Část Ⅱ: Patologie biosyntézy aldosteronu a její působení

Patologie působení aldosteronu

Působení aldosteronu v lidských plicích a jeho poruchy

Poprvé uvádíme expresi 11 -HSD2 ve sloupcovém epitelu dýchacích jemných bronchů lidských plic, lokalizovaných společně s MR, což také naznačuje, že aldosteron se může podílet na lokální nebo in situ regulaci sodík a voda v lidských plicích. U krysích modelů bylo také popsáno, že aldosteron zvyšuje hladiny mRNA a proteinů Na+, K+-ATPázy a následně zvyšuje clearance plicního edému. Kromě toho byl ve fetální plicní tkáni ve srovnání s plícemi dospělých hlášen větší nárůst exprese {{4}HSD2, aby se zabránilo potenciálně škodlivým účinkům přebytku glukokortikoidů a aby se dále indukovalo zadržování tekutin v dýchacích cestách, aby se stimuloval jejich růst. Je zvláště zajímavé poznamenat, že aldosteron se také údajně podílí na karcinogenezi plic. Je známo, že glukokortikoidy inhibují tumorigenezi plic cestou zprostředkovanou cyklooxygenázou-2-. Inhibice 11 -HSD2 by tedy mohla mít protinádorové účinky spojené se zvýšenými hladinami tkáňově aktivních glukokortikoidů a sníženou expresí COX-2 v plicní tkáni. Kromě toho blokátory RAAS v kombinaci se systémovou terapií pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic zlepšily klinické výsledky pacientů. Působení aldosteronu a také 11 -HSD2 lze tedy považovat za jeden ze špatných prognostických faktorů u pacientů s rakovinou plic a studie v této zajímavé oblasti v současné době probíhají. Role aldosteronu na kardiovaskulární systém a jeho poruchy

Původně se předpokládalo, že aldosteron reguluje homeostázu sodíku a vody v těle především prostřednictvím svého působení v ledvinách. Výsledky několika studií však ukázaly, že aldosteron přímo indukuje myokardiální a vaskulární fibrózu, což vede ke zvýšené morbiditě a mortalitě, nezávisle na systémové hypertenzi nebo abnormálním stavu elektrolytů. Bylo popsáno, že fibróza srdeční tkáně závislá na aldosteronu je zprostředkována aktivací NADPH oxidázy, produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS) v tkáni myokardu v důsledku působení aldosteronu a prozánětlivých mediátorů. Na potkaním modelu infarktu myokardu vedl infarkt myokardu k 2-násobnému zvýšení hladin mRNA aldosteronsyntázy (CYP11B2) a 3{6}}násobnému zvýšení hladin aldosteronu v plazmě. U pacientů s městnavým srdečním selháním byly také zjištěny zvýšené hladiny MR mRNA a proteinů v levé komoře selhávajícího srdce. Zvýšená exprese MR byla také hlášena v tkáni síní od pacientů s fibrilací síní. Kromě toho byl 11 -HSD2 nadměrně exprimován v levé komoře potkanů ​​s fibrózou myokardu a ve tkáni síní od pacientů s fibrilací síní. Za zvláštní zmínku stojí, že hladiny mRNA kolagenu typu 1 a typu 3 byly významně vyšší u spontánně hypertenzních potkanů ​​náchylných k mrtvici než u kontrolních potkanů. V normálních srdcích jsou kardiomyocyty neustále obsazeny endogenními glukokortikoidy kvůli relativně nízkým hladinám exprese 11 -HSD2. Endogenní MR obsazená glukokortikoidy tedy může poskytovat ochranný účinek ve srovnání s aktivací MR zprostředkovanou aldosteronem, i když v tomto ohledu panují kontroverze. Kromě toho bylo hlášeno, že léčba blokátorem MR spironolaktonem významně snižuje riziko úmrtí sekundárního k progresivnímu selhání sluchu a náhlé smrti při srdečním selhání a zlepšuje různé příznaky srdečního selhání. Je to způsobeno především ztrátou draslíku zprostředkovanou spironolaktonem a prevencí fibrózy myokardu.

Pro nákup klikněte zdeprodukty Cistanche Supplements

Účinky aldosteronu na buňky hladkého svalstva cév a jejich význam ve vaskulopatii

Přítomnost MR v lidském cévním systému byla poprvé popsána v roce 1986 Sasano et al. Následně bylo publikováno, že MR je přítomna nejen v endoteliálních buňkách lidského cévního systému, ale také v buňkách hladkého svalstva. Cévní strukturální remodelace byla také hlášena u malých rezistentních středně velkých artérií u pacientů s primárním aldosteronismem ve srovnání s pacienty s primární hypertenzí, což naznačuje, že MR v buňkách hladkého svalstva může přímo zprostředkovat proces vaskulární remodelace. Již dříve jsme také prokázali, že aldosteron podporuje expresi MDM2, jaderného proteinu zapojeného do prevence buněčného cyklu zprostředkovaného p53-, který je následně zeslaben blokátorem aldosteronových receptorů eplerenonem. Kromě toho naše výsledky in vivo také ukázaly, že exprese MDM2 byla významně vyšší v buňkách hladkého svalstva malých tepen APA než v nefunkčních adenomech a normálních nadledvinách. Aldosteronem zprostředkovaná vaskulární remodelace byla také hlášena v buňkách hladkého svalstva MR knockout myších modelů. Kromě toho byly dráhy zprostředkované MR také spojeny s 11 -aktivitou HSD2, i když na nízkých úrovních exprese. Bylo také popsáno, že MR se podílí na proliferaci SMC prostřednictvím signalizace Rho-kinázy, signalizace placentárního růstového faktoru, gal{{ 10}} a int-alpha 5 drah. Výše uvedená zjištění naznačují, že antagonisté MR hrají klíčovou roli v prevenci vaskulární remodelace a rozvoje dalšího kardiovaskulárního onemocnění nezávisle na hladinách aldosteronu v plazmě.

Aldosteron Účinky na chronické onemocnění ledvin

Již dříve jsme uvedli, že prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD) u pacientů s PA byla významně nižší před léčbou PA než po léčbě během 12-měsíčního období sledování. Pacienti s adenomem produkujícím aldosteron a bilaterálním hyperaldosteronismem (BHA) měli zvýšenou prevalenci CKD v důsledku snížené odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR), která dosáhla přibližně 20 procent. Výše uvedené výsledky rovněž naznačují významný vliv PA na patogenezi CKD. Zvýšené plazmatické hladiny aldosteronu byly hlášeny jako jeden z hlavních rizikových faktorů pro rozvoj poškození lidských ledvin, které lze zmírnit terapií antagonisty MR. Například histologicky potvrzené poškození ledvin u pacientů s APA je výraznější, než se očekávalo z předoperačního hodnocení ledvin. Aktivace MR může také způsobit renální endoteliální dysfunkci charakterizovanou zánětlivou aktivací, zhoršenou vazodilatací a fibrózou. Navíc glomeruloskleróza zprostředkovaná MR může snížit kapacitu kapilární oxygenace, což nakonec vede k ischemickému poškození ledvin. Bylo také hlášeno, že spironolakton, jeden z blokátorů MR, zmírňuje pokles eGFR a závažnost histopatologických lézí a nakonec chrání pacienty před potenciálním ischemickým poškozením ledvin. Bylo také popsáno, že spironolakton má renoprotektivní účinky snížením proteinurie. Eplerenon, další antagonista MR s oslabenými účinky u CKD, byl hlášen jako selektivnější pro MR ve srovnání se spironolaktonem, který se také váže na progesteronové receptory. Eplerenon je nově vyvinutý antagonista MR, který je selektivnější pro MR ve srovnání se spironolaktonem a eplerenonem a jeho antihypertenzní účinek byl prokázán ve studiích in vitro. Výsledky klinických studií fáze III s eplerenonem také prokázaly jeho účinnost nejen u pacientů s hypertenzí, ale také u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií, což by také mohlo učinit eplerenon lékovou možností pro pacienty s CKD.

Herba Cistanche

Patologie primárního aldosteronismu

Primární aldosteronismus tvoří 5-10 procent všech pacientů s hypertenzí a je považován za jednu z nejčastějších endokrinních poruch v tomto období. Vzhledem k přímým nepříznivým účinkům aldosteronu na různé tkáně uvedené výše je včasná detekce a léčba pacientů s PA kritičtější než u jiných hypertenzních poruch. Kromě toho je objasnění patologických rysů časných nebo prodromálních lézí u primárního aldosteronismu zásadní pro zavedení vhodné klinické léčby pacientů s PA. To také poskytne klinický přínos pro pacienty, kteří nesplňují klasická kritéria pro PA, s ohledem na systémové nežádoucí účinky nadbytku aldosteronu nezávisle na krevním tlaku a hladinách elektrolytů v séru a vysokou frekvenci PA v běžné populaci. Nejnovější vývoj v patologii primárního aldosteronismu proto probereme v dalších částech.

Somatické mutace u pacientů s PA

Nový koncept v patologii PA spočívá v tom, že velká většina adrenokortikálních buněk zapojených do autonomní produkce a sekrece aldosteronu má somatické mutace v iontových kanálech nebo pumpách, včetně členu 5 podrodiny draslíkových celočíselných kanálů (KCNJ5), podjednotky 1D kalciového napěťově řízeného kanálu ( CACNA1D), ATPáza Na plus/K plus transportní podjednotka 1 (ATP1A1) a ATPáza plazmatická membrána Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), jak bylo popsáno dříve. Výše uvedené výsledky také naznačují význam nebo důležitost těchto somatických mutací v patologii PA. Kromě toho bylo hlášeno, že prevalence somatických mutací u pacientů s PA závisí na rase nebo etnickém původu pacienta a klinickopatologické a histopatologické znaky se u jednotlivých somatických mutací liší. Například mutace KCNJ5 jsou nejčastější ze všech somatických mutací hlášených u pacientů s PA, ale jsou také častější u pacientů s APA ve východní Asii, s prevalencí téměř 70 procent všech pacientů s PA ve srovnání s 38 procenty u bělošských pacientů. Na druhé straně mutace ATP1A1 a CACNA1D byly častější u bělochů než u východoasijských pacientů s PA.

Mutace v KCNJ5, kódující dovnitř usměrňující kanál K plus 4, vedou ke zvýšené permeabilitě Na plus, což zase vede k trvalé depolarizaci buněčné membrány buněk produkujících aldosteron. Tato depolarizovaná buněčná membrána indukuje cytoplazmatický Ca2 plus influx jako druhého posla, který nakonec iniciuje biosyntézu aldosteronu. mutace v CACNA1D kódují podjednotku vápníkového kanálu l-typu CaV1.3, která reguluje intracelulární homeostázu vápníku. mutace v genu podjednotky ATP1A1 Na plus/K plus -ATPázy 1 vede k přílivu vápníku změnou homeostázy sodíku a draslíku. mutace v ATP2B3 přímo ovlivňují stav Ca2 plus transport v plazmatické membráně kalciové pumpy, čímž zvyšují cytoplazmatické hladiny vápníku. Všechny tyto mění intracelulární hladiny Ca, což nakonec vede k nadměrné produkci aldosteronu v mutantních buňkách.

Somatické mutace v normálních nadledvinách

Somatické mutace jsou přítomny nejen u APA, ale také u APM v normálních adrenokortikálních ZG. Již dříve jsme uváděli přítomnost somatických mutací v 21/61 APM (34 procent) normálních adrenokortikálních ZG buněk, včetně 14 mutací CACNA1D; 3 mutace ATP2B3, 2 mutace ATP1A1 a 2 současné mutace CACNA1D a ATP2B3. V normálních adrenokortikálních ZG buňkách bylo 6 CACAN1D a 2 ATP1A1 mutace a somatické mutace byly nalezeny také u 8/23 APM (35 procent). Navíc byly detekovány somatické mutace v KCNJ5 v 5 APM v adrenokortikálním ZG sousedícím s nepatologickými APA. Na druhé straně bylo stárnutí uváděno jako jeden z potenciálních faktorů pro rozvoj APM, protože počet APM v normálních ZG se stárnutím roste. To také naznačuje souvislost mezi stárnutím a somatickými mutacemi v příbuzných genech ve vývoji lidských adrenálních APM, ale k objasnění jsou zapotřebí další studie.

Standardizované Cistanche

Rozdíl mezi APM, APN a mikro APA

Rostoucí počet případů PA je klinicky diagnostikován odběrem vzorků z nadledvinové žíly, ale většina lézí není vždy detekována na rutinním CT zobrazení. Tyto tzv. „CT-negativní léze“ zahrnují APDH, APN, APM a mikro APA produkující aldosteron, což musí být potvrzeno podrobným histopatologickým vyšetřením. Jak bylo uvedeno výše, tkáňové řezy barvené H&E mohou histopatologicky odlišit APN od APM; avšak mikro APA také vykazují histologické rysy podobné APN nebo APM a byly hlášeny jako menší než 10 mm v maximální velikosti a viditelné pouze při vyšetření na rutinních řezech tkání barvených H&E. Proto by definitivní rozlišení mezi APN/APM a mikro-APA mělo být založeno na podrobné histopatologické analýze včetně validované imunohistochemie CYP11B2. Gradient vzorů imunoreaktivity CYP11B2 od vnějšího k vnitřnímu lze detekovat u netumorogenních APN /APM, zatímco polaritu tohoto jedinečného vzorce exprese CYP11B2 nelze nikdy detekovat u tumorigenních mikro-APA.

Potenciální asociace mezi APM, APN a APA

S detekcí APM byly nedávno hlášeny souvislosti mezi těmito lézemi produkujícími aldosteron v každém podtypu. Ve skutečnosti nebyla hlášena žádná zavedená přechodová cesta z jedné léze do druhé. Naše dříve publikovaná zjištění však ukazují, že jak APN, tak APM sdílejí podobný profil somatických mutací, tj. byly detekovány převážně mutace CACNA1D, ačkoli APM a APN nebyly v době analýzy také dobře rozlišeny. Výše uvedené výsledky také naznačují, že mezi APN a APM může existovat netumorogenní přechodová dráha. Zda však netumorogenní APN mohou být transformovány na tumorigenní APA, zůstává neznámé, protože hlavní vzorec somatických mutací KCNJ5 APA je srovnáván s hlavním vzorem somatických mutací CACNA1D APN.

Morfologie adenomu produkujícího aldosteron

Normální kůra nadledvin se skládá ze ZG, ZF a retikulární zóny (ZR) zvenčí dovnitř, ale když se normální adrenokortikální buňky diferencují nebo se vyvinou do uzlů nebo nádorů, včetně lézí produkujících aldosteron, buňky těchto lézí jsou obvykle komplexní směs buněk, které napodobují normální kortikální buňky, zejména buňky ZF a ZR. Nedávno jsme se zmínili o těchto buňkách, které napodobují buňky ZF a ZG/ZR jako čiré a kompaktní buňky spíše než buňky ZG nebo buňky podobné ZF, abychom se vyhnuli potenciální záměně a možná se zmínili o funkčních charakteristikách výše uvedených termínů. Husté buňky mají relativně vysoké jádro a špatné cytoplazmatické eozinofilní lipidy. Naproti tomu čiré buňky mají relativně nízký poměr jádra k cytoplazmě a cytoplazmu bohatou na lipidy. V APA jsme dříve prokázali, že mutantní APA KCNJ5 sestávaly hlavně z čirých buněk ve srovnání s APA divokého typu KCNJ5. Kromě toho relativní intenzita imunitní odpovědi CYP11B2 významně a pozitivně korelovala s počtem čistých buněk, zejména u mutantních APA KCNJ5. Na druhou stranu jsme také ukázali, že ATP1A1 a CACNA1D mutantní APA se skládaly z více hustých buněk než čistých buněk. Naproti tomu ATP2B3 mutantní APA sestávaly hlavně z hyalinních nádorových buněk, ve stejném rozsahu jako KCNJ5 mutantní APA. U APM nebo APN se 13 z 32 uzlů nebo mikronodulů skládalo hlavně z hustých buněk a 18 z 32 uzlů sestávalo hlavně z čirých buněk. Dominantní genotyp CACNA1D měl nižší poměr hyalinních buněk k denzním buňkám ve srovnání s APA s dominantním genotypem mutace KCNJ5. léze produkující aldosteron v APDH sestávaly z morfologicky normálních buněk ZG, nikoli z hustých nebo hyalinních buněk.

Extrakt z cistancheaCistanche prášek

Klinickopatologické korelace lézí produkujících aldosteron

APA a BHA představují převážnou většinu klinicky zjevných případů PA, což obvykle nepředstavuje diagnostické potíže pro většinu lékařů, kteří léčí pacienty s PA. Nicméně u některých pacientů s potlačenou aktivitou plazmatického reninu, ale normálními nebo mírně zvýšenými hladinami aldosteronu v plazmě bylo hlášeno, že mají normální krevní tlak. APM jsou obvykle detekovány v normálním adrenokortikálním ZG, což vede k fyziologické produkci aldosteronu. Bylo však také hlášeno, že se APM nacházejí v normálních ZG sousedících s lézemi APA, což naznačuje, že APM jsou nezávislé na Autorenu. Kromě toho, jak bylo uvedeno výše, APM často podléhají somatickým mutacím a jejich počet se zvyšuje s věkem. Výše uvedená zjištění naznačují, že fyziologické na renin-dependentní APM se mohou vyvinout v patologické na renin-dependentní APM v důsledku stárnutí nebo genetických poruch, což by také mohlo vysvětlit normální krevní tlak u PA. Kromě toho byla oblast APM nebo APN větší u pacientů s IHA než u normálních pacientů, což naznačuje, že patologické APM mohou být také spojeny se změnou z normální na dominantní PA, ale k objasnění jsou zapotřebí další studie.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Jasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3a Hironobu Sasano¹.

1. Ústav patologie, Univerzita Tohoku, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko

2. Divize klinické hypertenze, endokrinologie a metabolismu, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko

3. Divize nefrologie, endokrinologie a vaskulární medicíny, Tohoku University Hospital, Sendai, Miyagi, Japonsko

4. Divize patologie, Lékařská fakulta, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japonsko

5. Ústav patologie a histotechnologie, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japonsko