Část1: Asociace růstového faktoru podobného inzulínu v séru 1 s novými kardiovaskulárními příhodami a následnou smrtí u hemodialyzovaných pacientů: Kohorta DREAM

Kontaktní osoba: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1,Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1,Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Yoshihiro TSsujimoto° a Masanori Emoto1,3.4

"Katedra metabolismu, endokrinologie a molekulární medicíny, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japonsko

'Katedra cévní medicíny,Osaka City University Graduate School of Medicine,Osaka,Japonsko

3Vaskulární vědecké centrum pro translační výzkum, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japonsko 4Department of Nephrology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japonsko 5Divize vnitřního lékařství, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Japonsko.

Mířit:Pacienti schronický ledvinanemoc(CKD) mají zvýšené riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění (CVD). Je známo, že nízká hladina růstového faktoru podobného inzulínu v séru 1 (IGF-1) předpovídá vyšší riziko mortality ze všech příčin u pacientů s dialýzou, i když není známo, zda IGF-1 předpovídá kardiovaskulární výsledky.

Metody:Jednalo se o prospektivní kohortovou studii udržovacích hemodialyzovaných pacientů sledovaných po dobu 5 let. Sérové hladiny IGF-1 byly měřeny na počátku a pacienti byli rozděleni do tertilů IGF-1. Klíčovými výsledky byly mortalita ze všech příčin, složenina nových CVD a úmrtí po nových PŘÍHODách CVD. Dalšími výsledky byla hospitalizace pro infekci a následná smrt. Asociace byla analyzována pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik.

Výsledky:U 516 analyzovaných pacientů jsme identifikovali 106 úmrtí ze všech příčin, 190 nových příhod kardiovaskulárních onemocnění a 61 následných úmrtí. Kromě toho došlo k 169 hospitalizacím pro infekci a 47 následným úmrtím. Riziko úmrtí ze všech příčin bylo nejvyšší u nejnižšího tertilu IGF-1 a tato asociace zůstala významná v modelech s více proměnnými. Pokud jde o výsledky CVD, IGF-1 nebyl spojen s novými PŘÍHODAMI CVD, ale významně spojen s následným úmrtím v upravených modelech. Podobně IGF-1 nebyl nezávislým prediktorem hospitalizace pro infekci, ale předpovídal následnou smrt.

Závěry:Nízká hladina IGF-1 nebyla významným prediktorem nových příhod CVD, ale nezávislým prediktorem následného úmrtí u hemodialyzovaných pacientů. Vzhledem k tomu, že byly pozorovány podobné asociace s výsledky infekce, IGF-1 může být biomarkerem křehkosti nebo křehkosti v této populaci.

Cistanche je vhodný pro ledviny

Klíčová slova: Chronické onemocnění ledvin, Inzulínu podobný růstový faktor 1, Dialýza, Kardiovaskulární onemocnění, Křehkost

Úvod

Riziko kardiovaskulární smrti je 10-30krát vyšší u pacientů sledvinaselhánípodstupující hemodialýzu ve srovnání s běžnou populací1. Hemodialyzovaní pacienti mají vyšší riziko nejen výskytu kardiovaskulárních onemocnění

(CVD),ale také pro úmrtí po příhodách KVO2. Tyto dva faktory synergicky zvyšují riziko kardiovaskulární smrti).

Zvýšené riziko úmrtí na KVO u pacientů s chronickouledvinanemoc(CKD), včetně hemodialýzy, byla vysvětlena tradičními a netradičními rizikovými faktory4). Obezita je jedním z hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů v obecné populaci. Nízká tělesná hmotnost je však zavedeným prediktorem úmrtí u pacientů sledvinaselhání5)Nízká tělesná hmotnost u dialyzovaných pacientů není nutně vysvětlena sníženým příjmem výživy a existuje komplexní patofyziologie nazývaná plýtvání bílkovinami a energií (PEW), při které pacienti ztrácejí tělesné bílkoviny a tuky5. Kromě sníženého příjmu, zánětu a oxidačního stresu mohou některé metabolické a endokrinologické abnormality přispět k PEW u pacientů se selháním ledvin zvýšením katabolismu a / nebo snížením anabolismu. Takové metabolické a endokrinologické abnormality, které jsou spojeny s rizikem úmrtnosti, zahrnují inzulínovou rezistenci, vysoké hladiny glukózy v krvi v důsledku inzulínové rezistence8, nízké hladiny testosteronu," nízké hladiny androgenu dehydroepiandrosteron sulfátu v nadledvinách10, nízké hladiny volného trijodthyroninu1) a nízké hladiny inzulínu podobného růstovému faktoru 1 (IGF-1)12). Tyto faktory tedy mohou být netradičními rizikovými faktory v této populaci.

Růstový hormon (GH) se vylučuje z předního laloku hypofýzy a působí v játrech za vzniku IGF-1. IGF-1 se váže na své specifické vazebné proteiny3v oběhu, má relativně stabilní hladinu v séru bez zjevného cirkadiánního rytmu na rozdíl od GH14). Ačkoli účinek IGF-1 na absorpci glukózy je méně než 10% účinku inzulínu, IGF-1 je účinnější na diferenciaci a proliferaci buněk než inzulín, což přispívá k růstu a udržování muskuloskeletálního systému15. Nízká hladina IGF-1 je spojena s nízkou silou rukojeti a nízkou fyzickou výkonností u starších lidí16. U akromegalie se zvýšenými hladinami GH a IGF-1 jsou časté hypertenze, diabetes a dyslipidémie7 a CVD je hlavní příčinou úmrtí v této skupině pacientů18. Zdá se tedy, že nadbytek GH a/nebo IGF-1 zvyšuje riziko KVO. Naopak nižší hladina IGF-1 byla také hlášena jako spojená s akutním koronárním syndromem v obecné populaci 19).

Pokud jde o IGF-1 u pacientů sledvinaselháníbyla hlášena nízká hladina IGF-1, která předpovídá mortalitu ze všech příčin u pacientů zahajujících léčbu hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou2 a u pacientů s hemodialýzou20). Nízká hladina IGF-1 byla spojena s nízkou silou rukojeti u hemodialyzovaných pacientů21). Dosud však žádná studie nezkoumala, zda IGF-1 předpovídá riziko výskytu nových kvoturózních příhod nebo riziko úmrtí po příhodách KVO u pacientů se selháním ledvin. Ačkoli rizika těchto dvou výsledků CVD jsou zvýšená u pacientů sledvinaselhání, informace o prediktorech druhého výsledku jsou poměrně omezené.

Identifikace faktorů spojených s rizikem úmrtnosti po události by zlepšila naše chápání mechanismu extrémně vysoké míry úmrtnosti v této populaci.

Mířit

Tato studie byla zahájena s cílem zkoumat souvislosti mezi koncentrací IGF-1 v séru a dvěma výsledky CVD v kohortě hemodialyzovaných pacientů.

Metody

Návrh studie

Jedná se o prospektivní kohortovou studii s jedním centrem u pacientů na udržovací hemodialýze. V této analýze byly klíčovou expozicí sérové hladiny IGF-1. Klíčovými výsledky byly mortalita ze všech příčin, nové příhody CVD a úmrtí po nových příhodách CVD. V dalších analýzách jsme zkoumali asociace séra IGF-1 s hospitalizací pro infekci a úmrtí po hospitalizaci pro infekci.

Účastníci studie

Účastníci této analýzy byli převládající hemodialyzovaní pacienti s měřením IGF-1 v séru na počátku, kteří byli vybráni z celkového počtu 518 účastníků kohorty DREAM, která byla sledována od konce roku 2004 do konce roku 2009. Kohortová studie DREAM byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a Etickými pokyny pro klinické studie Ministerstva zdravotnictví, práce a dobrých životních podmínek Japonska (původní verze z roku 2003, která byla upravena v letech 2004 a 2006). Protokol byl schválen etickou komisí nemocnice Inoue (schválení č. 121). Všichni účastníci dali před zápisem písemný informovaný souhlas. Kohortová studie DREAM byla zaregistrována v registru klinických studií Fakultní nemocnice Medical Information Network (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).

Sérum IGF-1 Test

Krev byla odebrána z přístupu k krvi před zahájením dialýzy na začátku týdne a sérum bylo odděleno a zmrazeno při teplotě -80 ° C. IGF-1 byl později měřen pomocí čerstvých zmrazených vzorků s imunorádiometrickým testem ve Speciální referenční laboratoři (Tokio, Japonsko). Variační koeficienty v rámci testu a mezi zkouškami byly<2.4% and=""><2.6%,>

Výsledky

Předem naplánovanými klíčovými výsledky této studie byla mortalita ze všech příčin, nové příhody kardiovaskulárních příhod a úmrtí po příhodách KVO. V této kohortě byly příhody CVD definovány jako směs ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních tepen (PAD), městnavého srdečního selhání (CHF), chlopenního onemocnění a náhlé smrti během sledovaného období. Úmrtí po příhodě CVD bylo definováno jako úmrtí ze všech příčin po nové příhodě CVD. Podrobné definice příhod KVO byly popsány již dříve10) a jsou k dispozici v doplňkové tabulce 1.

Abychom interpretovali výsledky týkající se dvou výsledků CVD, provedli jsme další analýzy asociací IGF-1 s výsledky infekce. Jako další výsledky jsme identifikovali hospitalizaci pro infekci a následnou smrt. Hospitalizaci pro infekci jsme definovali jako hospitalizaci, jejímž hlavním důvodem bylo infekční onemocnění pozorované během sledovaného období. Smrt po infekci byla definována jako smrt ze všech příčin po hospitalizaci pro infekci.

Zaznamenali jsme také, pokud vůbec nějaký, přechod z hemodialýzy na peritoneální dialýzu nebo transplantaci ledvin a přesun do jiných institucí během 5letého období pozorování.

Další proměnné

Shromáždili jsme údaje o hlavních demografických faktorech (věk, pohlaví,diabetikledvinanemocnebo ne, trvání hemodialýzní léčby a předchozí CVD), tradiční rizikové faktory (současné kouření, hypertenze a dyslipidemie), netradiční rizikové faktory související s PEW a zánětem (index tělesné hmotnosti [BMI], sérový albumin a C-reaktivní protein [CRP), minerální kostní porucha (MBD) CKD (sérové kalcium, fosfát, intaktní parathormon [PTH] a použití aktivátoru receptoru vitaminu D [VDRA], a renální anémie (hematokrit, dávka látky stimulující erytropoézu [ESA] a použití intravenózního železa). Tyto údaje byly získány z lékařských záznamů. Volný T4 a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) byly také měřeny, protože je známo, že hypotyreóza snižuje hladiny IGF-1 v séru22.

Hypertenze byla definována jako 140/90 mmHg nebo vyšší a/nebo užívání antihypertenziv23). Dyslipidémie byla definována jako lipoproteinový cholesterol bez vysoké hustoty (Non-HDL-C) ≥ 150 mg / dl a / nebo lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) ≤ 40 mg / dl a / nebo statinové použití. Tyto hladiny lipidů byly odvozeny od cílových hladin pro pacienty s CKD doporučených pokyny pro klinickou praxi Japonské společnosti pro aterosklerózu2.Hypotyreóza

byla definována jako 1) léčba náhradou levothyroxinu (léčená hypotyreóza) nebo 2)nízkým volným T4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4,0 IU/l)25.No pacientů mělo centrální hypotyreózu (nízký volný T4 s nízkým TSH). Statistické metody

Pacienti této analýzy byli rozděleni na tertily IGF-1 a výchozí charakteristiky byly porovnány napříč tertily IGF-1. Kategorické proměnné byly shrnuty jako čísla (procenta) a porovnány pomocí x2 testu. Spojité proměnné byly shrnuty jako mediány (interkvartilní rozsahy) a porovnány pomocí Kruskal-Wallisova testu. Faktory spojené s IGF-1 byly hodnoceny pomocí lineární regresní analýzy s více proměnnými, ve které byla hladina IGF-1 v séru logaritmicky transformována tak, aby odpovídala modelu.

Nejprve jsme zkoumali neupravenou asociaci tertilu IGF-1 s mortalitou ze všech příčin pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s log-rank testem. Poté byla asociace vyhodnocena pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik upravených s více proměnnými. Nejprve byl poměr rizik vypočten pomocí neupraveného Coxova modelu (model 1). Poté byla provedena úprava o hlavní demografické faktory (model 2). Kromě hlavních demografických faktorů byla provedena další úprava tradičních rizikových faktorů (model 3), proměnných souvisejících s PEW a zánětem (model 4), parametrů CKD-MBD (model5), parametrů souvisejících s renální anémií (model 6) nebo přítomnosti hypotyreózy (model 7).

Aby bylo možné prozkoumat souvislost mezi IGF-1 a smrtí specifickou pro příčinu, byla úmrtnost ze všech příčin rozdělena na kardiovaskulární smrt, nekardiovaskulární smrt a smrt z neznámé příčiny v závislosti na záznamu přímých příčin smrti. Nekardiovaskulární příčiny byly dále rozděleny na infekci a jiné než infekce. Vzhledem k malému počtu těchto rozdělených výsledků byl IGF-1 zpracován jako kontinuální proměnná, poměr rizik byl vyjádřen na 1-SD vyšší IGF-1 a úprava byla provedena pouze pro věk a pohlaví.

Souvislost mezi IGF-1 a novými CVD příhodami byla analyzována podobně jako analýza mortality ze všech příčin pomocí stejných statistických modelů pro úpravu.

Souvislost mezi IGF-1 a úmrtím po nové události CVD byla analyzována pomocí Kaplan-Meierovy metody a vícerozměrně upraveného Coxova modelu proporcionálních rizik. Za tímto účelem byla analyzována doba od první nové příhody CVD do úmrtí ze všech příčin u pacientů, kteří měli nové příhody CVD. Vzhledem k omezenému počtu úmrtí po příhodách CVD byl IGF-1 považován za kontinuální proměnnou, poměr rizik byl vyjádřen na 1-SD vyšší IGF-1 a byla provedena úprava o pět hlavních demografických faktorů.

Jako další analýzu jsme také zkoumali asociace IGF-1 s hospitalizací pro infekci a úmrtí po infekci. Coxova analýza upravená o multivariabilní vlastnosti byla provedena za použití stejného přístupu, jaký byl popsán pro analýzu úmrtí po nové příhodě CVD.

Oboustranná hodnota P< 0.05="" was="" considered="" statistically="" significant.="" all="" these="" analyses="" were="" performed="" using="" jmp="" version="" 14.2(sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Výsledky

Účastníci studie

Pacienti pro tuto analýzu byli vybráni z celkového počtu 518 účastníků kohorty DREAM. Vzhledem k tomu, že dva účastníci byli vyloučeni z důvodu chybějících údajů o IGF-1, bylo analyzováno zbývajících 516 pacientů (obr. 1). Tabulka 1 uvádí výchozí charakteristiky pacienta podle tertilu IGF-1. Pacienti s nižšími hladinami IGF-1 měli vyšší věk, nižší BMI, nižší albumin, nižší hladiny fosfátů a vyšší prevalenci hypotyreózy, zatímco mezi tertily IGF-1 nebyl žádný významný rozdíl v CRP. Lineární regresní analýza upravená o multivariabilní hodnotu ukázala, že věk, pohlaví, trvání dialýzy, BMI, sérový albumin a přítomnost hypotyreózy byly nezávisle spojeny s hladinou IGF-1 v séru (doplňková tabulka 2).

IGF-1 a úmrtnost ze všech příčin

Během 5letého období pozorování zemřelo 106 (21%) účastníků. Na základě přímé příčiny úmrtí zemřelo 38 pacientů na kardiovaskulární příčiny (náhlá smrt, N = 14; srdeční selhání, N = 13; mrtvice, N = 5; ischemická choroba srdeční, N = 3; arytmie, N = 2; a ischemická kolitida, N = 1) a 48 pacientů zemřelo z nekardivaskulárních příčin (infekce, N = 24; malignita, N = 8; respirační selhání, N = 3; jaterní cirhóza, N = 2; uremie,N =2; a další, N = 9), zatímco přímá příčina smrti nebyla u 20 pacientů známa. Kaplanova-Meierova analýza ukázala, že riziko mortality ze všech příčin se lišilo mezi tertily IGF-1 (obr. 2A). Souvislost mezi IGF-1 a mortalitou ze všech příčin byla dále analyzována pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik (tabulka 2). Bylo zjištěno, že IGF-1 je spojen s mortalitou ze všech příčin v různých modelech upravených o hlavní demografické faktory a faktory související s PEW a zánětem, parametry CKD-MBD, proměnné renální anémie nebo přítomnost hypotyreózy. Také úprava o tradiční rizikové faktory (model 3) přinesla nepatrně významný výsledek.

IGF-1 a úmrtí specifická pro příčinu

Kaplan-Meierovy křivky se významně lišily tertilem IGF-1 ohledně kardiovaskulární a nekardivaskulární smrti, ale ne pro smrt z neznámé příčiny (obr. 2B). Inverzní asociace IGF-1 a kardiovaskulární a nekardiovaskulární smrti zůstaly významné v Coxových modelech, ve kterých byl IGF-1 zadán jako kontinuální proměnná a upraven podle věku a pohlaví. Když byly nekardiovaskulární příčiny dále rozděleny na infekci a jiné než infekci, byly tyto výsledky nepřímo spojeny s IGF-1 (doplňková tabulka 3).

Výsledky IGF-1 a CVD

Nové PŘÍHODY KVO byly zaznamenány u 190 pacientů (37 %). Kaplanova-Meierova analýza ukázala, že tertil IGF-1 byl významně spojen s novými PŘÍHODAMI CVD (obr. 3A). Tato asociace však již nebyla významná, když byla analyzována pomocí Coxových modelů upravených o hlavní demografické faktory (tabulka 3).

Ze 190 pacientů, u kterých se vyskytly nové příhody CVD, zemřelo po takové příhodě 61 pacientů. Na základě přímé příčiny úmrtí zemřelo 38 pacientů z kardiovaskulárních příčin (náhlá smrt, N = 14; srdeční selhání, N = 13; mrtvice, N = 5; ischemická choroba srdeční, N = 3; arytmie, N = 2; a ischemická kolitida, N = 1) a 14 pacientů zemřelo z nekardivaskulárních příčin (infekce, N = 9; respirační selhání, N = 2; a další, N = 3), zatímco přímá příčina nebyla u zbývajících 9 pacientů známa. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že nižší hladina IGF-1 byla významně spojena s vyšším rizikem úmrtí po nové příhodě CVD (obr. 4A). Tato asociace zůstala významná při analýze pomocí Coxova modelu upraveného o možné zmatky (tabulka 4).

IGF-1 a výsledky infekce

Identifikovali jsme 169 pacientů (33 %), kteří byli hospitalizováni kvůli infekci. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že tertil IGF-1 byl významně spojen s hospitalizací pro infekci (obr. 3B). Tato asociace však již nebyla významná, když byla analyzována pomocí Coxových modelů upravených o hlavní demografické faktory (tabulka 3).

Ze 169 pacientů s hospitalizací pro infekci zemřelo po infekci 47 pacientů. Na základě přímé příčiny smrti zemřelo 13 pacientů z kardiovaskulárních příčin (náhlá smrt, N = 5; srdeční selhání, N = 5; ischemická choroba srdeční, N = 2; a mrtvice, N = 1) a 29 pacientů zemřelo z nekardiovaskulárních příčin (infekce, N = 22; uremie, N = 2; a další, N = 5), zatímco přímá příčina nebyla u zbývajících 5 pacientů známa. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že nižší hladina IGF-1 byla významně spojena s vyšším rizikem úmrtí po infekci (obr. 4B). Tato asociace zůstala významná, když byla analyzována pomocí Coxova modelu upraveného o možné zmatky (tabulka (4)).