Část druhá Genetika onemocnění ledvin: Neočekávaná role vzácných poruch

PŘÍSTUPY K IDENTIFIKACI NOVÝCH SDRUŽENÍ

Nalezení nových asociací gen-onemocnění je důležité, protože mohou zlepšit diagnostická hodnocení a péči o pacienty. Identifikace nových genů může poskytnout přesnější pochopení struktury a fyziologie ledvin s konečným cílem vyvinout nové terapie. Avšak dlouhý konec v distribuci genetických onemocnění ledvin (obrázek 2) naznačuje, že objev nových monogenních onemocnění ledvin bude vyžadovat přístup ke kohortám pacientů se vzácnými poruchami nebo bude vyžadovat nové přístupy k rozsáhlému fenotypování k identifikaci vzácných podskupin.

1. Rodinná studia

Navzdory raným znalostem o existenci a vzorech dědičnosti genetických příčin onemocnění ledvin, k identifikaci genů spojených se specifickými stavy došlo až v 90. letech 20. století, kdy byly k dispozici první mapy genomu. Vazebná analýza a mapování homozygotnosti umožnily poziční klonování genů, které jsou základem klasických mendelovských poruch (45, 46). Jedním z prvních genetických onemocnění ledvin s definovanou molekulární příčinou byl Alportův syndrom. Klonování COL43, COL4A4 a COL4A5, genů kolagenu typu IV exprimovaných v glomerulárních bazálních membránách, vedlo k identifikaci variant v X-vázaných a autozomálních formách Alportova syndromu (47, 48). V posledních letech se ukázalo, že varianty těchto genů přispívají k mnoha různým formám onemocnění ledvin, což zdůrazňuje význam kolagenové složky typu IV glomerulární bazální membrány při udržování funkce ledvin (15, 28–30, 47, 48).

Chcete-li to vědět, klikněte semjaké jsou výhody Cistanche

Podobně úsilí o genové mapování vedlo k identifikaci prvního genu pro ADPKD, který byl způsoben variantami v PKD1 (49). Tento objev se opíral o rodinu, která nesla neobvyklou a vzácnou translokaci chromozomu 22 na chromozom 16, což vedlo k narušení PKD1, která se v rámci rodiny segregovala. Vyšetřovatelé poté provedli screening dalších jedinců s vysoce podobnými klinickými projevy a identifikovali tři další probandy s variantami v PKD1, včetně dvou se vzácnými strukturálními variantami a privátní kanonické varianty místa sestřihu způsobující deleci v rámci, která se segregovala přes tři generace velké rodiny. Po pozičním klonování PKD2 jako druhého hlavního genu pro ADPKD nebyl po mnoho let objeven žádný další gen (50). Nedávno ES PKD1/PKD negativních případů{10}}identifikovalo jiné geny, z nichž každý představuje malý zlomek zbývajících případů (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, byl identifikován prostřednictvím přímého sekvenování poté, co haplotypová analýza identifikovala minimální kandidátní oblast ve velké rodině a vykazovala dokonalou segregaci s onemocněním u 21 jedinců. Vyšetřovatelé poté prokázali funkční rozdíly ve funkci kanálu TRPC6 vyvolané změnou missense, což naznačuje mechanismus zesílení funkce. Od té doby se TRPC6 běžně podílí na sporadických a rodinných případech FSGS. Ukázalo se však, že FSGS je vysoce heterogenní a dosud bylo objeveno více než 30 genů (53).

Mnoho dalších studií používá mapování homozygotnosti v pokrevních rodinách k identifikaci variant pro vzácná onemocnění, jako je nefronoftóza nebo nefrotický syndrom. Tento přístup vedl k identifikaci více genů pro nefronoftízu navzdory velmi vysoké genetické heterogenitě, z čehož vyplývají defekty v primární řasence a centrosomu v patogenezi (54, 55).

Doplňky Cistanche

Jedním z problémů rodinných studií je požadavek na velké rodiny s více postiženými členy naživu a dostupnými pro fenotypizaci i genetické testování. Výzkumníci identifikovali molekulární základ onemocnění u většiny velkých rodin segregujících monogenní poruchy a většina nevyřešených případů zahrnuje malé rodiny s malým počtem postižených jedinců nebo jednotlivce s nepostiženými rodiči, což komplikuje identifikaci genů. Protože prokázání kauzální souvislosti mezi genem a onemocněním vyžaduje identifikaci nezávislých variant, byly vyvinuty další přístupy. Jako alternativu ke genovému mapování založenému na rodinách s více postiženými jedinci lze hledat de novo varianty u trojic nepostižených rodičů s postiženým dítětem (56). Tento přístup umožňuje identifikaci variant s velkými účinky, které ovlivňují reprodukční zdatnost a jsou obvykle vhodné pro studium vývojových poruch. Na základě relativně nízkého počtu mutací v kódující oblasti lidského genomu, rekurentní de novo varianty v kódující oblasti stejného genu a stejné dráhy pravděpodobně způsobí onemocnění. Tento design studie vedl k identifikaci genů pro mnoho neuropsychiatrických poruch, mentálního postižení a vrozených srdečních chorob, ale nebyl systematicky prováděn pro studium vývojových poruch ledvin (57–61).

Vzhledem k významné genetické heterogenitě úsilí o objevování genů často poskytuje sugestivní signály v kandidátských genech, které vyžadují potvrzení prostřednictvím identifikace nezávislých mutací. Nástroje, jako je výměna dohazovačů, byly úspěšné při propojování různých center s údaji o samostatných jedincích s podobnými fenotypy, aby se potvrdily nové asociace mezi geny a nemocemi, a jejich vliv bude v budoucnu pravděpodobně nadále narůstat (62). Tyto dohazovací služby spoléhají na výzkumníky, kteří shromažďují komplexní klinické informace, protože indikace vedoucí k sekvenování jsou obvykle zkresleny zájmem výzkumníka. Extrarenální projevy jsou často klíčové pro spojení syndromických případů, které mohou zůstat nepoznané kvůli zkreslení zjišťování výzkumníků (63, 64).

2. Případově-kontrolní studie

Jiný přístup aplikovaný na identifikaci nových asociací gen-onemocnění se opírá o srovnání genetických dat ze souboru případů, často definovaných specifickým klinickým fenotypem, se souborem kontrol. Tyto studie mohou využívat data z mikročipů s imputací nebo masivně paralelním sekvenováním k zachycení variant zapojených do onemocnění. Vzhledem k tomu, že většina variant zapojených do Mendelova onemocnění ledvin je velmi vzácná nebo soukromá, jsou asociační studie s jednou variantou nedostatečné. Proto jsou varianty často agregovány nebo zhrouceny podle genu nebo v rámci sady genů, která obsahuje geny ve sdílené dráze nebo síti (65). Varianty jsou před agregací obvykle filtrovány a stratifikovány na základě mezních hodnot MAF a nástrojů in silico, aby se vybraly varianty, u kterých se předpokládá, že budou nejvíce škodlivé. V praxi je testováno mnoho různých modelů s následnými korekcemi pro testování více hypotéz.

Extrakt z cistanche

V oblasti nefrologie bylo provedeno několik genově založených analýz kolapsu pro vzácná onemocnění. Jedna studie porovnávala data ES ze 195 případů postižených dysplazií kyčle ledvin s 6 905 nepostiženými kontrolami (66). Identifikovali sugestivní signál v GREB1L řízený soukromým zkrácením proteinu a předpověděli škodlivé varianty missense (p=4,1 × 10^–6). Po integraci údajů o rodinné segregaci za účelem zlepšení statistické síly prokázali celoplošnou významnost exomu (p=2,3 × 10^–7). Status GREB1L jako genu náchylnosti k renální dysplazii kyčle a jeho role v morfogenezi ledvin byly poté ověřeny pomocí modelu zebrafish.

Většina studií případových kontrol využívajících analýzu kolapsu na úrovni genů však nevedla k identifikaci nových genů onemocnění ledvin. Hlavním omezením tohoto přístupu se zdá být vysoká genetická heterogenita onemocnění ledvin. Při kombinaci velkých kohort pacientů s různými klinickými projevy jsou statisticky významné pouze známé geny přispívající k častějším monogenním onemocněním (67). Pokud jsou zahrnuti pouze jednotlivci s konkrétní prezentací, počet případů není dostatečný (68). Kromě toho tyto analýzy vyžadují přísné filtrování variant, protože 1–5 procent kontrolní populace může nést předpokládané škodlivé varianty v genu souvisejícím s onemocněním ledvin (19, 68).

3. Integrace velkých souborů dat

Výše uvedené přístupy se zaměřily na kohorty shromážděné pro výzkumné účely, které se pohybují od jednotlivých rodin po několik tisíc jedinců. Vyvíjí se mnoho úsilí k vytvoření biomedicínských databází, které propojují data genetického sekvenování s daty účastníků pro stovky tisíc až miliony jednotlivců, jako je britská Biobanka (UKB), Všichni z nás, Million Veteran Program a DiscovEHR Geisinger Health System. Tyto velké soubory dat umožňují současné posouzení mnoha různých genetických a fenotypových rysů ve velkém měřítku, aby se objevily signály, které by nebyly možné s menšími velikostmi vzorků. Začínají být publikovány výsledky z těchto velkých biobank a jeden z nejzajímavějších datových souborů zahrnuje 281 104 ES výsledků integrovaných s fenotypizací na základě Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD-10) a laboratorními daty z UKB (69). Tato studie předložila přehled na vysoké úrovni o kohortě a analýzy provedené s velkým množstvím dat dostupných v doplňkových materiálech, které jsme analyzovali, abychom identifikovali nálezy důležité pro onemocnění ledvin. Souvisejícím přístupem je studium speciálních populací, jejichž struktura je činí výhodnějšími pro objevování genů. Například Pakistani Genomic Resource si klade za cíl charakterizovat běžné nemoci v pákistánské populaci, která má vyšší míru příbuzenství (70). Protože příbuzenská spojení s větší pravděpodobností povedou k potomkům nesoucím homozygotní mutace se ztrátou funkce, analýza této populace umožňuje lepší posouzení fenotypového důsledku nulových alel u lidí a usnadňuje objevování nových genů. Konečně, integrace více velkých datových souborů může umožnit identifikaci ochranných signálů. Například analýza velkých kohort umožnila identifikaci ztrát funkce mutací, které poskytují ochranu pro chronické onemocnění jater a aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, což naznačuje příležitosti pro lékovou terapii (71–73).

Cistanche pilulky

4. Exome Sequencing v Biobank UK

Exómová asociační studie UKB (ExWAS) byla provedena s použitím 2 108 983 běžných a vzácných variant z dat ES k posouzení 17 361 binárních a 1 419 kvantitativních znaků, včetně výsledků akutního poškození ledvin (AKI), CKD a transplantace ledvin souvisejících s onemocněním ledvin. , stejně jako hladiny biomarkerů kreatininu a cystatinu C relevantních pro ledviny (69). V rámci binárních znaků AKI, CKD, transplantace ledvin a ledvinových konkrementů bylo identifikováno 78 významných párů varianta – fenotyp, řízených 11 variantami ve třech genech. Pět z těchto variant je vzácných a tvoří 42 (53 procent) významných signálů. Výsledky společných variant se shodují s předchozími GWAS, kde byly identifikovány hlavně synonymní varianty s malými ochrannými a škodlivými účinky. Vzácné varianty jsou zcela odlišné, protože všechny jsou nesynonymní s velkými škodlivými účinky. Velikost účinku vzácných variant se pohybuje od poměru šancí 9 pro AKI spojené s 9–5073770-GT v JAK2 do 2 358 pro CKD stadium G5 spojené s 16–20349020-CA-C v UMOD. I když byla vyslovena hypotéza, že běžné varianty v genech spojených s mendelovským onemocněním ledvin mohou být spojeny s běžnými formami CKD, nebyly zaznamenány žádné významné signály ExWAS. Použití fenotypizace založené na kódu ICD omezuje fenotypovou granularitu a může omezit schopnost identifikovat jednotnou kohortu případů se sdílenou genetickou etiologií. To je podpořeno nedávným GWAS, který použil specifičtější přístup k výběru případů k vyhodnocení genetických asociací s glomerulární hematurií pomocí imputovaných dat microarray z UKB a identifikoval dva významné vzácné varianty signálů ve známých genech COL4A3 a COL4A4 (74–76).

Stejný soubor dat byl použit k provedení analýzy kolapsu založené na genu k posouzení obohacení variant napříč 18 762 geny a 18 780 fenotypy v rámci 12 různých modelů selekce variant. To identifikovalo čtyři geny s asociacemi s fenotypy onemocnění ledvin, včetně dvou známých genů, PKD1 a PKD2. Kromě toho byly identifikovány potenciální nové asociace mezi onemocněním ledvin a dvěma dalšími známými geny, ale pod jiným způsobem dědičnosti: IFT140 a UMOD. Navzdory zahrnutí 521 jedinců s cystickým onemocněním ledvin, 326 s polycystickým onemocněním ledvin a 1 695 jedinců s glomerulonefritidou nebyly objeveny žádné nové geny spojené s mendelovským onemocněním ledvin.

Gen s nejvýznamnějšími asociacemi a nejsilnějším obohacením je PKD1, který prokázal obohacení o vzácné a ultravzácné zkrácení proteinů i nesynonymní varianty napříč fenotypy zachycujícími polycystické onemocnění ledvin, CKD, selhání ledvin a transplantaci ledvin. Když se podíváme na selhání ledvin jako na fenotyp, varianty snižující protein jsou spojeny s největší velikostí účinku [poměr pravděpodobnosti (OR)=328, p=1,01 × 10−31], zatímco vzácné nesynonymní varianty jsou spojeny s nejmenšími velikostmi efektů (NEBO=3.2–5.8). V rámci nesynonymních variant mají ultravzácné varianty větší velikost účinku (OR=32–54) než vzácné varianty, v souladu s paradigmatem běžnějších variant s menší velikostí účinku (obrázek 3).

Kromě toho bylo zjištěno, že vzácné somatické varianty zkracující protein v rámci genu TET2 a běžné somatické varianty zkracující protein v ASXL1 jsou obohaceny v případech s CKD navzdory zahrnutí věku jako kovariátu. Somatické varianty v TET2 a ASXL1 jsou běžné varianty ovladače u jedinců s CHIP a související velikost účinku pozorovaná v této kohortě UKB byla podobná jako u jiných kohort s CKD, což naznačuje, že toto zjištění je pravděpodobně způsobeno nerozpoznanými jedinci s CHIP (NEBO=3–5) (17).

5. Fenomová asociační studie a elektronické fenotypování

Velké soubory dat biobanky lze také použít v přístupu genotypu k fenotypu k provádění asociační studie celého fenomu (PheWAS) napříč mnoha fenotypy současně, přičemž se hodnotí jednotlivé varianty nebo počty agregovaných variant na základě genů k identifikaci asociovaných fenotypů. Přístupy PheWAS mohou identifikovat pacienty, kteří nemusí mít klinickou diagnózu onemocnění, ale mají důkazy o projevech ve svém klinickém záznamu, a může být užitečný pro geny, které vykazují pleiotropii. PheWAS byl aplikován na Penn Medicine Biobank za účelem vyhodnocení fenotypů spojených s variantami v LMNA, genu vybraném kvůli fenotypové heterogenitě (77). Z 68 jedinců se vzácnou kvalifikační variantou v LMNA pouze 10 (15 procent) podstoupilo genetické testování kvůli obavám z laminopatií, což naznačuje, že většina případů nebyla identifikována standardním klinickým hodnocením. Jak se očekávalo, byl identifikován významný signál asociující varianty LMNA s kardiomyopatií a dalšími srdečními fenotypy, jako je fibrilace síní, srdeční selhání a transplantace srdce. Kromě toho byla pozorována významná souvislost mezi variantami ve stadiu LMNA a CKD G3, definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace menší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m2 (NEBO=4,91, p {{15 }} 0,13 × 10−6), který byl relativně robustní (p=1,33 × 10−3) na kondicionování na nejvyšším fenotypovém signálu kardiomyopatie, což naznačuje, že nemusí být způsobeno základním srdečním onemocněním. I když se v literatuře objevily zprávy o proteinurickém onemocnění ledvin, zejména FSGS, spojeném se získanou parciální lipodystrofií v důsledku variant LMNA, tyto výsledky PheWAS podporují poddiagnostikovaný fenotyp ledvin a prokazují užitečnost PheWAS při hodnocení nových asociací gen-onemocnění (78– 80). V budoucnu mohou být přístupy PheWAS použity k identifikaci fenotypových projevů známého mendelovského onemocnění ledvin, které nebyly rozpoznány kvůli snížené penetraci, klinické jemnosti nebo nestrukturovanému hodnocení případů.

Očekávané přínosy používání velkých souborů dat k identifikaci nových asociací gen-onemocnění nebyly dosud v nefrologii realizovány, protože téměř všechny identifikované asociace pocházejí z malých, dobře fenotypovaných familiárních studií nebo analýz případových kontrol. Vzhledem k očekávané vzácnosti genetických stavů a ​​klinické heterogenitě onemocnění ledvin nemusí použití ještě větších velikostí vzorků vést k objevům. Zlepšení fenotypizace stávajících velkých kohort bude klíčem k uvolnění jejich potenciálu. Identifikace jedinců s CKD pomocí více zdrojů dat v elektronických zdravotních záznamech namísto spoléhání se pouze na kódy ICD byla velmi úspěšná, ale stále postrádá granularitu potřebnou k vytvoření homogenních kohort případů podtypů onemocnění ledvin (81). Odvození elektronického algoritmu pro CKD nicméně umožnilo odvození a validaci genomového polygenního skóre (GPS), které identifikuje pacienty s vysokým rizikem progrese [82]. Jak se vyvíjejí polygenní skóre specifická pro onemocnění, mohou být kombinována s CKD GPS a dalšími klinickými prediktory, aby byla zajištěna lepší stratifikace rizika. Kromě toho zlepšení fenotypizace ve velkém měřítku zůstává aktivní oblastí výzkumu, včetně strojového učení, zpracování přirozeného jazyka a integrace dat ze zobrazení a biopsie (83). Bylo například prokázáno, že skóre rizika fenotypu identifikuje nediagnostikované mendelovské poruchy v biobankách (84, 85).

Cistanche prášek

ZÁVĚRY A BUDOUCÍ SMĚRY

Vzácné varianty hrají významnou roli u onemocnění ledvin, vzhledem k běžné a komplexní povaze CKD. Velmi vzácné a soukromé varianty byly prominentní v diagnostických studiích jedinců s onemocněním ledvin a jsou stále důležitější při identifikaci nových genových a fenotypových asociací. Pochopení plné prediktivní schopnosti vzácných variant pro pacienty s onemocněním ledvin vyžaduje další výzkum, který pacientům poskytne personalizovaná prognostická a léčebná doporučení.

Viděli jsme omezení práce se vzácnými variantami, zejména potíže s identifikací nových asociací způsobených jak nedostatkem adekvátní velikosti vzorku, tak obtížemi při fenotypizaci případů ve velkém měřítku. Tato výzva vedla k vývoji nových přístupů k získání náhledu na roli genetiky při onemocnění ledvin. V budoucnu bude počet lidí, kteří podstoupili genetické testování, nadále narůstat a my budeme moci využít ještě větší velikosti vzorků, abychom zlepšili sílu budoucích asociačních studií. Uvidíme také zlepšení v technikách fenotypování, které poskytují specifičtější a hlubší fenotypy v měřítku, což umožňuje lepší klasifikaci případů a konstrukci homogennějších kohort pro hodnocení. Rozsáhlá integrace multi-omických dat umožní další vhled do interakcí genetiky s prostředím, transkripcí a translací a epigenetikou, jak začínáme vidět, jak se formují studie, jako je Kidney Precision Medicine Project (86 ). Jak se tato data zpřesňují, doufáme, že nám umožní poskytovat pacientům personalizovanou péči postavenou na molekulárních diagnózách, přesné prognostice a cílené terapii.

REFERENCE

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Mapování mendelovských faktorů, které jsou základem kvantitativních znaků pomocí map spojení RFLP. Genetics 121 (1): 185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Stručná historie genetiky lidských nemocí. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifikace mutací v genu kolagenu COL4A5 u Alportova syndromu. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identifikace mutací v genech pro kolagen alfa 3(IV) a alfa 4(IV) u autozomálně recesivního Alportova syndromu. Nat. Genet. 8(1):77-81

49. Eur. Polycystická ledvina Dis. Choť. 1994. Gen polycystické choroby ledvin 1 kóduje 14kb transkript a leží v duplikované oblasti na chromozomu 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 je gen pro polycystické onemocnění ledvin, který kóduje integrální membránový protein. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL a kol. 2005. Mutace v kationtovém kanálu TRPC6 způsobuje familiární fokální segmentální glomerulosklerózu. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetické poruchy glomerulární filtrační bariéry. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopatie. Studený jarní Harb. Perspektiva. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopatie. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA a kol. 2010. Analýza genetické dědičnosti v rodinném kvartetu sekvenováním celého genomu. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Silná asociace de novo mutací počtu kopií s autismem. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ a kol. 2014. Příspěvek de novo kódujících mutací k poruše autistického spektra. Příroda 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, a kol. 2011. Sekvenování exomů podporuje de novo mutační paradigma pro schizofrenii. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. De novo paradigma pro mentální retardaci. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H a kol. 2013. De novo mutace v genech modifikujících histony u vrozených srdečních vad. Příroda 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Sdílení genomických dat pro nový objev genu pro Mendelovu chorobu: výměna dohazovačů. Annu. Genom. Hučení. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB a kol. 2020. Heterozygotní ztráta funkce WBP11 způsobuje mnohočetné vrozené vady u lidí a myší. Hučení. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ a kol. 2020. Mutace transkripčního korepresoru ZMYM2 způsobují syndromické malformace močových cest. Dopoledne. J. Hum. Genet. 107(4):727-42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Kolabující analýzy vzácných variant pro komplexní vlastnosti: pokyny a aplikace. Nat. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Celoplošná asociační studie Exome identifikuje mutace GREB1L u vrozených malformací ledvin. Dopoledne. J. Hum. Genet. 101(5):789-802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Exome založené analýzy vzácných variant u CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109-22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, a kol. 2019. Příspěvky vzácných genových variant k familiární a sporadické FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, a kol. 2021. Vzácný variantní příspěvek k lidské nemoci u 281 104 exomů britské Biobanky. Příroda 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Lidské knockouty a fenotypová analýza v kohortě s vysokou mírou pokrevnosti. Příroda 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB a kol. 2022. Zárodečné mutace v CIDEB a ochrana proti onemocnění jater. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, a kol. 2018. Protein-zkrácená varianta HSD17B13 a ochrana před chronickým onemocněním jater. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH a kol. 2006. Sekvenční variace v PCSK9, nízký LDL a ochrana proti ischemické chorobě srdeční. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Zdroj britské biobanky s hlubokými fenotypovými a genomickými daty. Příroda 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, a kol. 2016. Služba a metody imputace genotypu nové generace. Nat. Genet. 48(10):1284-87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, a kol. 2022. GWAS hematurie. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672-83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Webový nástroj pro analýzu a spolupráci pro genomiku vzácných onemocnění. Hučení. Mutat. 43(6):698-707

78. Tanga KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Kosegregace fokální segmentální glomerulosklerózy v rodině s familiární parciální lipodystrofií v důsledku mutace v LMNA. Nephron Clin. Praxe. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Familiární parciální lipodystrofie a proteinurické onemocnění ledvin v důsledku missense mutace c.1045C > T LMNA. Endocrinol. Diabetes Metab. Případ Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA a kol. 2020. Multisystémový progeroidní syndrom s lipodystrofií, kardiomyopatií a nefropatií způsobenou variantou LMNA p.R349W. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Fenotyp chronického onemocnění ledvin založený na lékařských záznamech pro klinickou péči a observační a genetické studie „big data“. Číslo NPJ. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Genomové polygenní skóre k predikci chronického onemocnění ledvin napříč předky. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, a kol. 2020. Elektronické zdravotní záznamy pro diagnostiku vzácných onemocnění. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebring S, et al. 2018. Skóre rizika fenotypu identifikuje pacienty s nerozpoznanými vzory mendelovské choroby. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, a kol. 2018. Hluboké fenotypování na elektronických zdravotních záznamech usnadňuje genetickou diagnostiku pomocí klinických exomů. Dopoledne. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, a kol. 2021. Zdůvodnění a návrh projektu Kidney Precision Medicine Project. Kidney Int. 99(3):498-510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 a Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA