Část Ⅱ:COVID{0}} Infekce u příjemců transplantace ledvin

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

PRO ROZDĚLENÍ KLIKNĚTE ZDEⅠ

Pacient 4.U 65-letého muže upoutaného na invalidní vozík s anamnézou hypertenzní nefrosklerózy a opakujících se tromboembolických příhod se v roce 2014 rozvinulo konečné stádium onemocnění ledvin a obdržel zesnulého dárcetransplantace ledvinv srpnu 2018. Sedmnáct měsíců po transplantaci ledviny se dostavil do nemocnice s dušností a bolestmi na hrudi a byl přijat na ITU. Infekce COVID-19 mu byla diagnostikována 15. března. MMF byla zastavena a v současnosti pokračuje s takrolimem a prednisolonem. Byl propuštěn z ITU a v současné době je přijat na lékařské oddělení, které stále vyžaduje 4 až 6 Loxygen k udržení saturace.Funkce ledvinzůstal stabilní.

Cistanche zabraňují onemocnění ledvin

Pacient 5.69-letá žena s dlouhodobým diabetem, hypertenzí akonečné stadium onemocnění ledvinbyl na peritoneální dialýze od 20}12 a hemodialýze od roku 2014; 29. února dostala transplantaci ledviny od zemřelého dárce a 9. března byla propuštěna. Její imunosupresivní léčba zahrnovala takrolimus, MMF a prednisolon. Mezi další léky patřil inzulín, amlodipin 10 mg, ezetimib 10 mg, levothyroxin 150 ug, kotrimoxazol 480 mg, stejně jako doxazosin 4 mg BD a klonazepam 1 mg podle potřeby. 13. března se u ní objevila dušnost, horečka (39 stupňů), průjem a zvracení. Rentgen hrudníku ukázal 13. března zastínění levé spodiny, které se zhoršilo 19. března (doplňkový obrázek S2A a B). Dne 14. března 2020 měla pozitivní test na SARS-CoV-2 RNA. Nebylo jí dobře, saturace kyslíkem byla 82 procent a krevní tlak 166/52 mm Hg. Saturace kyslíkem se zlepšila na 97 procent se 4 l kyslíku pomocí nosní kanyly. Hemoglobin byl 74 g/l, sérový N-terminální prohormon mozkového natriuretického peptidu 5186 ng/l a sérový fibrinogen 4,2 g/l. Její počet lymfocytů se 3. den po přijetí snížil na 0,3×10/l a zůstal nízký. Pokračovalo se v podávání tacrolimu a MMF byl zastaven od 14. března. Původně byla léčena doxycyklinem, piperacilinem-tazobaktamem, paracetamolem, furosemidem a krevní transfuzí. 15. března byla přemístěna na ITU na podporu dýchání, ale nepotřebovala více než 5 l/min kyslíku a 17. března byla převezena zpět na oddělení. 20. března byl její sérový kreatinin 138 μmol/l. Zůstává hospitalizována a je vedena na všeobecném oddělení.

Pacient 6.54-letý muž s urátovou nefropatií a anamnézou dědičné hemolytické anémie dostaltransplantace ledvinpřed 7 lety. 10. března se dostavil kašel a horečka (38,5 stupně) a 13. března byl pozitivně testován na SARS-CoV-2 RNA. Byl dostatečně hydratovaný a jeho životní funkce byly stabilní. Dostal paracetamol a pokračoval ve své obvyklé medikaci včetně Advagraf (Astellas Pharma Europe, Leiderdorp, Nizozemsko) 3,5 mg OD, MMF 500 mg BD, nifedipin 30 mg OD, atorvastatin 30 mg na noc, bisoprolol 10 mg OD, ramipril 10 mg OD, doxazosin 8 mg BD, alfakalcidol 1 ug OD a penicilin 250 mg OD. Vyvinul se u něj AKI se vzestupem kreatininu ze 145 μmol/l na 187 μmol/l. Hemoglobin byl 141 g/l. Počty krevních buněk jsou uvedeny v tabulce 2. Zůstal symptomatický 21. března s kašlem a mírnou horečkou. Protože příznaky neustupovaly, MMF byla zastavena a podařilo se mu zůstat doma.

Pacient 7.45-letý muž se selháním sekundytransplantace ledvin from September 2017 presented with fever, flu-like symptoms, cough for 7 days, and shortness of breath for 1 day. He had arterial hypertension with no other comorbidities. He was a sensitized recipient with panel reactive antibodies at 90% and therefore, was maintained on long-term triple immunosuppression: tacrolimus, azathioprine (switched in late 2018 from MMF due to gastrointestinal side effects), and prednisolone 10 mg OD. On admission on March 17, he was tachypneic and hypoxic with oxygen saturation of 90% on room air, which was corrected to >95% on 4 l/min oxygen through a nasal cannula. Nasal and throat swabs were positive for SARS-CoV-2 RNA. He developed AKI with serum creatinine 967 μmol/l and eGFR 5 ml/min per 1.73 m²（baseline creatinine∶ 400-450; baseline eGFR: 12-16). He was lymphopenic with a lymphocyte count of 0.3 ×10°/(baseline:1-1.2 × 10%/) with normal hemoglobin and white cell count. Liver function tests were normal on admission, but alanine aminotransferase went up to 138 U/l on day 4. Chest bilateral infiltrates X-ray revealed [: yr(Supplementary Figure S3). Azathioprine was stopped on admission, tacrolimus reduced, and prednisolone increased to 15 mg OD.So far, he needed 1 hemodialysis session. He is recovering from a respiratory point of view and as of March 23, 2020, the oxygen saturations are >95 procent při 2 l/min. Zůstává hemodynamicky stabilní.

Cistanche léčí selhání ledvin

Diskuse

V této zprávě diskutujeme o našich prvních 7 případech infekce COVID-19 vtransplantace ledvinpříjemci z jižního Londýna, Spojené království. Střední věk příjemců transplantátu byl 54 let (rozmezí 45-69 let), z toho 4 muži, 3 ženy. Ze 7 pacientů byli 2 léčeni ambulantně a zůstali doma, zbývajících 5 (71 procent) vyžadovalo hospitalizaci. Čtyři z posledně jmenovaných vyžadovali přijetí ITU a 1 je léčen na renálním oddělení. Ze 4 pacientů odeslaných na ITU potřebovali 2 intubaci a ventilaci; další 2 byli léčeni pouze kyslíkem přes masku a neinvazivní ventilací. V této malé sérii 7 pacientů došlo k 1 úmrtí (úmrtnost 14 procent). Všichni 3 pacienti s těžkým onemocněním byly ženy a také měli cukrovku. Dva pacienti se dostavili do 3 měsíců po transplantaci ledviny (1 do 2 týdnů), zatímco ročník transplantace ledviny byl 12 měsíců nebo více ve zbývajících 5 případech. Pacienti byli léčeni ve 3 centrech a celkový počet převažujících transplantovaných pacientů v těchto centrech byl 2 082, přičemž 32 pacientů bylo transplantováno od 15. prosince 2019 do 15. března 2020 během rozvíjející se pandemie.

Pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku kvůli imunosupresi, základní chronickénemoc ledvina další komorbidity, zejména diabetes a hypertenze, které jsou nyní uznávány jako významné faktory ovlivňující výsledky u pacientů s infekcí COVID-19. Tři naši pacienti mělichronické onemocnění ledvinstádia 4 až 5, přičemž 1 se zotavuje doma a 1 vyžaduje hospitalizaci, ale zotavuje se bez nutnosti přijetí ITU. Zbývající 4 pacienti mělichronické onemocnění ledvin fáze 3,z toho 2 měli závažné onemocnění vyžadující intubaci a ventilaci a 1 z nich zemřel. Oba pacienti, kteří měli těžký COVID-19, včetně jednoho, který zemřel, měli diabetes mellitus.

Léčba imunosuprese u těchto pacientů je náročná a měla by brát v úvahu věk, závažnost infekce COVID{0}}, související komorbidity a dobu po transplantaci. U pacientů po transplantaci s mírnými až středně těžkými infekcemi je obvyklou praxí pokračovat nebo snížit dávky imunosupresivních léků, ale tento přístup může u pacientů přijatých do nemocnice s infekcí COVID-19 zvýšit úmrtnost. I když uznáváme, že pevná doporučení nejsou možná na základě malého vzorku této studie, navrhujeme, aby antiproliferativní látky (MMF a azathioprin) byly v době přijetí do nemocnice vysazeny a dávka prednisolonu by měla být buď nezměněna, nebo a dávka takrolimu by měla být snížena. U těžkých infekcí (vyžadujících intubaci a ventilaci) lze argumentovat pro úplné vysazení inhibitorů kalcineurinu při zachování kortikosteroidní terapie. Role cytokinové bouře a zánětu v důsledku antivirové imunitní odpovědi jako hnací síly těžkého respiračního onemocnění a syndromu akutní respirační tísně byla diskutována od vypuknutí této choroby v prosinci 2019, což vedlo k testování monoklonální protilátky proti interleukinu 6 tocilizumabu a případ pokračujících steroidů u infikovaných pacientů. Podobný argument lze použít pro pokračování v nízkých dávkách takrolimu, ale před vyvozením pevných závěrů je zapotřebí více důkazů. Zjevnou obavou je riziko odmítnutí se snížením imunosuprese, ale vzhledem k vysoké úmrtnosti na infekci COVID{8}} u hospitalizovaných pacientů by se kliničtí lékaři měli zaměřit na udržení pacientů naživu s pečlivým posouzením rizik případ od případu. oproti přínosům pokračující imunosuprese. Pokud jde o indukční léčbu, je pravděpodobné, že protilátky snižující lymfocyty riziko zvyšují; proto mnoho center ve Spojeném království přestalo provádět transplantace vyžadující indukci buď antithymocytárním globulinem nebo alemtuzumabem. Všichni pacienti v této sérii dostávali v době transplantací indukční terapii basiliximabem." Pět ze 7 zde uvedených pacientů dostávalo trojnásobnou imunosupresi. Dva pacienti s mírným onemocněním, kteří nevyžadovali hospitalizaci a plně se zotavili doma, byli na duální imunosupresi (1 na azathioprinu plus prednisolonu a 1 na takrolimu plus MMF).

Echinakosid může léčit onemocnění ledvin

Pokud jde o souběžnou léčbu inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátory receptoru pro angiotenzin, v souladu se současnými doporučeními UK Renal Association a European Society of Cardiology nebyly tyto terapie přerušeny. Jeden z našich 7 pacientů zemřel, což je úmrtnost 14 procent, ačkoli je příliš brzy na to komentovat pravděpodobnou úmrtnost v této skupině pacientů. Dva z našich pacientů se dostavili do 3 měsíců po transplantaci a 1 do 2 týdnů. Národní zdravotnická služba Spojeného království pro dárcovství a transplantaci krve a transplantovaných orgánů od té doby vypracovala pokyny pro screening COVID-19 u zemřelých dárců a transplantační jednotky před zvažováním dárců a příjemců rozvrstvují rizikotransplantaci ledviny. Transplantace je během této pandemie vysoce rizikovým postupem kvůli riziku přenosu infekce COVID-19 z dárce na příjemce a také kvůli riziku, že se u příjemce během prvních 3 měsíců při vyšších úrovních imunosuprese vyvine závažné onemocnění po transplantaci. Navrhujeme, že kromě pečlivého výběru párů dárce-příjemce není transplantace během této pandemie vhodná, zejména u starších příjemců s komorbiditami, zejména diabetem. Přestali jsme provádět transplantace od žijících dárců a jednáme o pozastavení programu pro zemřelé dárce. Kromě značných obav z vlivu COVID-19 na imunosuprimované pacienty, rostoucí obavy ohledně přístupu k ITU v nadcházejících týdnech a přerozdělení personálu na kritickou péči s cílem poskytnout podporu pro rostoucí počet COVID{{6} } pacientů, je pravděpodobné, že program zesnulých dárců bude ve většině center ve Spojeném království brzy pozastaven.

AKI byla popsána u infekcí COVID{0}} až u 15 procent pacientů a byl hlášen výskyt proteinurie nebo hematurie. V naší sérii může být pozorování, že 4 ze 7 pacientů měli AKI (57 procent), časným signálem, že pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku AKI s infekcí COVID-19 ve srovnání s 29 procenty AKI u kriticky nemocných pacientů obecná populace ve Wuhanu v Číně. Angiotensin-konvertující enzym 2 a dipeptidylpeptidáza, které jsou exprimovány v buňkách proximálního tubulu, byly identifikovány jako receptory pro SARS-CoV a MERS-CoV. Možným vysvětlením AKI je vychytávání viru SARS-CoV{12}} do proximálního tubulárního epitelu.

S ohledem na prognostické krevní testy včetně počtu lymfocytů a sérových hladin D dimeru budou pravděpodobně cenné feritin a troponin. Čtyři z 5 pacientů, kteří vyžadovali přijetí, měli lymfopenii, zatímco 2, kteří přijetí nepotřebovali, měli normální počet lymfocytů. Protože mnoho pacientů na imunosupresi má pravděpodobně výchozí lymfopenii, další pokles počtu lymfocytů bude mít pravděpodobně prognostickou hodnotu. U naší pacientky, která zemřela, byly hladiny D dimeru i troponinu zvýšené 3. den po přijetí s dalším výrazným zvýšením (zejména D dimeru) později v průběhu její nemoci. Při absenci jakýchkoli zjevných tromboembolických příhod to naznačuje mikrovaskulární trombózu nebo diseminovanou intravaskulární koagulaci s možnou ischemií střeva. Velmi vysoké hladiny feritinu a D dimeru byly také zaznamenány v případě pacienta 7 z naší série. Navrhujeme, aby D dimer, feritin a troponin byly měřeny u všech pacientů s těžkou infekcí COVID-19 při přijetí a následně u těch, kteří nevykazují klinické zlepšení.

U 2 našich pacientů vykazovaly plicní infiltráty významné zlepšení bez jakékoli specifické antivirové léčby 7 až 9 dní po přijetí. Je mezi nimi i pacient, který zemřel a dechově se zlepšoval. Zemřela na abdominální komplikaci a klinickou diagnózou byl možný infarkt střeva nebo intraabdominální sepse. Na základě tohoto pozorování bychom rádi zdůraznili, že úmrtnost kriticky nemocných pacientů s infekcí COVID-19 může být způsobena mimoplicními komplikacemi, jako je myokarditida nebo postižení střev. Pokud jde o specifické antivirové terapie, ačkoli nedávná studie neprokázala žádný přínos lopinaviru-ritonaviru u hospitalizovaných pacientů s těžkou formou COVID-19, zůstává možné, že u pacientů s COVID{7}} bude zvážena léčba těmito léky a také hydroxychlorochinem{101} {8}} pneumonie.4 Svou roli může hrát i výběr inhibitoru kalcineurinu. Tak například bylo prokázáno, že cyklosporin A má inhibiční účinek na proliferaci koronavirů a viru hepatitidy C in vitro, zatímco u takrolimu tomu tak není. Předpokládá se, že cyklosporin A inhibuje replikaci různorodé řady koronavirů prostřednictvím svého vlivu na cyklofilin A a B.15,16 I když to vyžaduje další zkoumání, nemyslíme si, že přechod na cyklosporin A z takrolimu lze v této fázi doporučit pro transplantaci. pacientů s infekcí COVID{12}}.

Acteosid léčí onemocnění ledvin

Závěrem lze říci, že v této první sérii 7 pacientů po transplantaci ledvin infikovaných SARS-CoV-2 zemřel 1 příjemce (14 procent) a byla pozorována významná AKI. Lymfopenie, velmi vysoké hladiny feritinu a D dimerů a zvýšené hladiny troponinu jsou pozorovány u závažného onemocnění a mohou mít prognostický význam. Tyto testy by měly být součástí běžného testování vtransplantace ledvinpacienti vyžadující hospitalizaci kvůli infekci COVID{0}}. Doporučujeme pozastavitledvinatransplantace během pandemie COVID{0}} zejména u vysoce rizikových starších příjemců s komorbiditami. Důsledné dodržování izolačních postupů doporučených hygienou rukou a pravidelné vyhodnocování – virtuálně a/nebo telefonicky – pacientů po transplantaci pomůže snížit výskyt a usnadní léčbu mírných až středně těžkých případů v komunitě, jak bychom mohli u 2 z našich 7 pacientů. popsaný.

Registr COVID{0}} ve Spojeném království byl zřízen registrem transplantací Spojeného království spravovaným organizací Darování a transplantace orgánů k zaznamenávání všech případů pacientů po transplantaci ledvin s infekcí COVID{1}} a analýza údajů z registru pomůže lékařům informovaná rozhodnutí o léčbě těchto složitých pacientů v této nejisté a rychle se vyvíjející době.

ZVEŘEJNĚNÍ:Všichni autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

Reference

11. Yang X Yu Y, Xu J a kol. Klinický průběh a výsledky kriticky nemocných pacientů se SARS-CoV-2 pneumonií ve Wu-chanu, Čína: jednocentrická, retrospektivní, observační studie [e-pub před tiskem]. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213 2600(20)30079-5. Zpřístupněno 27. března 2020.

12. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-konvertující enzym 2 je funkčním receptorem pro koronavirus SARS. Nature.2003;426:450-454.

13. Raj VS, Mou H, Smits SL a kol. Dipeptidyl peptidáza 4 je funkční receptor pro vznikající lidský koronavirus-EMC. Nature.2013;495:251-254.

14. Cao B, Wang Y, Wen D a kol. Studie lopinavir-ritonavir u dospělých hospitalizovaných s těžkou Coyid-19 [e-pub before print]. N Engl J Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2001282. Přístup 27. března 2020. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, 15. et al. Cyklosporin A inhibuje replikaci různých koronavirů. J Gen Virol.2011;92:2542-2548.

16. Tanaka Y, Sato Y, Sasaki T. Potlačení replikace koronaviru inhibitory cyklofilinu. Viry. 2013; 5:1250-1260.