Část první Genetika onemocnění ledvin: Neočekávaná role vzácných poruch

Abstraktní

V současnosti jsou rozpoznány stovky různých genetických příčin chronického onemocnění ledvin, a i když jsou jednotlivě vzácné, dohromady významně přispívají k onemocněním dospělých i dětí. Tradiční genetické přístupy se silně spoléhaly na identifikaci velkých rodin s více postiženými členy a byly zásadní pro identifikaci genetických onemocnění ledvin. Se zvýšeným využitím masivně paralelního sekvenování a zlepšením imputace genotypu můžeme analyzovat vzácné varianty ve velkých kohortách nepříbuzných jedinců, což vede k personalizované péči o pacienty a významnému pokroku ve výzkumu. Tento přehled hodnotí přínos vzácných poruch k péči o pacienty a ke studiu genetických onemocnění ledvin a zdůrazňuje klíčové pokroky, které využívají nové techniky ke zlepšení naší schopnosti identifikovat nové asociace gen-onemocnění.

Klíčová slova

genetické onemocnění ledvin, kolapsová analýza, precizní medicína, masivně paralelní sekvenování, genomika, chronické onemocnění ledvin

Chcete-li to vědět, klikněte semjaké jsou výhody Cistanche

ÚVOD

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je komplexní stav, který zahrnuje mnoho jednotlivých onemocnění charakterizovaných abnormalitami ve struktuře nebo funkci ledvin (1). Celosvětově je onemocnění ledvin běžné, s odhadovanou prevalencí 9 procent, a je hlavním přispěvatelem k morbiditě a úmrtnosti (2). Podobně jako u jiných běžných onemocnění má CKD relativně vysokou dědičnost, přičemž odhady dědičnosti v širokém smyslu se pohybují od 19 procent do 54 procent v závislosti na použitém biomarkeru (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] a vzácné varianty (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Vzácné varianty zapojené do onemocnění ledvin jsou různé ve své třídě, dědičnosti, postiženém genu a klinickém fenotypu. Například vzácné strukturální varianty a variace v počtu kopií genu byly spojeny s vývojem vrozených anomálií ledvin a močových cest (CAKUT) a jednonukleotidové varianty a malé inzerce a delece (indely) byly spojovány s onemocněními ledvin. napříč fenotypovým spektrem (14, 15). Vzácné somatické varianty byly zapojeny jako druhý zásah do vývoje cyst u autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD) a jako hnací varianty u klonální hematopoézy neurčitého potenciálu (CHIP), nemagního stavu souvisejícího s věkem, který může způsobit zvýšenou riziko selhání ledvin a komplikací CKD (16, 17). Vzácné varianty mozaiky také ovlivňují závažnost X-vázaného Alportova syndromu, což naznačuje další složitost při určování účinku varianty (18).

V tomto přehledu popisujeme roli vzácných variant v genetice onemocnění ledvin. Zkoumáme jejich ústřední místo v diagnostických studiích, včetně důsledků pro péči o pacienty a využití genetického testování v prognostice a léčbě. Poté prozkoumáme typické přístupy používané k identifikaci a ověření nových asociací vzácných variant s onemocněním. Zakončíme zkoumáním rozsáhlých souborů dat a integrací klinických dat z elektronických zdravotních záznamů, které nabízejí příležitosti k vyhodnocení genetických účinků v měřítku, které bylo dříve nemožné.

Doplňky Cistanche

NASTAVENÍ KLINICKÉ DIAGNOSTIKY

Genetické onemocnění ledvin je zastřešující termín, který zachycuje stovky vzácných onemocnění s identifikovanou genetickou příčinou. Dosud bylo identifikováno přes 600 monogenních poruch s ledvinovými a urologickými fenotypy (obrázek 1) (19). Téměř všechny tyto genetické stavy jsou pozorovány u méně než 1 ze 2000 lidí, ale kumulativně představují pátou nejčastější příčinu selhání ledvin (20). Zatímco několik monogenních poruch představuje velký zlomek případů, zbývající případy lze připsat velkému počtu vzácných poruch. Tento dlouhý konec v distribuci monogenních onemocnění ledvin má důležité důsledky pro klinické diagnostické algoritmy a úsilí o objevování genů. Bylo provedeno několik diagnostických studií s cílem lépe definovat diagnostický výtěžek a klinické důsledky genetického testování u různých populací pacientů s onemocněním ledvin. Jedním z klíčových zjištění v těchto studiích je, že většina identifikovaných patogenních variant je velmi vzácná, s maximálním (max.) MAF menším než 1 × 10–4, nebo privátní v rámci jedné rodiny.

1. Pediatrické stavy

Původně se předpokládalo, že genetická onemocnění jsou převážně dětská, takže dřívější diagnostické studie se zaměřovaly na hodnocení dětských pacientů (11, 21). Jedna taková studie použila ES k hodnocení 187 dětských pacientů s nefrotickým syndromem rezistentním na steroidy a identifikovala genetickou příčinu ve 49 (26 procent) případů a 77 diagnostických variantách (22). Je zajímavé, že navzdory recesivní dědičnosti těchto stavů byly všechny varianty extrémně vzácné; 32 (42 procent) chybělo v literatuře, 39 (51 procent) chybělo v Exome Agregation Consortium (ExAC) a dalších 25 (32 procent) mělo maximální MAF menší než 1 × 10− 4. Výjimkou je dětský nefrotický syndrom rezistentní na steroidy způsobený variantami NPHS2, který nabízí zajímavý příklad interakce běžných a vzácných variant onemocnění. NPHS2 p.R229Q je nejběžněji identifikovaná patogenní varianta v této populaci pacientů s maximální MAF v ExAC 0,029. Varianta NPHS2 p.R229Q však nezpůsobuje onemocnění, je-li přítomna v homozygotním stavu, a je patogenní pouze tehdy, je-li spárována s některými dalšími vzácnými variantami NPHS2 (23). V citované studii byly škodlivé varianty nalezené v trans k NPHS2 p.R229Q u postižených jedinců vždy vzácné a často soukromé, přičemž NPHS2 p.E264Q byl nejčastější v ExAC s maximální MAF 0,003. Podobně hodnocení genetických příčin CAKUT ve 232 rodinách identifikovalo 32 různých kauzálních variant ve 32 případech (14 procent) postihujících 22 genů, přičemž 16 (50 procent) z těchto variant chybí v literatuře a 28 (88 procent) je velmi vzácné nebo chybí. z Genome Agregation Database (gnomAD) (24).

2. Rozšíření na dospělé pacienty

ES se používá k hodnocení různých populací pacientů s onemocněním ledvin, včetně jedinců s onemocněním v dospělosti. Největší studie, která tak učinila, zahrnovala 3 315 jedinců s CKD z jakékoli příčiny, z nichž u 2 144 se rozvinulo selhání ledvin a 2 837 byli dospělí při vstupu do studie (15). Tato studie identifikovala molekulární diagnózu u 307 jedinců (9,1 procenta), což vedlo k diagnóze 66 různých mendelovských onemocnění ledvin. Studie identifikovala 343 diagnostických variant, z nichž 340 99 procent ) je u gnomAD vzácné. Většina variant byla buď velmi vzácná, s maximálním MAF menším než 1 × 10−4 (n=84, 24 procent), nebo soukromá (n=229, 67 procent) (obrázek 2a).

3. Dopady genetické diagnózy

Jedním z klíčových zjištění diagnostických studií je, že většina genetických diagnóz přímo ovlivňuje péči o pacienty, a to i při omezeném počtu cílených léčebných postupů, které jsou v současné době k dispozici. Groopman a kol. (15) zjistili, že genetická diagnóza vedla ke klinickému dopadu v 89 procentech případů, včetně 76 procent případů, kdy bylo před testováním podezření na genetické onemocnění ledvin. Tyto klinické dopady byly retrospektivně hodnoceny a sahaly od informující prognózy po změnu rozhodnutí o transplantaci a léčbě. Důležité je, že genetická diagnóza u pacientů s CKD neznámé etiologie objasnila ve všech případech příčinu onemocnění ledvin, pro 77 procent měla prognostické důsledky, u 77 procent zahájila cílenou subspeciální péči a u 62 procent změnila terapii. Nedávno byla publikována prospektivní data podporující klinickou užitečnost genetického testování onemocnění ledvin u 204 pacientů s podezřením na genetické onemocnění ledvin, kteří podstoupili ES. Přímý klinický dopad byl hlášen u 47 (59 procent) probandů s genetickou diagnózou a 73 (91 procent) rodin (25). Klinické dopady zahrnovaly prevenci 10 biopsií ledvin, změny léčebných plánů v 16 případech a změněný dohled u 35, které byly opět řízeny vzácnými variantami (obrázek 2b).

Extrakt z cistanche

4. Prognóza

Variabilita klinické prezentace genetických forem onemocnění ledvin komplikuje poskytování prognostických informací pacientům, i když je identifikována genetická příčina. Kromě toho je většina patogenních variant spojených s onemocněním ledvin velmi vzácná nebo soukromá v rámci rodiny, což omezuje naši schopnost poskytovat prognózu na základě jednotlivých variant. Přesto jsou korelace genotyp-fenotyp součástí lidské genetiky od jejího počátku, často využívající zobecněné varianty charakteristik, jako je typ účinku na protein, vlastnosti pozměněné aminokyseliny nebo pozice varianty v proteinu. V nefrologii se dvě nejvyspělejší aplikace tohoto přístupu zaměřují na ADPKD a Alportův syndrom. Pro pacienty s ADPKD byl vyvinut a ověřen skórovací systém PROPKD (predikce renálních výsledků u polycystické choroby ledvin) k predikci středního věku jedince při selhání ledvin integrací klinických a variantních dat (26). Zkrácené varianty v PKD1 nesou nejvyšší riziko selhání ledvin, následované nezkrácenými variantami PKD1, pak varianty v PKD2, a také se zdá, že nezkrácené in-frame inzerce a delece v PKD1, které mění délku proteinu, nesou vyšší riziko než missense varianty ( 27). Podobně pro pacienty s Alportovým syndromem mají nesmyslné varianty nejzávažnější prognózu, zatímco sestřihové a missense varianty předpovídají střední a mírné fenotypy. Prognózu pacienta ovlivňují i ​​další faktory, jako je poloha varianty v genu, její poloha vzhledem k nekolagenním přerušením a substituční aminokyselina (28–30). Budoucí nástroje mohou také zahrnovat prediktivní informace z běžných i vzácných variant, aby se zlepšila jejich síla (31). Dostupnost větších datových souborů by umožnila integraci více variant a v ideálním případě více odlišných rodin se stejnými variantami do vývoje robustních prognostických nástrojů umožňujících lepší předpovědi. Takové nástroje by mohly významně ovlivnit klinické studie, protože účastníci by mohli být stratifikováni na základě očekávané progrese jejich onemocnění.

Cistanche pilulky

5. Léčba

Diagnostické studie ukázaly, že získání genetické diagnózy může mít přímý dopad na léčbu (tab. 1). Příklady zahrnují použití suplementace vysokými dávkami koenzymu Q10 (CoQ10) u pacientů s nefrotickým syndromem a diagnostické varianty v rámci dráhy CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) a použití inhibitorů xantinoxidázy u pacientů s APRT (adenin fosforibosyltransferáza) nedostatek (32, 33). Genetická diagnóza může omezit vystavení neúčinné léčbě; pokud je například identifikována genetická příčina nefrotického syndromu, imunosuprese se obvykle nepoužívá, protože většina případů genetického nefrotického syndromu nereaguje a tato léčba přináší značná rizika (34). Budoucí studie by měly posoudit přínosy vyhnutí se nepříznivým účinkům, jako je snížení rizika infekce a rakoviny z omezení imunosuprese v důsledku genetického testování. Schopnost odhalit nediagnostikované pacienty s monogenními chorobami navíc může pomoci se stratifikací rizika v klinických studiích, aby se optimalizovala síla a snížilo se vystavení vedlejším účinkům.

Konečným cílem je vyvinout léčebné způsoby léčby. Jedním z nejpokročilejších příkladů v nefrologii je aplikace genové terapie Fabryho choroby (35). Fabryho nemoc je způsobena více než 1, 000 různými variantami v genu GLA, většinou velmi vzácnými nebo soukromými, které vedou ke snížené aktivitě -galaktosidázy A a akumulaci glykosfingolipidů (36). Standardní léčbou tohoto onemocnění je enzymová substituční terapie (ERT), která vyžaduje pravidelné infuze a může vést k tvorbě protilátek omezujících léčbu. V pilotní studii bezpečnosti však bylo pět mužů s klasickou Fabryho chorobou v důsledku velmi vzácných variant missense, kteří byli stabilně léčeni ERT, léčeno genovou terapií (35). Podstoupili genovou terapii ex vivo zprostředkovanou lentivirem, kde byly hematopoetické kmenové/progenitorové buňky transdukovány funkčním genem GLA a poté znovu zavedeny prostřednictvím autologního transplantátu hematopoetických kmenových buněk. Tito pacienti prokázali trvalou normalizaci aktivity leukocytární galaktosidázy A a stabilní hladiny glykosfingolipidů, které umožnily třem (60 procentům) z nich přerušit ERT s přiměřeným profilem nežádoucích účinků. Tato studie nám dává naději, že s dalším zdokonalováním může být léčebná léčba dostupná pro více našich pacientů.

Fabryho choroba také poskytuje další zajímavé příklady personalizované terapie, včetně chaperonové terapie a rozhodnutí o léčbě pro pacientky. Běžným mechanismem onemocnění u tohoto stavu je změněný transport proteinů vedoucí ke snížení enzymové aktivity. Migalastat je chaperonová molekula, která obnovuje funkci enzymu a vykazuje klinickou účinnost podobnou ERT u 35–50 procent jedinců s vhodnou variantou, ale nemá žádný účinek u jedinců s neamenovatelnými variantami (37, 38). Tato variantní specifičnost činí z genetického testování klíčový krok při optimalizaci terapie pro pacienty s Fabryho chorobou. Dlouho se mělo za to, že vzhledem k povaze nemoci vázané na X byly ženy nepostiženými přenašečkami; nyní je však jasné, že je postiženo mnoho žen a že existuje složitá souhra mezi charakteristikami specifických variant a zkreslenou inaktivací X, která vede k vysoce heterogenním klinickým projevům (39). To zkomplikovalo rozhodování o tom, kdy a jak léčit pacientky s Fabryho chorobou, protože někteří jedinci mají z terapie prospěch, ale chybí nám nástroje k předpovědi reakce dříve, než se u pacientů projeví symptomy, což zdůrazňuje oblast vyžadující další výzkum.

Cistanche prášek

Pro pacienty s genetickým onemocněním ledvin jsou k dispozici další cílené terapie, které využívají nové techniky, jako je interference RNA (RNAi), antisense-oligonukleotidy (ASO) a CRISPR-Cas9. RNAi ukázal velký slib pro léčbu genetických onemocnění ledvin, s pozitivními studiemi fáze III s použitím patisiranu k léčbě dědičné transtyretinové amyloidózy způsobené variantami TTR a lumasiranu k léčbě primární hyperoxalurie typu 1 v důsledku variant AGT (40, 41). Tyto léčby byly navrženy tak, aby byly variantně agnostické, což jim umožňuje používat je k léčbě jedinců s řadou různých vzácných variant. CRISPR-Cas9 byl studován na malé skupině jedinců s transtyretinovou amyloidózou a bylo prokázáno, že snižuje produkci TTR v séru prostřednictvím cíleného knockdownu genu za použití in vivo aplikační techniky (42). Bylo prokázáno, že léčba ASO přeskakováním exonu u zkrácených variant COL4A5 u myší vyvolává klinická a histologická zlepšení změnou efektu proteinu na deleci exonu v rámci (43). To se může stát léčebnou možností pro pacienty s řadou vzácných zkrácených variant COL4A5, které obvykle způsobují závažné onemocnění, ale dosud nebyly studovány u lidí. Terapeutické přístupy pro nefropatii spojenou s APOL{16}} zahrnují použití léčby ASO ke snížení exprese APOL1 a použití malomolekulárních inhibitorů APOL1 ke snížení jeho funkce (44). Tyto cílené a personalizované terapie budou pravděpodobně aplikovány na různá genetická onemocnění a nabízejí našim pacientům naději na lepší léčbu v budoucnu.

REFERENCE

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW a kol. 2013. Pracovní skupina pro onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) CKD. Směrnice klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Globální, regionální a národní zátěž chronickým onemocněním ledvin, 1990–2017: systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Srovnání dědičnosti odhadů funkce ledvin na základě cystatinu C a kreatininu a jejich vztah k dědičnosti kardiovaskulárních onemocnění. J. Am. Heart Assoc. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M a kol. 2019. Katalog genetických lokusů spojených s funkcí ledvin z analýz milionu jedinců. Nat. Genet. 51(6):957-72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT a kol. 2021. Familiární agregace CKD a dědičnost biomarkerů ledvin v obecné populaci: Lifelines Cohort Study. Dopoledne. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Spektrum omezení mutací kvantifikované z variací u 141 456 lidí. Příroda 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analýza genetické variace kódující protein u 60 706 lidí. Nature 536(7616):285–91

8. 1000 genomů Proj. Choť. 2015. Globální reference pro lidské genetické variace. Příroda 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P a kol. 2011. Klinická užitečnost genetického testování u dětí a dospělých s nefrotickým syndromem rezistentním na steroidy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6(5):1139-48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Renální substituční terapie pro vzácná onemocnění postihující ledviny: analýza registru ERA-EDTA. Nephrol. Dialyzační transplantace. 29(Dodatek 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klinický genetický screening u dospělých pacientů s onemocněním ledvin. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(10):1497-510

12. Génin E. 2020. Chybějící dědičnost komplexních chorob: případ vyřešen? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z a kol. 2022. Posouzení příspěvku vzácných variant k dědičnosti komplexního znaku z celogenomových sekvenčních dat. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Krajina variací počtu kopií vrozených anomálií ledvin a močových cest. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Diagnostická užitečnost sekvenování exomu pro onemocnění ledvin. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Somatické mutace v epitelu renálních cyst u autozomálně dominantně polycystické choroby ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Asociace klonální hematopoézy neurčitého potenciálu s horší funkcí ledvin a anémií u dvou kohort pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 33(5):985-95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H a kol. 2016. Somatický mozaikismus a variantní frekvence zjištěná sekvenováním nové generace u X-linkovaného Alportova syndromu. Eur. J. Hum. Genet. 24(3):387-91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Zátěž kandidátních patogenních variant pro ledvinové a genitourinární poruchy vyplývající ze sekvenování exomu. Ann. Internovat. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, a kol. 2014. Vzácná dědičná onemocnění ledvin: výzvy, příležitosti a perspektivy. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Odvrácení dědictví onemocnění ledvin – zaměřte se na dětství. Kidney Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Genomické a klinické profilování národní kohorty nefrotického syndromu obhajuje přístup precizní medicíny k managementu onemocnění. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Mutačně závislá patogenita NPHS2 p.R229Q: průvodce pro klinické hodnocení. Hučení. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Celoexomové sekvenování identifikuje kauzativní mutace v rodinách s vrozenými anomáliemi ledvin a močových cest. J. Am. Soc. Nephrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Klinický dopad genomického testování u pacientů s podezřením na monogenní onemocnění ledvin. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. Skóre PROPKD: nový algoritmus k predikci přežití ledvin u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, a kol. 2016. Zpřesnění korelace genotyp-fenotyp u autozomálně dominantně polycystické choroby ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Genotyp-fenotypové korelace pro varianty COL4A3–COL4A5 vedoucí k substitucím Gly u Alportova syndromu. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Korelace genotyp-fenotyp ovlivňují odpověď na léky cílené na angiotensin u japonských pacientů s mužským X-vázaným Alportovým syndromem. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Genotyp-fenotypová korelace u X-vázaného Alportova syndromu. J. Am. Soc. Nephrol. 21(5):876-83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Polygenní pozadí modifikuje penetraci monogenních variant pro genomické podmínky tier 1. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L a kol. 2022. Rodina segregující letální deficit primárního koenzymu Q10 v důsledku dvou nových variant COQ6. Přední. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Deficit adenin fosforibosyltransferázy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Léčba genetických forem nefrotického syndromu. Přední. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Genová terapie Fabryho choroby zprostředkovaná lentiviry. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: přehled Fabryho choroby. Drogy 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Perorální farmakologický chaperonový migalastat ve srovnání s enzymatickou substituční terapií u Fabryho choroby: 18-měsíční výsledky randomizované studie fáze III ATTRACT. J. Med. Genet. 54(4):288-96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Léčba Fabryho choroby farmakologickým chaperonem migalastat. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Vliv enzymatické substituční terapie na klinické výsledky u pacientek s Fabryho chorobou – systematický přehled literatury od evropského panelu odborníků. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD a kol. 2018. Patisiran, RNAi terapeutikum, pro dědičnou transtyretinovou amyloidózu. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, a kol. 2021. Lumasiran, RNAi terapeutikum pro primární hyperoxalurii typu 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. Editace genu CRISPR-Cas9 in vivo pro transthyretinovou amyloidózu. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Vývoj terapie přeskočením exonu pro X-vázaný Alportův syndrom se zkracujícími se variantami v COL4A5. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Vyvíjející se příběh nefropatie apolipoproteinu L1: konec začátku. Nat. Rev. Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 a Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA