Část první Léky pro přeměnu použití pro vysoce rozšířená onemocnění: Pentoxifylin, starý lék a nová příležitost pro diabetické onemocnění ledvin

ABSTRAKTNÍ

Diabetické onemocnění ledvin je jednou z nejčastějších komplikací u pacientů s diabetem a představuje hlavní příčinu konečného onemocnění ledvin. Prevalence diabetického onemocnění ledvin se stále zvyšuje v důsledku rostoucí epidemie diabetu a obezity. Proto je stále naléhavější navrhnout a optimalizovat nové strategie a léky, které zpomalí progresi této patologie a potlačí tento trend. Nové přístupy by měly jít nad rámec současné terapie zaměřené na kontrolu tradičních rizikových faktorů, jako je hyperglykémie a hypertenze. V tomto scénáři přeměna léčiv představuje ekonomický a proveditelný přístup založený na objevu užitečných činností pro staré drogy. Pentoxifylin je neselektivní inhibitor fosfodiesterázy v současnosti indikovaný pro onemocnění periferních tepen. Klinické studie a metaanalýzy prokázaly renoprotekci sekundární k protizánětlivým a antifibrotickým účinkům u diabetických pacientů léčených tímto starým známým lékem, což z pentoxifylinu činí kandidáta na opětovné použití u diabetického onemocnění ledvin.

KLÍČOVÁ SLOVA

diabetes, diabetické onemocnění ledvin, pentoxifylin a přeměna účelu.

Kliknutím sem získáte výhody Cistanche

DIABETICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN, JE STŘELEJŠÍ PROBLÉM

Diabetes mellitus (DM) je světová epidemie, která podle Mezinárodní diabetologické federace postihuje ˃425 milionů lidí [1]. Nedávné odhady této organizace předpovídají prevalenci ˃630 milionů lidí s DM do roku 2045 [1]. Jednou z nejvýznamnějších komplikací DM je diabetické onemocnění ledvin (DKD), které se vyskytuje u ˃40 procent diabetiků, přičemž mezi pacienty s DM 1. nebo 2. typu není rozdíl [2–4]. Metabolické a hemodynamické poruchy ovlivňují patofyziologii DKD a způsobují zhoršení funkcí ledvin. Chronické onemocnění ledvin (CKD) odvozené od DM bylo donedávna diagnostikováno jako diabetická nefropatie, která začíná mikroalbuminurií, po níž následuje postupný pokles funkce ledvin a zjevná makroalbuminurie. Zpráva o pacientech s DM a poruchou funkce ledvin bez albuminurie však vedla ke konceptu DKD. DKD je definována jako CKD s diabetem, který se částečně podílí na patogenezi onemocnění ledvin, což zahrnuje koncept klasické diabetické nefropatie [5–8]. Navzdory pokrokům v terapii, strukturách zdravotní péče a celkovém zdraví populace je DKD jedinou nejčastější příčinou onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) [9, 10]. Pacienti s DKD vykazují 20–40krát vyšší kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než pacienti s DM bez postižení ledvin; ve skutečnosti většina pacientů s DKD umírá na kardiovaskulární onemocnění před zahájením renální substituční terapie.

V důsledku stále rostoucí epidemie diabetu a obezity absolutní počet lidí s ESKD nadále stoupá [11]. Tato situace učinila z prevence a léčby DKD celosvětovou výzvu a hrozbu pro lidské zdraví a úmrtnost s významnou sociální a ekonomickou zátěží [12, 13]. V současné době neexistují žádné specifické terapeutické strategie pro DKD, což činí hledání nových přístupů pro vědeckou komunitu obrovskou výzvou, protože jednoduchá kontrola rizikových faktorů nestačí k tomu, aby se vyrovnala s progresí onemocnění. Při hledání nových terapií výzkumníci prozkoumali několik možností opětovného použití léků [14].

Extrakt z cistanche a prášek z cistanche

Patogeneze DKD zahrnuje metabolické (hyperglykémie, dyslipidémie) a hemodynamické (glomerulární hypertenze) poruchy, které společně způsobují mezangiální expanzi, poruchu funkce endoteliálních buněk a ztrátu podocytů v glomerulu a intersticiální fibrózu v tubulárním kompartmentu [15–17 ]. Úplná patogeneze onemocnění však zbývá objasnit a specifické terapeutické cíle nebyly stanoveny. Současná doporučení pro praxi jsou zaměřena na zastavení nebo oddálení progrese DKD prostřednictvím nespecifických multidisciplinárních terapeutických přístupů založených na adekvátní metabolické kontrole a na kontrole krevního tlaku blokádou renin-angiotenzinového systému (RAS) jako základním kamenem terapie [18, 19]. Ačkoli tento přístup zlepšuje systémový krevní tlak i intraglomerulární tlak, což je klíčový faktor pro progresi albuminurie a CKD, a také snižuje zánět ledvin a fibrózu [20, 21], obecně nezastavuje progresi do ESKD. Navíc kombinace blokátorů RAS, jako jsou inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB), nezlepšila výsledky monoterapie a je spojena s nežádoucími účinky, jako je hyperkalemie, akutní poškození ledvin a hypotenze [22–25]. Důležité je, že k těmto multidisciplinárním léčbám byly nedávno přidány inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) jako léky volby pro léčbu DKD [26]. Ačkoli důkazy prokazují renoprotekci při použití SGLT2i vedle blokády RAS, pacienti s DM nadále trpí onemocněním ledvin a vysoké procento z nich progreduje do ESKD. Proto je potřeba vyhodnotit nové strategie pro zlepšení funkce ledvin, oddálení progrese onemocnění a případně zlepšení přežití ledvin. Tyto nové terapeutické přístupy se stávají ještě nezbytnějšími, vezmeme-li v úvahu, že nedávné studie navržené k nalezení účinné renoprotekce u pacientů s DM selhaly nebo byly předčasně zastaveny z důvodu bezpečnostních obav; tj. ruboxistaurin a sulodexid neprokázaly jednoznačnou renoprotekci u pacientů s DM 2. typu a klinické studie s avosentanem a bardoxolonmethylem byly předčasně ukončeny z důvodu vážných bezpečnostních obav [25, 27–31]. Úsilí je zaměřeno na zacílení klíčových mechanismů podílejících se na vzniku a progresi DKD včetně hyperglykémie, oxidačního stresu [32], zánětu [33] a fibrózy [34].

Lék pentoxifylin je derivát methyl-xanthinu a neselektivní inhibitor fosfodiesterázy s protizánětlivým, antiproliferativním a antifibrotickým účinkem, který je v současnosti indikován pro onemocnění periferních tepen. Klinické studie a metaanalýzy prokázaly renoprotekci sekundární k protizánětlivým a antifibrotickým účinkům u diabetických pacientů léčených pentoxifylinem, když byl přidán k blokádě RAS, což z pentoxifylinu činí potenciálního kandidáta na přeměnu v DKD [35].

VZNIKAJÍCÍ TERAPIE A POTENCIÁLNÍ PŘEMĚNĚNÉ DROGY V DKD

V posledních letech se objevily slibné nefroprotektivní terapeutické strategie s použitím nových antidiabetik vedle blokády RAS. Jak bylo diskutováno výše, současnými hlavními farmakologickými činidly u DKD jsou blokátory RAS a SGLT2i. SGLT2i jsou antihyperglykemická činidla, která blokují reabsorpci glukózy kanály SGLT2 v proximálních tubulech, čímž stimulují glukosurii a snižují hladinu glukózy v krvi způsobem nezávislým na inzulínu [36]. Kromě kontroly glykémie však sekundární analýzy výsledků v kardiovaskulárních bezpečnostních randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) u pacientů s DM 2. typu prokázaly zlepšené výsledky ledvin u pacientů s CKD [26, 37, 38]. Výsledkem těchto důkazů je, že nedávné konsenzuální dokumenty umístily SGLT2i jako antidiabetikum volby na vrchol blokády RAS u pacientů s DM 2. typu s prokázaným onemocněním ledvin [39, 40]. Navzdory tomuto úspěchu pokračuje pokles ledvin u mnoha jedinců s diabetem a incident nebo zhoršení nefropatie se vyskytuje u 12,7 procent jedinců léčených empagliflozinem [37] a je zapotřebí nových léčebných postupů.

Cistanche pilulky

Neočekávaný nefroprotektivní úspěch SGLT2i u DKD nebyl zopakován a velké množství léků i s přidanou blokádou RAS selhalo [41]. Mezi nové lékové kandidáty patří skupiny steroidních a nesteroidních antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA). MRA mají antihypertenzní účinky tím, že potlačují účinek aldosteronu, konečného produktu RAS, a bylo popsáno, že snižují proteinurii [42–47]. Dvě skupiny antidiabetik, které by mohly mít nefroprotektivní účinky, možná nezávisle na glykemické kontrole, jsou agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) (GLP-1RA) a inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) [48, 49]. Tyto léky na bázi inkretinů snižují albuminurii u pacientů s DKD, ale přetrvávají spory ohledně jejich potenciálu zpomalit rychlost odhadovaného poklesu glomerulární filtrace (eGFR) [50–59].

Byla také hodnocena účinnost inhibice akumulace konečného produktu pokročilé glykace (AGE). Akumulace AGE ve vzorcích ledvin koreluje s progresí DKD a v současnosti je podávání AGE inhibitorů u pacientů s DKD středem klinického a základního výzkumu s kontroverzními výsledky v poklesu proteinurie a progresi poklesu GFR [60–63]. .

S výjimkou SGLT2i a jemnějšího enonu nebyly od schválení irbesartanu a losartanu Food and Drug Administration (FDA) před 15 lety k dispozici žádné nové terapie pro léčbu nefropatie u DM 2. typu. Existuje zoufalá potřeba identifikovat léčbu DKD a bylo provedeno několik rozsáhlých studií u lidí s DKD, které selhaly [24, 25, 29, 30]. V tomto smyslu, spolu s novými antidiabetiky, je přeměna léčiva alternativou k de novo objevu léků, aby se našli slibní kandidáti na léčbu DKD. Repurposing léčiv nabízí řadu výhod, jako je zrychlený a levný proces vývoje léčiva. Tento přístup snižuje rizika vývoje, protože bezpečnost sloučeniny, která je jedním z hlavních důvodů vysoké míry opotřebení, je již dobře zavedena [35, 64, 65].

Strategie přeměny léčiva byla v poslední době široce využívána během pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID{1}}), která byla svědkem hodnocení a využití několika existujících molekul pro jejich terapeutický potenciál proti koronavirům, včetně hydroxychlorochinu, remdesiviru, ivermektinu, lopinaviru /ritonavir, baricitinib, dexamethason a další [66]. Mezi dobře známé příklady přemístění léků patří thalidomid, který se používal k prevenci ranní nevolnosti a přemístil se do posteriorní polohy při léčbě mnohočetného myelomu [67]; minoxidil a finasterid, původně schválené pro léčbu hypertenze a benigní hyperplazie prostaty, v daném pořadí, byly znovu použity pro léčbu mužské plešatosti.

Doplněk Cistanche

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/ml) a anamnéza hospitalizace byly identifikovány jako jediné rizikové faktory srdečního selhání. Pacienti bez těchto dvou rizikových faktorů vykazovali stejný výskyt srdečního selhání ve skupinách bardoxolon-methyl a placebo (2 procenta) [72]. Studie 2. fáze bardoxolonmethylu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu (TSUBAKI, NCT02316821) [73] pro léčbu CKD u japonských pacientů bez těchto klinických charakteristik opět naznačila zvýšení naměřené GFR u pacientů léčených methylbardoxolon bez případů úmrtí nebo srdečního selhání u kteréhokoli účastníka.

Mezi další protizánětlivé látky znovu používané pro DKD patří CCX-140 a bariticinib, oba původně vyvinuté pro revmatoidní artritidu. CCX140-B je inhibitor CC chemokinového receptoru typu 2 (CCR2), který snižuje migraci a aktivaci makrofágů, která byla přeměněna na DKD po výsledcích RCT fáze II, které prokázaly účinky na ochranu ledvin u pacientů s DM 2. podávané nad rámec standardní medikace [74]. Podávání baricitinibu, který selektivně inhibuje Janusovu kinázu 1 a 2 (JAK1 a JAK2), bylo nedávno testováno v RCT fáze II zahrnující 129 pacientů s DKD, kde bylo zjištěno snížení albuminurie [75].

Endotelin A je vazoaktivní peptid, který uplatňuje vazokonstrikční účinky glomerulárních aferentních a eferentních arteriol, rozhodujících determinantů glomerulární hemodynamiky, což vede ke snížení GFR [76] a také generuje poškození ledvin zánětem, poškozením endotelu, disrupcí podocytů a fibrózou. Antagonisté receptoru pro endotelin A byli poprvé hodnoceni u mužů s metastatickým karcinomem prostaty refrakterním na hormony [77] a v současnosti jsou schváleni pro léčbu plicní arteriální hypertenze [78]. Antagonista receptoru endotelinu A atrasentan snižuje proteinurii u experimentálního onemocnění ledvin [79], což vedlo ke klinickému testování u DKD [80–82]. U DKD atrasentan snižoval krevní tlak a albuminurii, když byl přidán ke stabilní blokádě RAS, ale byl spojen s přetížením tekutinami a exacerbací srdečního selhání [83].

účinky Cistanche

A konečně, pentoxifylin byl nedávno přidán do této skupiny potenciálně přeměněných léků na ochranu ledvin na základě jeho protizánětlivých a antiproteinurických účinků. Pentoxifylin je v současné době indikován pro onemocnění periferních tepen, ale otevřené studie prokázaly příznivé výsledky u DKD a také u nespecifického CKD a chronické aloimplantační nefropatie. Spolu s poklesem albuminurie a zánětu jsou nejdůležitějšími nálezy u pacientů s DKD léčených pentoxifylinem zpomalení rychlosti poklesu GFR a zachování anti-aging faktoru Klotho [84–86].

REFERENCE

1. Mezinárodní diabetologická federace. Atlas diabetu IDF. 8. vyd. Mezinárodní diabetická federace. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Diabetické onemocnění ledvin: jednejte hned nebo plaťte později. Kidney Int 2010; 77: 375-377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L a kol. Progrese diabetické nefropatie. Kidney Int 2001; 59: 702-709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Měnící se epidemiologie diabetes mellitus 2. typu a související chronické onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Léčba diabetického onemocnění ledvin: současná a budoucí. Diabetes Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Prevalence albuminurie a renální insuficience a související klinické faktory u diabetu 2. typu: Japan Diabetes Clinical Data Management Study (JDDM15). Transplantace nefrolových čísel 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN a kol. Klinické projevy onemocnění ledvin mezi námi dospělými s diabetem, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxfordská učebnice klinické nefrologie. 4. vyd. Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F et al. Konečné stadium selhání ledvin u diabetu 2. typu: medicínská katastrofa celosvětových rozměrů. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795-808

10. Atkinsův RC. Epidemiologie chronického onemocnění ledvin. Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Změny v komplikacích souvisejících s diabetem ve Spojených státech, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K a kol. Chronické onemocnění ledvin: globální rozměr a perspektivy. Lancet 2013; 382: 260–272

13. Cooper ME. Diabetes: léčba diabetické nefropatie je stále nevyřešeným problémem. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Interakce metabolických a hemodynamických faktorů při zprostředkování experimentální diabetické nefropatie. Diabetologie 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Mechanické síly při diabetickém onemocnění ledvin: spouštěč zhoršeného metabolismu glukózy. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Patobiologie diabetických komplikací: sjednocující mechanismus. Diabetes 2005; 54: 1615–1625

17. National Kidney Foundation. Směrnice klinické praxe KDOQI pro diabetes a CKD: Aktualizace z roku 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850-886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ a kol. Pokroky v pochopení role angiotensinem regulovaných proteinů při onemocnění ledvin. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. Zvýšená základní glomerulární filtrace (GFR) je nezávisle spojena s rychlejším poklesem renálních funkcí u pacientů s diabetem 1. typu. J Diabetes Complications 2016; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II a renální fibróza. Hypertenze 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Účinnost a bezpečnost duální blokády systému renin-angiotenzin: metaanalýza randomizovaných studií. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M a kol. Renální výsledky s telmisartanem, ramiprilem nebo oběma u lidí s vysokým vaskulárním rizikem (studie ONTARGET): multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L a kol. Kombinované užívání léků ze dvou tříd blokátorů renin-angiotenzinového systému: riziko hyperkalemie, hypotenze a poruchy funkce ledvin. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ a kol. Kardiorenální koncové body ve studii aliskirenu pro diabetes 2. typu. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinovaná inhibice angiotensinu pro léčbu diabetické nefropatie. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu a nefropatie. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT a kol. Sulodexid neprokazuje renoprotekci u zjevné diabetické nefropatie 2. typu. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S a kol. Pyridorin u diabetické nefropatie 2. typu. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, a kol. Studie darbepoetinu alfa u diabetu 2. typu a chronického onemocnění ledvin. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoxolon methyl u diabetu 2. typu a chronického onemocnění ledvin 4. stupně. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K a kol. Avosentan pro zjevnou diabetickou nefropatii. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oxidační stres u časné diabetické nefropatie: podněcování ohně. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Zánětlivé molekuly a dráhy v patogenezi diabetické nefropatie. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X, a kol. Signální dráhy zapojené do diabetické renální fibrózy. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Přeměna léčiva při onemocnění ledvin. Kidney Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Účinky inhibitorů SGLT2 na metabolismus, funkci ledvin a krevní tlak. Diabetologie 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin a progrese onemocnění ledvin u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW a kol. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu: výsledky z randomizovaných klinických studií programu CANVAS. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691-704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E a kol. Inhibitory SGLT-2 a agonisté receptoru GLP-1 pro nefroprotekci a kardioprotekci u pacientů s diabetes mellitus a chronickým onemocněním ledvin. Konsensuální prohlášení EURECAm a pracovních skupin DIABESITY ERA-EDTA. Transplantace nefrolového číselníku 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Management hyperglykémie u diabetu 2. typu, 2018. Zpráva o konsenzu Americké diabetické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD). Diabetes Care 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB a kol. Zacílení zánětu u diabetického onemocnění ledvin: rané klinické studie. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L a kol. Spironolaktonový doplněk pro prevenci nebo zpomalení progrese diabetické nefropatie: metaanalýza. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE a kol. Účinnost eplerenonu versus enalapril jako monoterapie u systémové hypertenze. Am J Cardiol 2004; 93: 990-996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC a kol. Vliv jemnějšího enonu na albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií: randomizovaná klinická studie. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, nový blokátor nesteroidních mineralokortikoidních receptorů (MRB) u hypertenze a chronického onemocnění ledvin. J Hum Hypertens 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Kardiovaskulární příhody s jemnějším enonem u onemocnění ledvin a diabetu 2. typu. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD a kol. Vliv jemnějšího enonu na výsledky chronického onemocnění ledvin u diabetu 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. Sitagliptin snižuje albuminurii u pacientů s diabetem 2. typu. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y a kol. Účinnost alogliptinu, inhibitoru dipeptidylpeptidázy-4, na parametry glukózy, aktivitu koncového produktu pokročilé glykace (AGE)-receptoru osy AGE (RAGE) a albuminurie u japonského diabetu 2. typu. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K a kol. Liraglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K a kol. Liraglutid a renální výsledky u diabetu 2. typu. N Engl J Med 2017; 377: 839-848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A a kol. Semaglutid a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA a kol. Inhibitory sodno-glukózového kotransportérového proteinu-2 (SGLT{3}}) a agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) pro diabetes 2. typu: systematický přehled a síťová meta -analýza randomizovaných kontrolovaných studií. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL a kol. Kardiovaskulární, mortalita a výsledky ledvin s agonisty GLP-1 receptoru u pacientů s diabetem 2. typu: systematický přehled a metaanalýza randomizovaných studií. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatid u pacientů s diabetem 2. typu a akutním koronárním syndromem. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, a kol. Dulaglutid versus inzulín glargin u pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin (AWARD-7): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE a kol. Účinek linagliptinu vs. placebo na závažné kardiovaskulární příhody u dospělých s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním a renálním rizikem: randomizovaná klinická studie CARMELINA. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin a jeho účinky na hyperglykémii a albuminurii u pacientů s diabetem 2. typu a renální dysfunkcí: randomizovaná studie MARLINA-T2D. Diabetes Obesity Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL a kol. Vliv saxagliptinu na renální výsledky ve studii SAVOR-TIMI 53. Diabetes Care 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, et al. Účinky pyridoxaminu v kombinovaných studiích fáze 2 u pacientů s diabetem 1. a 2. typu a zjevnou nefropatií. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S a kol. Léčba vysokými dávkami thiaminu pro pacienty s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie. Diabetologie 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME a kol. Randomizovaná studie inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace u diabetické nefropatie. Am J Nephrol 2004; 24: 32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W et al. Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie o léčbě benfotiaminem u pacientů s diabetickou nefropatií. Diabetes Care 2010; 33: 1598–1601

64. Sáně S, Bartoň CL. Repurposing strategie pro terapeutika. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Překonávání právních a regulačních překážek přeměny léčiv. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Využití přepracování léků proti COVID-19 – účinnost, omezení a výzvy. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A a kol. Thalidomid u mnohočetného myelomu. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinková-Kostová AT, Liby KT, Stephenson KK et al. Extrémně silné triterpenoidní induktory reakce fáze 2: korelace ochrany proti oxidačnímu a zánětlivému stresu. Proč Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW et al. Účinek bardoxolon-methylu na funkci ledvin u pacientů s T2D a stadiem 3b-4 CKD. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD a kol. Bardoxolon methyl a funkce ledvin u CKD s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL a kol. Mechanismy přispívající k nežádoucím kardiovaskulárním příhodám u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronického onemocnění ledvin stadia 4 léčených bardoxolon-methylem. Am J Nephrol 2014; 39: 499-508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL a kol. Rizikové faktory srdečního selhání u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin 4. stupně léčených bardoxolon-methylem. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Randomizovaná klinická studie o účinku bardoxolon-methylu na GFR u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin (studie TSUBAKI). Kidney Int Rep 2020; 5: 879-890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. Účinek inhibitoru CCR2 CCX140-B na reziduální albuminurii u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií: randomizovaná studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG a kol. Inhibice JAK1/JAK2 baricitinibem u diabetického onemocnění ledvin: výsledky z fáze 2 randomizované kontrolované klinické studie. Transplantace nefrolového ciferníku 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelin a antagonisté endotelinu u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Účinek blokády endotelin-A receptoru atrasentanem na progresi nádoru u mužů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II. J Clin Oncol 2003; 21: 679-689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, a kol. Selektivní antagonista endotelinového receptoru ke snížení krevního tlaku u pacientů s hypertenzí rezistentní na léčbu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. Antagonismus receptoru endotelinu-A zmírňuje hypertenzi a poškození ledvin u dahlových krys citlivých na sůl. Hypertenze 1998; 31: 397-402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D a kol. Antagonista endotelinu atrasentan snižuje reziduální albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií 2. typu. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Přidání atrasentanu k blokádě renin-angiotenzinového systému snižuje albuminurii u diabetické nefropatie. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan a renální příhody u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin (SONAR): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y a kol. Klinická účinnost selektivního antagonisty endotelinového receptoru, atrasentanu, u pacientů s diabetem a chronickým onemocněním ledvin (CKD). Life Sci 2012; 91: 739-742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Vliv pentoxifylinu na renální funkci a vylučování albuminu močí u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin: studie PREDIAN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. Účinky pentoxifylinu na koncentrace rozpustného klotho a expresi renálních tubulárních buněk u diabetického onemocnění ledvin. Diabetes Care 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C a kol. Pentoxifylin pro ochranu ledvin při diabetickém onemocnění ledvin. Model starých drog pro nové obzory. J Clin Med 2019; 8:287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez G, Víctor Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 a Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Španělsko,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Španělsko,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Španělsko,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Španělsko,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Španělsko,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Španělsko,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Španělsko

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Španělsko