako je neuropatie, nefropatie, retinopatie a kardiomyopatie [137] ]. Mnoho experimentálních výzkumů preventivního účinku flavonolů na vaskulární dysfunkci indukovanou diabetem prokázalo, že isorhamnetin by mohl inhibovat aktivaci NF-k indukcí aktivity pankreatických antioxidačních enzymů [138]. Jiná studie uvádí inhibiční účinek isorhamnetinu na expresi iNOS a produkci NO v aktivovaných makrofázích, což vede k blokádě NF-k [139]. Navíc Qiu a kol. studovali renoprotektivní účinek flavonol isorhamnetinu na modelu T2DM potkanů ​​prostřednictvím modulace signální dráhy NF-k [31]. Autoři prokázali, že tato molekula inhibovala signalizační aktivitu NF-kB zvýšením produkce NF-kB p65, fosfo-NF-kB p65 a fosfo-IkB a zánětlivých mediátorů TNF-, IL-1, IL{{ 30}}, ICAM-1 a TGF- 1, stejně jako snížení vazebné aktivity DNA NF-kB p65. Kromě toho by mohl zmírnit oxidační buněčný stres regulací hladin MDA a SOD, což vede k obnově poškození ledvin u diabetických potkanů.