Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klikněte sem pro část 2

Cistanche herba má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

4 Neúspěšné klinické studie u progresivní roztroušené sklerózy

4.1 Neuroprotektivní přístupy

4.1.1 Iontové kanály snímající kyselinu—Amilorid

4.1.1.1 Pozadí

Určitá skupina iontových kanálů spojených s neuroaxonálním poškozením závislým na Na plus a Ca2 plus je rodina iontových kanálů citlivých na kyselinu (ASIC). Jedná se o protonem řízené kationtové kanály aktivované kyselým pH vedoucím k přílivu iontů Na plus a Ca2 plus [175]. Amilorid, dobře známý jako diuretikum, se ukázal jako nespecifický inhibitor ASIC a již prokázal svou účinnost na zvířecích modelech PD [176], cévní mozkové příhody [177] a Huntingtonovy choroby [178]. Důsledně, amilorid-indukovanýneuroprotekcezmírnila axonální degeneraci i klinické příznaky akutní EAE [179, 180]. Ještě důležitější je, že léčba amiloridem také zlepšila klinické příznaky EAE provedené u myší Biozzi ABH, což je model připomínající charakteristiky progresivní RS [179, 180]. Ačkoli jsou ASIC exprimovány také na několika imunitních buňkách (např. B buňkách, T buňkách a makrofázích), přesvědčivé důkazy naznačují, že příznivé účinky amiloridu u EAE jsou zprostředkovány nezávisle na imunomodulaci [180].

Kromě poznatků získaných z experimentů na zvířatech existují také klinická data podporující hypotézu o zapojení ASIC do patofyziologie RS. Za prvé, SNP lokalizované v genu kódujícím ASIC jsou spojeny se zvýšenou náchylností k MS [181]. Navíc axonální exprese ASIC je upregulována na hranici akutních lézí RS [179]. Důležité je, že léčba amiloridem již byla testována v nekontrolované pilotní studii u PPMS [182]. Tam zpomalil atrofii mozku a zmírnil zhoršení poškození tkáně související s markery DTI.

rostlina cistanchepro AD

4.1.1.2 Studie

Amilorid u AON Ve studii ACTION byl amilorid hodnocen u pacientů s první epizodou unilaterálního AON [183]. V této dvojitě zaslepené studii fáze II bylo 48 pacientům náhodně přiděleno buď denní léčba 10 mg amiloridu, nebo placebo. Léčba byla zahájena do 28 dnů po nástupu příznaků a pokračovala po dobu pěti měsíců. Léčba steroidy po nástupu AON byla povolena, ale nebyla povinná. PSE hodnotila změnu tloušťky peripapilární RNFL po šesti měsících. Tohoto koncového bodu však nebylo dosaženo. Navíc analýza sekundárních koncových bodů, včetně strukturálních, vizuálních a elektrofyziologických kritérií, neprokázala výhodu léčby amiloridem. Pacienti ve skupině s aktivní léčbou dokonce vykazovali významně prodlouženou špičkovou dobu VEP.

Amilorid u SPMS Po pozitivním výsledku zmíněné pilotní studie u PPMS [182] byla účinnost léčby amiloridem u SPMS testována ve víceramenné, dvojitě zaslepené studii fáze IIb, paralelně s fluoxetinem a riluzolem (MS-SMART ) [184]. Po dobu 96 týdnů bylo zahrnuto 223 pacientů, kteří dostávali buď 10 mg/den amiloridu, nebo placebo. Léčba amiloridem však nevyvolala žádný rozdíl týkající se pSE, tj. PBVC po 96 týdnech. Navíc sekundární MRI (PBVC po 24 týdnech, nové nebo zvětšující se léze T2 po

96 týdnů) a klinické koncové body (např. změny v EDSS) nebyly splněny.

4.1.1.3 Komentář

Kromě negativních výsledků studií ACTION a MS-SMART velké kohortové studie založené na registru nedokázaly odhalit souvislost mezi léčbou amiloridem a sníženým rizikem RS nebo hospitalizací související s RS, což dále zpochybňuje účinnost amiloridu u RS [185]. .

Navíc, protože patofyziologie AON je zprostředkována hlavně zánětlivými procesy [186], selektivní zacílení na neuroaxonální ztrátu bez ovlivnění imunologické odpovědi může být nedostatečné. Pozoruhodné je, že 20 procent pacientů v placebové skupině, ale pouze 5 procent v léčebné skupině dostávalo steroidy po nástupu AON ve studii ACTION [183]. Vzhledem ke zlepšení zrakových funkcí léčbou kortikosteroidy u AON [187] mohla vyšší frekvence podávání steroidů ovlivnit výsledek ve prospěch skupiny s placebem. Tato souvislost je zvláště důležitá vzhledem k prodlouženému časovému rámci léčby do 28 dnů po zahájení, protože zásadní poškození mohlo nastat již před zahájením terapie [183]. Budoucí studie by proto měly zkoumat léčbu amiloridem v obligátní kombinaci s vysokou dávkou IVMPS rychle po nástupu AON. Souběžné imunosupresivní strategie mohou například zvýšit účinnost amiloridu zlepšením zánětlivého prostředí a imunitně zprostředkovaného neuroaxonálního poškození.

Zejména existují nejistoty související s mechanismem účinku amiloridu u RS. Otevírání ASIC je zprostředkováno kyselým prostředím. Je překvapivé, že extracelulární acidóza byla prokázána pouze u kojeneckých lézí u EAE [180]. U RS se acidóza pouze předpokládala, protože zánětlivé léze vykazovaly vyšší koncentraci laktátu [188]. Zdá se však, že toto zvýšení laktátu koreluje se stupněm zánětu a bylo již sníženo u neaktivních plaků, což dále zpochybňuje vliv amiloridu zejména u progresivní RS. V souladu s tím byla exprese ASIC v lézích MS pozorována převážně na hranici léze, což je spojeno s více zánětlivým prostředím [179]. Nedávná studie hodnotí měření pH v mozkové tkáni pacientů s roztroušenou sklerózou založené na zobrazovacích metodách, a mohla by tak tento problém objasnit [189].

4.1.2 Fluoxetin

4.1.2.1 Pozadí

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou dobře známá terapeutika pro léčbu psychiatrických poruch [190]. Jedním z těchto SSRI je fluoxetin. Navzdory jeho tradičnímu použití, zpráva z roku 1991 zmíněna

20 pacientů s RS, kteří zaznamenali klinické zlepšení při léčbě fluoxetinem [191]. Proto byly SSRI přepracovány v oblastineurozáněta neurodegeneraci. Nové použití SSRI bylo dále podpořeno poznatky odvozenými z experimentů EAE. Zde profylaktická i terapeutická aplikace fluoxetinu zmírnila klinickou progresi EAE a zlepšila remisi onemocnění [192, 193]. Je diskutováno několik mechanismů, které jsou základem zlepšení EAE. Především, aneuroprotektivnízvažuje se způsob působení. Bylo prokázáno, že fluoxetin stimuluje astrocytární glykogenolýzu a uvolňování laktátu, čímž zajišťuje zásobování neuronů energií [194, 195]. Fluoxetin navíc zvyšuje produkci neurotrofických faktorů [196] a inhibuje napěťově řízené vápníkové kanály [197] i sodíkové kanály [198]. Tímto způsobem fluoxetin zabraňuje neurotoxicitě indukované Ca2 plus a Na plus [197, 198]. Mimoneuroprotekceněkolik modelů ukazuje stabilizační účinek fluoxetinu na BBB prostřednictvím obnovení těsných spojení molekul [199, 200]. Konečně, fluoxetin má několik důsledků týkajících se zánětlivé reakce. Mezi ně patří inhibovaná mikrogliální aktivace [200], zhoršená prezentace gliového antigenu [201] a následně snížené uvolňování prozánětlivých cytokinů T buňkami [202].

Cistanche tubulosa má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

4.1.2.2 Studie

Počínaje rokem 2012 hodnotila randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II vliv fluoxetinu na progresi onemocnění u 77 pacientů s PPMS a 55 pacientů se SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Účastníci dostávali buď 40 mg/den fluoxetinu nebo placebo po dobu 108 týdnů. PSE vyhodnotil čas do 12-týdne potvrdil 20procentní nárůst T25FW nebo 9HPT. Nebylo však pozorováno žádné významné zlepšení v analýze primárních a sekundárních cílů (např. kognitivní testy a kritéria MRI).

Fluoxetin byl dále zkoumán v již popsané víceramenné studii fáze IIb MS-SMART v dávce 40 mg/den [184]. Sto jedenáct pacientů se SPMS bylo přiděleno do skupiny s fluoxetinem a 112 dostalo placebo. Fluoxetin však po 96 týdnech neovlivnil pSE, konkrétně PBVC. Naopak, PBVC byl po 24 týdnech dokonce zesílen ve srovnání s placebem. Pokud jde o sekundární cíle, léčba fluoxetinem snížila počet nových nebo zvětšujících se lézí T2. Jiné sekundární cílové parametry (např. změny v EDSS) nebyly splněny.

4.1.2.3 Komentář

Závěrem lze říci, že léčba fluoxetinem nevedla k pozitivním výsledkům ve dvou studiích fáze II. Zatímco studie MS-SMART byla dostatečně výkonná [184], ve studii FLUOX-PMS byla pozorována neočekávaně nízká míra progrese onemocnění, což výrazně snížilo její sílu [203]. Navíc dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 42 pacientů s PPMS nebo SPMS neprokázala výhodu léčby fluoxetinem [204]. Vezmeme-li dohromady selhání fluoxetinu ve všech třech studiích, přesvědčivý prospěšný účinek u progresivní RS je nepravděpodobný.

Při pohledu na způsob působení převládá původně předpokládanýneuroprotektivnírole fluoxetinu může být převážena jeho protizánětlivým účinkem. Léčba fluoxetinem vede k řadě imunomodulačních procesů, které byly pozorovány ve studiích na zvířatech i na lidech [193, 205]. Stejně tak fluoxetin prokázal účinnost na zvířecích modelech charakterizovaných silnou zánětlivou patofyziologií [192, 193]. Použití zvířecích modelů vyznačujících se výraznou zánětlivou patofyziologií může také vysvětlit, proč slibná data o léčbě fluoxetinem v preklinických experimentech nebyla převedena do klinických studií zahrnujících pacienty s progresivní RS. Zvířecí model progresivní RS, jako je EAE u neobézních diabetických myší, by byl možná vhodnější pro studium účinků fluoxetinu na patofyziologii progresivních průběhů onemocnění.

Další podpora převládající protizánětlivé role fluoxetinu pochází ze dvou klinických studií. Za prvé, escitalopram, další SSRI, snížil kumulativní riziko relapsů ve srovnání s kontrolami v otevřené studii [206]. Také ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s RRMS a SPMS fluoxetin samotný snižoval tvorbu gelů [207]. V souladu s domnělým použitím fluoxetinu u recidivující RS je redukce T2 lézí ve studii MS-SMART, i když toto pozorování je třeba potvrdit s ohledem na to, že na začátku chyběly postgadolinium skeny [184]. Celkově vzato, fluoxetin potenciálně poskytuje výhody pacientům s recidivující spíše než progresivní RS.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Pozadí

Glutamátová excitotoxicita je široce diskutovaným mechanismem přispívajícím k patofyziologii neurodegenerace [208]. Základní procesy glutamátové excitotoxicity zahrnují axonální poškození a smrt neuronových buněk [209, 210]. Navíc glutamátová excitotoxicita vede k poškození oligodendrocytů a následné demyelinizaci [208]. Antagonisté glutamátu si proto získali zájemneuroprotektivníterapie.

Jedním z dobře známých antagonistů glutamátu je riluzol, který se běžně používá v terapii amyotrofické laterální sklerózy [211]. Kromě potlačení uvolňování glutamátu z nervových zakončení stabilizuje riluzol sodíkové kanály v inaktivovaném stavu [211]. V řadě ukazují experimenty EAEneuroprotektivníúčinky vyvolané aplikací riluzolu [210]. Pilotní studie provedená u 16 pacientů s progresivní RS navíc prokázala snížení míry atrofie krční šňůry v důsledku léčby riluzolem [212].

4.1.3.2 Studie

Po zmíněné pilotní studii u progresivní RS byl riluzol dále zkoumán ve víceramenné studii fáze IIb MS-SMART [184]. Bylo zahrnuto 223 pacientů se SPMS, kteří dostávali buď 100 mg/den riluzolu nebo placebo po dobu 96 týdnů. Aktivně léčená skupina však nesplnila pSE (PBVC po 96 týdnech) a všechny sekundární výstupní parametry (např. změny v EDSS nebo MSFC).

4.1.3.3 Komentář

Kromě studie MS-SMART a pilotní studie byl riluzol dále hodnocen v kombinaci s týdenně podávaným interferonem- 1a [213]. Tato randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze II zahrnovala 43 pacientů s RRMS nebo klinicky izolovaným syndromem. Je třeba poznamenat, že léčba riluzolem v této studii nesnížila atrofii mozku. V souladu s výsledky riluzolu selhala léčba antagonistou NMDA memantinem ke zlepšení kognitivní poruchy u pacientů s relabující a progresivní RS [214]. Vzhledem k chybějícímu účinku léčby riluzolem a memantinem na atrofii CNS i klinické parametry vyvstává otázka, do jaké míry je glutamátová excitotoxicita relevantní pro neurodegenerativní procesy u RS. Na druhé straně vysoký počet glutamát-dependentních buněčných cílů a mechanismů účinku vede k pleiotropním účinkům těchto antagonistů glutamátu [208]. Další identifikace příslušných signálních drah spolu s návrhem vysoce specifických sloučenin by nakonec mohla posunout naše chápání role glutamátové excitotoxicity v neurodegeneraci během RS.

4.1.4 Ubichinon – Idebenon

4.1.4.1 Pozadí

Ubichinon (CoQ) je antioxidant a lipofilní nosič elektronů v mitochondriálním elektronovém transportním řetězci. Nízká rozpustnost ve vodě však činí CoQ neproveditelným pro klinickou aplikaci [215]. Idebenon, ve vodě rozpustný analog CoQ s krátkým řetězcem [216], se terapeuticky používá při léčbě Friedreichovy ataxie a Leberovy hereditární neuropatie zrakového nervu, obojí způsobených mitochondriální dysfunkcí [217]. Stejně jako u CoQ bylo prokázáno, že podávání idebenonu detoxikuje volné radikály a inhibuje peroxidaci lipidů [218]. Léčba idebenonem navíc potenciálně regeneruje mitochondriální funkci obnovením toku elektronů pomocí bypassového mechanismu [219, 220]. Protože oxidativní stres a mitochondriální dysfunkce také přispívají k neuroaxonálnímu poškození při neurozánětu a neurodegeneraci [8], idebenon je považován za domnělou látku u RS [215].

Kromě tohoneuroprotektivnívlastnosti, idebenon má také protizánětlivé schopnosti. U mikroglií potlačoval produkci prozánětlivých faktorů (např. interleukin (IL)-1, tumor necrosis factor-) a vyvolal posun směrem k fenotypu M2, který souvisí s protizánětlivými účinky a regenerací [221] . Vzhledem kneuroprotektivnía imunomodulační vlastnosti, idebenon by mohl být slibným lékem u RS.

4.1.4.2 Studie

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze I/II byl idebenon hodnocen u 77 pacientů s PPMS (IPPoMS) [222]. Po 1-ročním období před léčbou následovala aktivní fáze 2 roky s denní aplikací 2250 mg idebenonu. PSE zkoumala změnu skóre kombinatorického postižení podle hmotnosti (CombiWISE) sestávajícího z EDSS, T25FW, 9HPT a Scripps Neurological Disability Scale [223]. Léčba však neměla žádný dopad na CombiWISE. Kromě toho hodnocení sekundárních cílů, včetně změn ve zvětšení objemu komor a také rozdílů v jednotlivých kategoriích CombiWISE, neodhalilo významná zlepšení vyvolaná idebenonem.

Poté byli všichni pacienti, kteří dokončili studii IPPoMS, pozváni do otevřené rozšířené studie [224]. Tam by měli všichni pacienti dostávat idebenon po dobu 1 dalšího roku. Bohužel chybí zveřejnění rozšiřující studie.

4.1.4.3 Komentář

Nedostatek dostupných klinických údajů brání analýze úlohy idebenonu u RS. Navíc předklinické poznatky jsou řídké. Idebenon byl jednou testován u EAE, přičemž neovlivnil výskyt, nástup a závažnost onemocnění [225]. Dále, idebenon neměl žádný vliv naneurozánětnebo axonální poškození.

Lze spekulovat, že selhání idebenonu souviselo se závislostí jeho funkce na cytoplazmatické NAD(P)H: chinonoxidoreduktáze 1 (NQO1). NQO1 katalyzuje redukci idebenonu na idebenon [220]. Zatímco samotný idebenon vykazuje oxidační vlastnosti [226] a narušuje elektronový transportní řetězec [227], příznivé účinky jsou připisovány idebenonu [215]. Exprese NQO1 je bohužel omezena hlavně na astrocyty a podskupinu oligodendrocytů, zatímco u neuronů je vzácná [228]. Proto potenciál pro příméneuroprotekceje omezená [229]. Protože je však exprese NQO1 indukovatelná, kombinace s činidly selektivně upregulujícími NQO1 v neuronech může vynutit léčbu idebenonem při neurodegeneraci [229].

Nedostatek dat přesvědčivě brání předpokladu vlivu idebenonu naneurozánět. Nicméně ohromující výkon ve studii IPPoMS a poznatky získané z experimentů na zvířatech jsou v rozporu s prospěšnou úlohou idebenonu v PPMS, alespoň pokud je použit jako monoterapie.

cistanche recenze : Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

4.2 Neuroregenerativní přístupy

4.2.1 Erytropoetin

4.2.1.1 Pozadí

Erytropoetin (EPO) je vnitřní hormon stimulující erytropoézu. Je zajímavé, že studie tkáňové exprese identifikovala EPO a jeho receptor (EPOR) v neuronech, gliových a také endoteliálních buňkách CNS [230–232]. Nové důkazy popisují osu EPO-EPO-R- jako endogenníneuroprotektivnísystém se aktivuje v reakci na poškození neuronů ve smyslu hypoxie, metabolického stresu nebo zánětu, jak bylo pozorováno v EAE [233, 234]. V souladu s tím exogenně podaný EPO zlepšil klinické příznakyneurozánětu myší [235–237]. Klinické zlepšení závisí alespoň částečně na indukci remyelinizace. In vitro například EPO podporuje diferenciaci OPC a zrání oligodendrocytů [230, 238]. Dále zvyšuje expresi myelinových markerů po demyelinizaci vyvolané kuprizonem a proliferaci OPC během EAE [239, 240].

Kromě remyelinizace EPO zabraňuje různým charakteristickým rysům autoimunityneurozánětjako je porucha BBB nebo axonální poranění [235–237]. Základní mechanismyneuroprotekcezahrnují neurotrofní [241], antioxidační [242] a antiapoptotické procesy [243]. EPO ještě více moduluje zánětlivou odpověď, což vede ke zvýšené expanzi regulačních T buněk a potlačuje diferenciaci TH 17 buněk [236].

Kromě výše uvedených preklinických pozorování prokázala malá explorativní otevřená studie fáze I/IIa s léčbou vysokými dávkami EPO dlouhodobé významné zvýšení vzdálenosti chůze a zlepšení kognitivního poškození u PPMS a SPMS [244]. Prodloužená léčba EPO byla dále hodnocena v malé studii v kohortě SPMS, což ukazuje na příznivé účinky EPO z hlediska neurofyziologických kritérií (např. zvýšená intrakortikální facilitace) a trend zmírnění únavy [245].

4.2.1.2 Studie

Po prvních slibných klinických výsledcích byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II u 18 pacientů s PPMS a 34 pacientů se SPMS (bez relapsů během posledních 2 let) [246]. Průměrná doba trvání onemocnění se pohybovala mezi 16,7 roky ve skupině EPO a 14,9 lety ve skupině s placebem. Účastníci dostávali buď 48,{10}} IU EPO, nebo placebo po dobu 24 týdnů (v první polovině týdně, poté jednou za dva týdny), poté následovalo 24-týdenní období pozorování. IVMPS 1 g byl aplikován před první a druhou infuzí EPO nebo placeba. PSE zkoumala změnu složeného skóre skládajícího se z maximální distorze chůze.

tanec, zručnost rukou a kognice po 24 týdnech. Pacienti léčení EPO vykazovali mírné zvýšení složeného skóre, což ukazuje na klinické zlepšení. Tento trend však nebyl významný a po 48 týdnech jej nebylo možné pozorovat. Analýza klinických parametrů (např. EDSS a MSFC), hodnocení MRI (např. objem lézí T2 a PBVC) ani výsledky hlášené pacienty (36-Položka Short-Form Health Survey [247]) neodhalily žádné výhoda léčby EPO. Pokud jde o bezpečnostní profil, většina pacientů ve skupině s aktivní léčbou potřebovala odběr krve kvůli zvýšenému hematokritu a častěji se u nich objevovaly hypertenzní epizody.

4.2.1.3 Komentář

Zatímco první explorativní pilotní studie naznačila zlepšení při léčbě EPO, zejména pokud jde o motorické funkce [244], tyto výsledky nebylo možné reprodukovat v recenzované studii fáze II, i když byl pozorován pozitivní trend [246]. Základním důvodem selhání může být průměrná doba trvání onemocnění přes 16 let. Remyelinizace skutečně klesá s trváním RS a je méně přítomná u chronických lézí [6, 87]. Látky podporující remyelinizaci by tedy mohly být účinnější v dřívějších krocích onemocnění, protože vliv na dlouhotrvající neaktivní léze je sporný. V souladu s tímto předpokladem podpořila malá dvojitě zaslepená studie účinnost léčby EPO u pacientů s RRMS s akutním relapsem [248]. První slibné výsledky EPO u AON v placebem kontrolované studii fáze II tuto hypotézu dále podporují [249]. Závěrem lze říci, že výběr pacientů v pokročilých stádiích progrese onemocnění mohl maskovat potenciálně existující příznivé účinky léčby EPO.

Potenciálnímu použití EPO u RS však brání vedlejší účinky. Podávání EPO nejen indukuje erytropoézu, ale má několik dalších důsledků, jako je vazokonstrikce nebo trombocytémie, čímž se zvyšuje riziko tromboembolických příhod a hypertenze [233]. Z klinických studií byli tedy vyloučeni pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory, tromboembolickými příhodami v anamnéze nebo imobilitou [246, 249, 250]. Kromě toho může EPO způsobit vzácnou, ale potenciálně fatální čistou aplazii červených krvinek [251]. Vzhledem k expresi EPO a EPO-R na několika maligních nádorech [252] a zprávám o expanzi nádoru při léčbě EPO [253, 254] by tento lék neměli dostávat ani pacienti s malignitou v anamnéze. Celkově vzato, významný podíl pacientů, zejména pacientů trpících multimorbiditou, by nebyl způsobilý pro léčbu, i kdyby EPO byl u RS účinný.

Na druhou stranu, tkáňové ochranné procesy nemohou být zprostředkovány pouze prostřednictvím klasického EPO-R. Především se zdá, že tyto účinky jsou indukovány interakcí odlišné EPO oblasti s heteromerním receptorem sestávajícím z jedné EPO-R podjednotky a -společného řetězce sdíleného členy rodiny IL-3 receptorů [233, 255] . Ukázalo se tedy, že deriváty EPO vykazujíneuroprotekcebez ovlivnění erytropoézy [235]. Mezi těmito deriváty je JM-4 [256]. Tento peptid chránil myši před demyelinizací a zmírnil prozánětlivou odpověď, čímž se zlepšily klinické příznaky EAE [256]. Je třeba poznamenat, že nedávno byla zahájena raná studie fáze I s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost JM-4 v kontextu RS [257].

4.2.2 Enzymy karboxylázy – biotin

4.2.2.1 Pozadí

Biotin je všudypřítomný ve vodě rozpustný vitamín, který působí jako nezbytný koenzym pro několik karboxyláz [258]. Na základě kazuistiky o účinnosti biotinu u SPMS byly zavedeny první studie s cílem vyhodnotit biotin jako potenciální cíl u progresivní RS [259]. Snížené hladiny biotinu pozorované v mozkomíšním moku (CSF) a séru pacientů s roztroušenou sklerózou daly další podnět k opětovnému použití biotinu v kontextuneurozánět[260]. Navíc nedostatek biotinidázy, enzymu potřebného pro recyklaci biotinu [261], vede k demyelinizaci a neurologickým symptomům, které jsou srovnatelné s RS [262].

Odůvodnění použití biotinu je založeno na hypotéze „virtuální hypoxie“ u RS [258]. Předpokládá se, že mitochondriální dysfunkce a zvýšená potřeba energie v důsledku demyelinizace vedou k nesouladu mezi nabídkou a poptávkou po energii. V důsledku toho by tento nesoulad vedl k neuroaxonálnímu poškození. Biotin potenciálně řeší jak sníženou produkci energie, tak zvýšenou poptávku. Za prvé, zvýšené koncentrace biotinu jako kritického koenzymu tří karboxyláz účastnících se cyklu trikarboxylových kyselin mohou podpořit neuronální zásobení ATP [263]. Za druhé, biotin je vyžadován v oligodendrocytech pro aktivitu dvou karboxyláz, které produkují substrát pro syntézu mastných kyselin [263]. Tímto způsobem může biotin zvýšit remyelinizaci v důsledku zvýšených hladin těchto mastných kyselin, které jsou potřebné pro produkci myelinu [264]. Obnovením saltatorní vodivosti, a tedy omezením excitace membrány na Ranvierovy uzly, může biotin snížit spotřebu energie [265].

Další důkazy podporující prospěšnou roli biotinu u RS pochází z malé, nekontrolované studie u 23 pacientů s PPMS a SPMS, která uvádí zlepšení zrakových a motorických funkcí téměř u všech pacientů [266]. Po této pilotní studii prokázala první studie fáze III u 154 pacientů s PPMS a SPMS (SPI) zmírnění postižení prostřednictvím léčby biotinem [267].

4.2.2.2 Studie

V roce 2016 byla zahájena druhá dvojitě zaslepená studie fáze III (SPI2) [268], ve které bylo 227 pacientů s PPMS a 415 pacientů se SPMS bez relapsů v předchozích 2 letech náhodně přiřazeno buď k 300 mg/den biotinu, nebo placebu. Všichni pacienti zůstali ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi studie, dokud poslední účastník nedosáhl 15. měsíce. V té době všichni pacienti přešli na léčbu biotinem při další plánované návštěvě. Placebem kontrolovaná část studie proto trvala 15 až 27 měsíců (průměrná délka: 20,1 měsíce). Pokračování léčby DMT bylo povoleno po celou dobu studie. V pSE byly hodnoceny rozdíly v podílu pacientů s potvrzeným zlepšením skóre EDSS nebo T25FW po 12 měsících. Bohužel biotin neposkytoval významné výhody z hlediska pSE. Kromě toho studie nesplnila žádný sekundární cílový bod (např. čas do progrese EDSS, změna T25FW).

Kromě studie SPI2 byly provedeny dvě studie v reálném prostředí. První bylo provedeno u sedmi pacientů s PPMS a 36 pacientů se SPMS, včetně pacientů s relapsem [269]. Při použití otevřeného designu dostávali všichni pacienti 300 mg/den biotinu po dobu 1 roku jako doplňkovou léčbu v případě již existující DMT. Jedna třetina pacientů uváděla subjektivní zhoršení RS, což ve dvou případech vedlo ke zvýšenému skóre EDSS. Pouze dva účastníci zaznamenali klinická zlepšení, která však nebyla dostatečná ke snížení EDSS. Překvapivě pouze 24 ze 43 pacientů dokončilo celou dobu studie. Mezi hlavní důvody pro vysazení patřila nedostatečná účinnost a zhoršení symptomů.

Druhá otevřená studie v prostředí reálného světa zahrnovala 84 pacientů s PPMS a 94 pacientů se SPMS [270]. Současné podávání DMT bylo povoleno. PSE hodnotila zlepšení invalidity po 12 měsících léčby vysokými dávkami biotinu, měřeno poklesem EDSS. Snížení skóre EDSS bylo pozorováno pouze u šesti pacientů. Sekundární výsledné parametry, analyzující postižení, rychlost zpracování a radiologickou aktivitu, neodhalily v dotazníku pro pacienty žádné jiné výhody než významné zlepšení v dimenzi bolesti a nepohodlí. Ačkoli ARR nebyla zvýšena ve srovnání s dobou před léčbou biotinem, hodnocení MRI prokázalo radiologickou aktivitu u asi 30 procent pacientů s MRI skeny.

4.2.2.3 Komentář

Nejen neúspěch v klinických studiích, ale také neprůkaznost propagované role biotinu v autoimunitním neurozánětu zpochybňuje další aplikaci. Klinické zlepšení prostřednictvím substituce biotinu v případě nedostatku biotinidázy se zdá být konzistentní ve světle závažného nedostatku biotinu. Zdá se však nepravděpodobné, že pouhé zvýšení přísunu mastných kyselin zvyšuje vysoce komplexní procesy remyelinizace u RS. Nedávná předklinická data navíc poskytují důkazy, které jsou v rozporu s příznivým vlivem biotinu na autoimunitní neurozánět. Buonvicino et al uvedli, že biotin nedokázal zvýšit hladiny ATP v myších kortikálních neuronech [271]. Dále biotin nebyl schopen chránit neurony před excitotoxicitou vyvolanou glutamátem a oligodendrocyty před poškozením zprostředkovaným kuprizonem. Navíc léčba biotinem neovlivnila progresi EAE u neobézních diabetických myší, připomínajících progresivní RS [271]. Podle našich nejlepších znalostí nebylo také nikdy prokázáno, že biotin podporuje remyelinizaci in vitro nebo in vivo. Vzhledem k nedostatku příznivých účinků léčby biotinem na atrofii mozku a hladiny neurofilament v séru ve studii SPI2 [268]neuroprotektivníúčinek je také vysoce nepravděpodobný.

Kromě pochybností o mechanismu účinku uvádějí některé studie zvýšený výskyt relapsů a lézí MRI při léčbě vysokými dávkami biotinu i u pacientů bez předchozích relapsů [267, 269, 270, 272–276]. Možný biotinem zprostředkovaný vliv na integritu BBB nebyl hodnocen. Navíc nejsou dostatečně objasněny imunomodulační účinky vysokých dávek biotinu. Vyšetřování PBMC získaných od pacientů léčených biotinem s klinickým nebo MRI zhoršením naznačilo změny ve frekvencích imunitních buněk [277]: snížení celkového počtu lymfocytů, snížení CD4 plus i CD8 plus T buněk a zvýšení byly hlášeny IgD-CD27 plus B buňky s pamětí s přepínanou třídou. Bohužel subpopulace CD4 plus T buněk nebyly dále charakterizovány, což omezuje závěry o účincích zprostředkovaných biotinem na zánětlivou odpověď.

Studie SPI2 však nepotvrdila obavy z vyšší míry relapsů [268]. Velká retrospektivní studie (IPBio-SeP) navíc zkoumá incidenci relapsů u pacientů léčených biotinem [278]. Průběžná analýza 1279 pacientů užívajících biotin a 483 kontrol neprokázala rozdíl ve frekvenci relapsů po 16 měsících.

Jedním z důvodů rozdílných výsledků léčby biotinem ve studii SPI ve srovnání se studií SPI2 mohla být výrazně vyšší míra odpovědi na placebo ve studii SPI2, která výrazně snížila sílu této studie [268]. Vzhledem k mnohem vyššímu počtu pacientů ve studii SPI2 je však pravděpodobnější, že příznivé účinky pozorované ve studii SPI byly výsledkem chyby 1. typu [268]. Kromě toho byla v obou skupinách studie SPI2 snížena rychlost progrese invalidity. To zase mohlo způsobit, že období pozorování bylo příliš krátké na to, aby to bylo možné zobrazitneuroregenerativníefekty. Pozoruhodným bodem v designu studie studie SPI2 je pSE, protože hodnotí zlepšení invalidity. Zdá se však, že oddálení progrese onemocnění je mnohem realističtější než výrazné zlepšení klinických příznaků.

Celkově je vzhledem k negativním výsledkům studie SPI2 a dvěma studiím v reálných podmínkách příznivý účinek biotinu na progresivní RS nepravděpodobný.

4.3 Jiné přístupy

4.3.1 Glykogensyntáza kináza-3-lithium

4.3.1.1 Pozadí

Lithium je jedním z prvních léků schválených FDA a je stabilizátorem nálady nezbytným pro léčbu bipolárních poruch [279]. Předklinické údaje získané z několika modelů EAE vedly k použití lithia u neurozánětlivých stavů [280, 281]. Ačkoli lithium ovlivňuje různé cíle, zlepšeníneurozánětZdá se, že je zprostředkována hlavně supresí glykogensyntázy kinázy-3 (GSK-3) [280]. Inhibice GSK-3 například interferuje s tvorbou buněk TH 1 [282] a TH 17 [283]. Potlačení GSK-3 může také zachovat integritu BBB prostřednictvím upregulace dráhy WNT/-kateninu [284]. Existují další důkazy o účasti lithia a GSK-3 na RS, protože hladiny lithia v séru jsou sníženy u pacientů s RRMS [285], zatímco exprese GSK-3 byla upregulována u pacientů trpících PPMS [286] .

4.3.1.2 Studie

Po slibných preklinických výsledcích byla provedena otevřená, pro hodnotitele zaslepená studie fáze I/II u 3 pacientů s PPMS a 20 pacientů se SPMS [287]. Doba trvání onemocnění se pohybovala od 3 do 43 let. Studie byla provedena ve zkříženém designu s náhodným přiřazením k léčbě lithiem buď v prvním nebo ve druhém roce. Dávky lithia se pohybovaly mezi 150 a 300 mg/den. Byla povolena současná léčba DMT (natalizumab, interferon-, GA). Aplikace lithia vedla k pozitivním, ale nevýznamným trendům pro pSE, tj. PBVC. Kromě toho léčba lithiem neovlivnila sekundární klinické cíle (např. změna EDSS, MSFC), ale významně zlepšila výsledky uváděné pacienty, pokud jde o mentální domény dotazníku kvality života RS{14}} [288].

4.3.1.3 Komentář

Kromě otevřeného designu brání interpretaci výsledků heterogenní základní charakteristiky ve smyslu rozdílného trvání onemocnění a současná aplikace DMT u některých pacientů. Bohužel neexistují žádné údaje o korelacích mezi výslednými výsledky a příjmem DMT nebo sérovými hladinami lithia pacientů, což mohlo být zajímavé vzhledem k nízkým podávaným dávkám.

Dále, vzhledem k rozmanitosti postižených cílů, lithiem indukované zhoršení neurozánětu nelze vyloučit. Mezi možná zapojenými mechanismy je dysfunkce remyelinizace zprostředkovaná WNT/-cateninem [289]. Dalším příkladem je aktivace proteinkinázy Akt-1 lithiem, protože nedávná data ukazují škodlivou roli Akt{6}} v EAE [290]. V souladu s tím retrospektivní analýza léčby lithiem zahrnující 101 amerických veteránů se všemi typy RS odhalila zvýšenou míru relapsů. Zhoršení EDSS však bylo významně zpomaleno [291].

Vzhledem k malému počtu účastníků, metodologickým omezením a nedostatku dalších prospektivních studií zůstává úloha lithia u RS v nedohlednu.

5 Diskuse

V tomto přehledu poskytujeme aktuální informace o klinických studiích hodnotících strategie podporující remyelinizaci,neuroprotektivníléčby a další přístupy, které buď selhaly, nebo byly přerušeny z jiných důvodů. Pokračujeme tak v naší sérii předchozích přehledů neúspěšných studií v kontextu RS [292–295]. Za zmínku stojí, že aktuální aktualizace neúspěšných nebo přerušených studií imunomodulačních látek byla nedávno uvedena v samostatném článku [9].

Nejdůležitějším poučením z neúspěšných pokusů je požadavek na další výzkum. Mnoho zúčastněných cest je známo. Nakonec však nerozumíme jejich vzájemné souhře, která vede k remyelinizaci, a co je důležitější, mechanismům, které stojí za její insuficiencí [6]. U některých pacientů není jasné, proč remyelinizace selhává, zatímco jiní vykazují vysoký podíl remyelinizovaných lézí [87]. K jejich dostatečnému řešení jsou zapotřebí další poznatky o zásadních procesech remyelinizace. Vzhledem k heterogenitě lézí, rozmanitosti průběhů onemocnění a složitosti RS se tedy zdá nepravděpodobné, že cílení na jednotlivé dráhy bude účinné [296]. Kombinace přístupů, které podporují nejen proliferaci a diferenciaci OPC, ale také vytvářejí příznivé mikroprostředí, se proto zdá být slibnější [297]. Kromě toho by kombinace s imunomodulačními léky mohla vytvořit méně zánětlivé, ale příznivější prostředí zvyšující remyelinizaci a poskytovat další přínos širším řešením patofyziologie RS. Z hodnocených léků, které byly testovány v kombinaci s imunomodulačními látkami, byla většina látek zkoumána jako doplňková terapeutika k interferonu- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Vzhledem k velkému množství interferonem zprostředkovaných mechanismů však existuje vysoké riziko (nepředvídaných) interakcí [38]. Vzhledem k těmto nepředvídatelným interakcím může použití sloučenin v kombinaci s interferonem vést k antagonistickým účinkům. Například v případě atorvastatinu kombinované použití s ​​interferonem potenciálně antagonizovalo interferonem zprostředkovanou supresi MMP a fosforylaci STAT 1 [36, 37]. To může oslabit příznivé klinické účinky ve skupině s aktivní léčbou. Na druhé straně kombinace interferonu- se sloučeninami, které indukují srovnatelné procesy, by mohla pokrýt rozdíly mezi aktivní léčbou a kontrolní skupinou, jak je popsáno pro inosin (viz 3.1.4) a minocyklin (viz 3.3.2). Naproti tomu monoklonální protilátky, jako je natalizumab, by mohly být vhodnější alternativou, protože poskytují několik výhod oproti interferonu. Za prvé, selektivnější mechanismy účinku usnadňují kombinace se slibnými sloučeninami, protože interakce na molekulární úrovni se snáze předpovídají [298]. Zadruhé, terapie monoklonálními protilátkami poskytuje vyšší stupeň kontroly onemocnění a také silnější potlačení zánětlivé aktivity, což z nich činí příznivého partnera v doplňkových studiích sneuroregenerativníagenti [299].

Pozorovali jsme také trend přeměnit dobře známá terapeutika, která jsou licencována pro jiná onemocnění v kontextu autoimunitních onemocnění.neurozánět. Vyšetřovatelé tak nejen minimalizují riziko nepředvídaných nežádoucích reakcí, ale také snižují náklady a urychlují postup v různých fázích klinických studií, aby vstoupili na trh. Žádný z těchto léků však nebyl výrazně úspěšný [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Spolu s nedostatečnou účinností se v některých případech ukázalo, že počáteční indikace ke schválení způsobuje vedlejší účinky omezující použití u RS, jak je vidět u EPO [233]. Nicméně druhý příklad ukazuje, že navrhování nových a specifičtějších derivátů může být způsob, jak snížit vedlejší účinky, ale stále těžit z původního principu.

Vzhledem k častému selhání přístupů, které prokázaly účinnost v preklinických experimentech, je zřejmé, že zvířecí modely pomáhají studovat specifické aspekty autoimunity CNS, ale nemohou se podobat celé složitosti RS. Kuprizonový model například poskytuje cenné poznatky o procesech remyelinizace, ale zanedbává zánětlivý dopad [110]. Dalším užitečným nástrojem pro studium neuroregeneračních schopností je model využívající injekce gliotoxinu lysolecitinu z bílé hmoty [300]. Toto akutní poranění v lokalizované oblasti umožňuje posoudit remyelinizaci v nepřítomnosti probíhajícího poškození tkáně [301]. K tomuto poranění však dochází bez chronického postižení lymfocytů [296]. EAE na druhé straně sdílí mnoho imunologických a histologických charakteristik s RS. Intenzita probíhající zánětlivé odpovědi však může bránit vyšetřování remyelinizace [296].

Navíc je vysoce relevantní vybrat zvířecí modely podle předpokládaného mechanismu účinku testovaných sloučenin. Například látky léčící neurodegeneraci by měly být studovány na modelech, které sdílejí patofyziologické rysy progresivní RS, jako je EAE u neobézních diabetických RS myší [271, 302]. Nicméně slibná činidla je třeba hodnotit nejen na jednom zvířecím modelu, ale na různých přístupech in vivo a in vitro, které pokrývají různé aspekty spojené s RS.

Dalším důležitým aspektem jsou často pozorované problémy týkající se reprodukovatelnosti preklinických dat mezi různými laboratořemi. Tyto problémy jsou částečně založeny na silné závislosti experimentů na faktorech, jako je kmen nebo genetické pozadí zvířat, prostředí nebo strava [303]. Nadějným přístupem ke zlepšení reprodukovatelnosti poznatků získaných z experimentů na zvířatech mohou být preklinické randomizované kontrolované studie (pRCT), které se provádějí v řadě různých laboratoří za standardizovaných podmínek [304]. Tyto RCT by mohly poskytnout vyšší stupeň srovnatelnosti a validity preklinických dat. Tyto pRCT by proto mohly být důležitým krokem k překlenutí mezery mezi předklinickými studiemi a klinickými studiemi fáze I.

Dále je třeba prodiskutovat, do jaké míry by měly být sloučeniny v raných klinických studiích nezbytně hodnoceny pouze na základě dosažení statistické významnosti koncových bodů studie. V některých případech, jako je GSK239512 [120], mohla být velikost účinku nadhodnocena. Proto, možná také ve světle již tak vysokých nákladů, bylo mnoho studií pravděpodobně podhodnoceno. Nicméně tyto studie mohou poskytnout důležité poznatky o mechanismech účinku hodnocených sloučenin. Ještě důležitější je, že analýzy podskupin lze použít k výběru pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby v následných klinických studiích. Nadějní kandidáti by proto neměli být zahazováni jen proto, že nesplnili pSE.

6. Závěry

Klíčovým závěrem je kritický požadavek na vhodné návrhy studií. A co je nejdůležitější, stále existuje potřeba spolehlivých a citlivých výstupních parametrů ve zkoumajících studiíchneuroregenerativníterapeutika. Dosud není k dispozici žádný marker, který by dokázal rozlišit mezi preexistujícím a remyelinizovaným myelinem [6]. Navíc není jasné, jak správně kvantifikovat remyelinizaci. Objevila se řada zobrazovacích technik, včetně MTR, DTI nebo pozitronové emisní tomografie, a již bylo prokázáno, že zobrazují rozsah remyelinizace [305–307]. Tyto metody však nejsou široce používané nebo dostatečně ověřené [308]. V posuzovaných studiích pouze studie GSK239512 využívala jednu z těchto technik podle [120]. Dalším přístupem k detekci remyelinizačních účinků je měření multifokálních VEP, což je technika, která využívá simultánní stimulace zorného pole [96]. Tímto způsobem poskytují multifokální VEP vyšší stupeň senzitivity a specificity při detekci regenerace přední zrakové dráhy ve srovnání s konvenčními VEP [309].

Z hlediska zkoumajících studiíneuroprotektivníbudoucí pokusy mohou také zahrnovat měření lehkého řetězce neurofilamentů (NFL). Neurofilamenta jsou součástí neuronového cytoskeletu a jsou zvláště obohacena o axony. Neurofilamenta se tedy po neuroaxonálním poranění uvolňují do CSF ​​a séra [310], což z měření NFL činí slibný nástroj objasňujícíneuroprotektivníefekty. Přestože NFL není specifická pro RS, ukázalo se, že je biomarkerem aktivity onemocnění a prediktorem dlouhodobého výsledku RS sledujícím neurozánětlivé i neurodegenerativní poškození [310–312].

Kromě těchto parametrů je ještě kritičtější požadavek na adekvátní kritéria klinického výsledku. Sloučeniny budou úspěšnou terapeutickou možností pro péči o pacienty pouze tehdy, pokud nejen zlepšují paraklinické parametry, ale poskytují pacientům relevantní přínos. Proto jsou naléhavě vyžadovány citlivé klinické koncové body, které zobrazují účinky neuroregenerace (např. zlepšení kognitivních symptomů). Zejména integrovaná klinická skóre odrážející různé klinické dimenze, jak se používají ve studiích SYNERGY [98] a IPPoMS [222], se zdají být příznivé pro hodnocení klinických účinkůneuroprotektivníaneuroregenerativníagenti.

Dále blahodárné účinkyneuroprotekcejsou připisovány hlavně regeneraci z axonálního poškození a snížené akumulaci neuronálního poškození v průběhu času [6]. Je tedy nepravděpodobné, že by klinické účinky byly pozorovány po jediném relapsu. Spíše by se mohly projevit až po letech ve smyslu opožděné invalidity a progrese onemocnění, což by vyžadovalo dlouhodobé studie [308]. Většina současných studií však nesplňuje tuto potřebu dlouhého období sledování.

Dalším důležitým aspektem s ohledem na design studie, zejména remyelinizačních terapií, je věk zahrnutých pacientů. Vezmeme-li jako příklad analýzu podskupin studie RENEW, jsou zřejmé rozdíly v účinnosti remyelinizačních přístupů závislé na věku [106]. Například remyelinizační kapacity s věkem klesají [107]. Budoucí studie musí ukázat, zda tento pokles vede ke snížení úspěšnosti remyelinizačních terapií nebo možná naopak ke zlepšení výsledků remyelinizačních terapií díky širšímu rozpětí zlepšení. Proto je třeba při návrhu studie těchto terapií vzít v úvahu věk účastníků ve formě přísnějších věkových omezení a přístupů k přizpůsobení věku. Kromě vlivu věku se zdá, že hlavní vliv na účinnost má také trvání onemocněníneuroregenerativnístejně jakoneuroprotektivníterapie. Zdá se, že základní důvody zahrnují pokročilé poškození neuroaxonálních struktur. Za prvé, přítomnost funkčně intaktních axonů je povinným předpokladem remyelinizace [6]. Za druhé, integrita neuronových sítí se zdá být v pokročilých stádiích onemocnění výrazně snížena, což snižuje potenciální úspěchneuroprotektivnípřístupy [111]. Proto je pro návrh studie budoucích studií zásadní přesnější zvážení doby trvání onemocnění.

Kontrastní výsledky stejné látky u různých jednotek onemocnění, jak byly pozorovány ve studiích s atorvastatinem (viz 3.1.1) nebo EPO (viz 4.2.1), zdůrazňují důležitost přísného oddělení těchto jednotek v klinických studiích. Spolu s významem různých patofyziologických konceptů, které jsou základem průběhu onemocnění [3], toto pozorování zdůrazňuje význam pečlivého výběru vhodné populace pacientů pro úspěch klinických studií.

Konečně jeho přehled dále zdůrazňuje nutnost publikování neúspěšných klinických studií. Tyto studie sice nesplnily očekávání, nicméně poskytují zásadní informace o patofyziologii RS. Kromě toho pomáhají porozumět problémům týkajícím se překladu poznatků získaných z preklinických studií a jsou nepostradatelné pro pokrok v designu studií. Výzkumníci a časopisy by proto měli být dále podporováni, aby publikovali negativní výsledky.

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

Prohlášení

Financování Financování s otevřeným přístupem povoleno a organizováno Projektem DEAL.

Střet zájmů Niklas Huntemann: neprohlašuje žádné střety zájmů. Leoni Rolfes neprohlašuje žádný střet zájmů. Marc Pawlitzki: neprohlašuje žádné střety zájmů. Tobias Ruck: obdržel osobní poplatky od společností Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche a Teva, granty od společností Alexion a Sanofi-Genzyme a nefinanční podporu od společnosti Merck Serono. Stefen Pfeufer: obdržel cestovní náhrady od Sanofi Genzyme a Merck Serono, honoráře za přednášky od Sanofi Genzyme, Biogen a Mylan Healthcare a podporu výzkumu od Merck Serono, Diamed a Německé společnosti pro roztroušenou sklerózu Severní Porýní-Vestfálsko. Heinz Wiendl: obdržel granty od německého ministerstva školství a výzkumu

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Evropská unie, Hertie Foundation, NRW Ministerstvo školství a výzkumu, Interdisciplinární centrum klinických studií (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo- SmithKline GmbH, Roche a Sanofi-Genzyme; poplatky za konzultace od společností AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Švýcarské společnosti pro roztroušenou sklerózu a UCB; podpora cestování na schůzky pro jiné účely od společností Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva a WebMD Global; poplatky za účast na kontrolních činnostech, jako jsou desky pro monitorování dat od společnosti Polpharma Biologics; platba za přednášky od společností Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva a WebMD Global; honorář za znalecký posudek od protidrogové komise Německé lékařské asociace. Sven G. Meuth: obdržel honorář za přednášky a cestovní náhrady za účast na setkáních od společností Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS a Teva. Jeho výzkum je financován německým ministerstvem školství a výzkumu (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), German Academic Exchange Service, Hertie Nadace, Mezioborové centrum pro klinická studia (IZKF) Muenster, Německá nadace Neurologie a Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Německo, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche a Teva.

Dostupnost dat a materiálu Nelze použít.

Etické schválení Nelze použít.

Souhlas s účastí Neuplatňuje se.

Souhlas se zveřejněním Neuplatňuje se.

Dostupnost kódu není relevantní.

Autorské příspěvky NH: koncepce a design studie, získávání dat, analýza a interpretace dat, psaní rukopisu. LR: koncepce a design studie, získávání dat, psaní rukopisu. MP: kritická revize rukopisu pro intelektuální obsah. TR: kritická revize rukopisu pro intelektuální obsah. SP: kritická revize rukopisu pro intelektuální obsah. HW: kritická revize rukopisu pro intelektuální obsah. SGM: koncepce a design studie, kritická revize rukopisu pro intelektuální obsah.

Otevřený přístup Tento článek je licencován pod licencí Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.{2}} Mezinárodní licence, která umožňuje jakékoli nekomerční použití, sdílení, adaptaci, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu nebo formátu, pokud uvedete odpovídající autoritu na původního autora (autory) a zdroj, uveďte odkaz na licenci Creative Commons a uveďte, zda byly provedeny změny. Obrázky nebo jiný materiál třetích stran v tomto článku jsou zahrnuty v licenci Creative Commons k článku, pokud není uvedeno jinak v kreditní hranici k materiálu. Pokud materiál není zahrnut v licenci Creative Commons článku a vaše zamýšlené použití není povoleno zákonnými předpisy nebo překračuje povolené použití, budete muset získat povolení přímo od držitele autorských práv. Chcete-li zobrazit kopii této licence, navštivte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.