Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klikněte zde pro část 1

Pls klikněte sem pro část 3

Rostlina Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

3.2 Neuroregenerativní přístupy

U lézí RS je remyelinizace přirozeně se vyskytující opravný mechanismus, který se obnovujeneuroaxonálnífunkce [86]. Prostřednictvím znovuobnovení saltatorního vedení indukuje remyelinizace zotavení z klinických příznaků [6]. Je třeba poznamenat, že ve všech cyklech RS byla popsána nedostatečná oprava myelinu, díky čemuž jsou terapie podporující remyelinizaci nadějným přístupem pro relabující i progresivní formy RS [87].

3.2.1 LINGO-1—Opicinumab

3.2.1.1 Pozadí

Pokud jde o předklinická data, jedním z nejslibnějších cílů ovlivňujících remyelinizaci je protein interagující s Nogo receptorem a obsahujícím doménu podobnou imunoglobulinu -1 (LINGO- 1) bohatý na leucin. LINGO-1 je vysoce konzervovaný transmembránový protein exprimovaný selektivně naneuronyoligodendrocyty a OPC [88].

Inhibice LINGO-1 je spojena s axonální regenerací, terminální OPC diferenciací a zvýšeným přežitímneuronystejně jako oligodendrocyty [89]. V důsledku toho blokáda LINGO-1-zprostředkovaných drah vedla ke klinickému zlepšení a remyelinizaci na několika zvířecích modelech, které pokrývají odlišné patofyziologické aspekty RS [90–92]. Mezi ně patří AON, EAE a také nezánětlivé modely, jako je kuprizonem indukovaná demyelinizace. Kromě procesů opravy myelinu výsledky experimentů s adoptivním přenosem EAE naznačují, že anti-LINGO-1-snížené příznivé účinky (např. zachování neuroaxonální integrity) jsou nezávislé na imunomodulaci [92].

Pro posílení remyelinizace byla lidská monoklonální IgG protilátka ipilimumab (BIIB003) navržena tak, aby potlačovala dráhy zprostředkované LINGO-1- prostřednictvím přímé vazby [93]. Dvoufázová studie I hodnotící léčbu ipilimumabem u zdravých dobrovolníků a pacientů s relabující RS ukázala tolerovatelný bezpečnostní profil [94].

cistanche tubulosa vs deserticolapro AD

3.2.1.2 Studie

Opicinumab u AON Dvojitě zaslepená studie fáze II (RENEW), která byla zahájena v roce 2012, byla provedena u 82 pacientů s první unilaterální AON [95]. Po standardní léčbě vysokými dávkami intravenózního methylprednisolonu (IVMPS) byli účastníci randomizováni k podávání buď

100 mg/kg ipilimumabu nebo placeba během 28 dnů po nástupu příznaků. Léčba byla podávána každé čtyři týdny až do 20. týdne, poté následovalo 12-týdenní období pozorování. PSE hodnotila obnovu vedení postiženého zrakového nervu z hlediska vizuálně evokovaných potenciálů (VEP) po 24 týdnech. Ačkoli léčba ipilimumabem zlepšila latenci P100, tento rozdíl nebyl signifikantní. Významnosti bylo dosaženo pouze v populaci podle protokolu ve 32. týdnu. Kromě toho léčba ipilimumabem nezlepšila sekundární cílové parametry, jako je VA nebo zachování tloušťky RNFL hodnocené pomocí optické koherentní tomografie.

39 pacientů bylo dále zařazeno do podstudie, ve které byla k vyšetření opravy zrakového nervu použita multifokální měření VEP [96]. Ve skupině s aktivní léčbou byly pozorovány nesignifikantní trendy ke snížení prodloužení latence a zvýšené obnově amplitudy VEP.

Nedávno byly oznámeny první údaje z 2-roční následné studie studie RENEW (RENEWED) [97]. Ze všech účastníků studie RENEW, kteří dostali alespoň jednu dávku ipilimumabu nebo placeba, a mohli se tedy do této studie zapojit, se studie zúčastnilo 52. Vyšetření pSE (latence VEP) ukázalo, že pozorovaný pozitivní trend ve skupině s ipilimumabem přetrvával po dobu 2 let. Tento trend však nebyl významný.

Opicinumab u RRMS a SPMS Dvojitě zaslepená studie fáze II SYNERGY zahrnovala 330 pacientů s RRMS a 89 SPMS s relapsy, kteří byli náhodně rozděleni v poměru 1:2:2:2:2 buď na 3, 10, 30 nebo 100 mg/ kg ipilimumabu nebo placeba [98]. Pacienti dostávali aktivní léčbu nebo placebo každé čtyři týdny po dobu 72 týdnů jako doplňkovou léčbu k interferonu- 1a. PSE zahrnoval podíl účastníků s potvrzeným zlepšením skóre EDSS, měřenou 25-chůzí nohou (T25FW) [99], devítijamkovým kolíkovým testem (9HPT) [100] nebo 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT -3) [101]. Nebyl prokázán žádný významný přínos léčby ipilimumabem v dávce 3, 10 a 100 mg/kg [98]. Výrazně vyšší podíl účastníků se zlepšením postižení byl detekován pouze při dávce 30 mg/kg topicky znecitlivělé ve srovnání s placebem. Nebylo však pozorováno výrazné lineární zlepšení na dávce. Hodnocení sekundárního (procento pacientů s potvrzeným zhoršením onemocnění měřeno stejnými kritérii) a terciárního koncového bodu (celkové skóre odpovědi složené ze zmíněných kritérií) ukázalo několik mírných účinků ve prospěch léčby ipilimumabem v dávce 10 nebo 30 mg/kg.

V roce 2017 bylo 263 pacientů s RRMS a SPMS zařazeno do placebem kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze II (AFFINITY) [102, 103]. Tato studie hodnotila podávání 750 mg ipilimumabu, což odpovídá dávce 10 mg/kg [104], jako doplněk k DMT. PSE zahrnovalo integrované skóre odpovědi již použité ve studii SYNERGY. V říjnu 2020 společnost Biogen oznámila, že studie AFFINITY nesplnila pSE [105].

3.2.1.3 Komentář

Inhibice LINGO-1 prokázala působivé výsledky týkající se OPC diferenciace a remyelinizace na zvířecích modelech [90–92], ale zatím se nepodařilo účinně zlepšit klinické parametry u pacientů. Příklad ipilimumabu prototypicky zobrazuje výzvy týkající se translace přístupů podporujících remyelinizaci do aplikace u člověka. Za prvé, vhodné načasování pro zahájení těchto terapií je stále v nedohlednu. Zdá se, že remyelinizace začíná ihned po nástupu demyelinizace a končí během několika týdnů či měsíců [6]. Lze tedy spekulovat, že strategie podporující remyelinizaci jsou nejúčinnější, jsou-li podávány okamžitě po demyelinizaci, a tedy při nástupu symptomu. Tuto hypotézu dále podporuje post hoc analýza studie RENEW, která odhaluje, že pacienti, kteří zahájili léčbu ipilimumabem dříve po nástupu AON, získali větší prospěch [106]. Ve stejné studii činila průměrná doba mezi začátkem poruchy zraku a první aplikací ipilimumabu 24 dní [95]. V současné době však již k většině ztenčení sítnice došlo, což omezuje potenciální zlepšení vyvolaná léčbou anti-LINGO-1 [95].

Navíc stále není jasné, jak lze remyelinizaci spolehlivě měřit jak klinicky, tak paraklinicky.

Proto byl ve studii SYNERGY použit nový pSE. Je překvapivé, že tento cíl hodnotil spíše zlepšení invalidity než oddálení nebo zastavení progrese onemocnění [98]. Integrované skóre používané jako terciární cíl ve studii SYNERGY a jako pSE ve studii AFFINITY se tedy zdá být vhodnější [102]. Kromě toho studie SYNERGY využívala inovativní zobrazovací techniky, jako je převodový poměr magnetizace (MTR) nebo zobrazování tenzorů difúze (DTI) pro specifické hodnocení remyelinizace jako výzkumných cílů [98]. Platnost těchto metod však nebyla dostatečně ověřena. V důsledku výše zmíněného nedostatku zkušeností s (para-)klinickými parametry pro remyelinizaci a nejistot ohledně velikosti účinku není překvapivé, že diskutované studie (SYNERGY a RENEW) byly rovněž podhodnoceny [95, 98].

A konečně, chybí zkušenosti týkající se vhodného výběru pacientů, kteří by mohli profitovat z přístupů podporujících remyelinizaci. Ve studii RENEW post hoc analýza odhalila, že ipilimumab poskytuje prospěch starším pacientům s AON (ve věku vyšším nebo rovným 33 let) a pacientům se závažnějším zrakovým postižením na počátku studie [106]. S největší pravděpodobností je to způsobeno sníženým vnitřním potenciálem zotavení bez léčby v těchto subpopulacích. Například remyelinizační kapacity s věkem klesají [107]. Zdá se, že tento pokles je způsoben spíše poruchou diferenciace OPC na oligodendrocyty tvořící pochvu než nedostatkem počtu OPC [108]. Proto ipilimumab potenciálně obnovuje diferenciaci stále dostupných OPC, která se může stát nedostatečnou častěji u starších pacientů. Pozorování, že léčba ipilimumabem poskytla pacientům s těžkým zrakovým postižením na počátku největší přínos, však může také vyplývat z regrese k průměrnému artefaktu.

Pokud jde o recidivující RS, subpopulační analýzy studie SYNERGY identifikovaly prediktory účinnosti ipilimumabu u pacientů s RRMS a SPMS [98, 109]. Tyto analýzy naznačují, že z ipilimumabu profitují zejména pacienti s kratším trváním onemocnění (méně než nebo rovným 20 letům od nástupu příznaků) a kritérii MRI, která naznačují zachovanou integritu mozku na začátku (nižší radiální difuzivita DTI). Uvedené prediktory jsou v souladu se zprávami definujícími funkční intaktní axony jako předpoklad remyelinizace [6]. Dále restaurováníneuronálnífunkčnost nezávisí pouze na stupni remyelinizace, ale také na faktorech specifických pro daný region a také na rozsahu ireverzibilníchneuronálnípoškození sítě [110]. S největší pravděpodobností mají pacienti s kratší dobou trvání onemocnění vyšší integrituneuronálnísítě ve srovnání s pacienty v pokročilých stadiích onemocnění [111], a proto mohou mít prospěch z přístupů podporujících remyelinizaci. V případě ipilimumabu však ani dlouhé období pozorování a zařazení pacientů s krátkým trváním onemocnění nevedlo k pozitivnímu výsledku ve studii AFFINITY. Studie AFFINITY zahrnovala ty pacienty, u kterých byl prokázán největší přínos během studie SYNERGY. Neúspěch této studie proto vyvolává otázku, zda pozitivní výsledky prokázané v analýzách podskupin mohou souviset spíše se statistickými chybami z hlediska vícenásobného testování.

Vzhledem k neúspěchu ipilimumabu ve zmíněných klinických studiích je příznivý efekt ipilimumabu u recidivující RS velmi nepravděpodobný. Inline společnost Biogen oznámila ukončení vývoje ipilimumabu u RS v roce 2020 [105].

výhody cistanche salsypro AD

3.2.2 Receptor histaminu H3—GSK239512

3.2.2.1 Pozadí

Receptor histaminu H3 (H3R) je inhibiční receptor spřažený s G proteinem převážně exprimovaný v CNS [112]. Aktivace H3R inhibuje uvolňování histaminu i dalších neurotransmiterů, jako je acetylcholin, norepinefrin, dopamin a serotonin [113]. Na základě této funkce se H3R stal atraktivním cílem pro léčbu neuropsychiatrických poruch [114]. Vzhledem k vysoké úrovni spontánní signalizace H3R se (pre-)klinický výzkum zaměřil na inverzní agonisty tohoto receptoru [115]. Inverzní agonisté jsou látky, které nejen inhibují vazbu agonistů, ale ještě více indukují opačné účinky inhibicí konstitutivní, tj. spontánní receptorové aktivity [116]. Selektivní H3R inverzní agonista GSK239512 tedy vstoupil do klinických studií fáze II pro terapii kognitivních změn u schizofrenie [117] a AD [118].

V oblastineurozánětlivévýzkumu, H3R získal pozornost, protože Chen et al prokázali, že inverzní agonisté tohoto receptoru podporují diferenciaci OPC [115]. Navíc pozorovali zvýšenou expresi H3R na oligodendrocytech v demyelinizovaných lidských lézích MS. Je zajímavé, že podávání inverzního agonisty H3R vedlo ke zvýšené remyelinizaci doprovázené zachovanou axonální integritou v myším modelu demyelinizace. Další podpora účasti H3R v patogenezi RS vychází ze spojení mezi exonickým jednonukleotidovým polymorfismem (SNP) v lidském genu kódujícím H3R a zvýšenou náchylností k RS [115].

3.2.2.2 Studie

Po prokázání přijatelného bezpečnostního profilu ve studii fáze I [119] byla v RRMS provedena dvojitě zaslepená studie fáze II na GSK239512 [120]. Studie zahrnovala 131 pacientů s aktivitou onemocnění během předchozího roku (větší nebo rovno 1 GEL na MRI nebo hlášené relapsy). GSK239512 byl testován jako přídavná léčba k interferonu- 1a nebo glatiramer acetátu (GA). Jednou denně pacienti dostávali buď placebo nebo GSK239512, titrované nahoru během 4–5 týdnů na maximální tolerovatelnou dávku až 80 µg/den. Konečná dávka odpovídala obsazení mozku H3R více než 90 procenty [121]. Co-pSE hodnotily průměrné změny MTR v nově vyvinutých GEL nebo Delta-MTR definovaných lézích. Po 43–44 týdnech léčby však GSK239512 minul cílovou velikost účinku 0,5. Navíc nedošlo k žádnému významnému zlepšení sekundárních klinických cílových ukazatelů (např. skóre EDSS, výkon na baterii CogState [122], ARR). Analýza MRI skenů dokonce upřednostňovala placebo, pokud jde o vývoj nových nebo zvětšujících se lézí T2. Nakonec, zatímco pouze tři pacienti, kteří dostávali placebo, přerušili studii (žádný nebyl kvůli AE), 14 z léčebné skupiny odstoupilo (sedm kvůli AE, dva podle uvážení zkoušejícího).

3.2.2.3 Komentář

Kromě krátké doby pozorování může být jedním z vysvětlení malých velikostí účinku malý počet účastníků, kteří dokončili studii. Jedním ze základních důvodů byla vysoká frekvence předčasných odchodů ve skupině s aktivní léčbou [120]. Také vzhledem k tomu, že byli zahrnuti pouze pacienti s vysokou základní aktivitou onemocnění, neočekávaně vysoký počet pacientů nevyvinul nové léze MRI. Pouze 55 ze 114 účastníků přispělo k analýze lézí. Proto aktivita onemocnění ve studované kohortě byla nedostatečná pro adekvátní vyhodnocení potenciálních účinků léčby GSK239512. Když vezmeme v úvahu vysokou míru předčasného ukončení a nízkou míru nových lézí MRI, studie byla s největší pravděpodobností nedostatečná. Dále je třeba obecně zpochybnit cílovou velikost účinku 0,5. Vzhledem ke složitosti základních mechanismů, zmenšené velikosti vzorku a heterogenitě kohorty mohla být velikost cílového účinku nadhodnocena. Proto by GSK239512 neměl být vyřazen pouze na základě nesplnění této velikosti efektu.

Navíc patofyziologická role H3R vneurozánětse stále diskutuje. V rozporu s prospěšnou úlohou inverzních agonistů H3R u RS vykazovaly myši s deficitem H3R dřívější a intenzivnější progresi onemocnění u aktivní EAE [123]. Toto zhoršení symptomů bylo doprovázeno zvýšenou permeabilitou BBB, což vedlo k závažnější zánětlivé infiltraci. V souladu s tím data získaná na modelech mozkové malárie [124] a poranění míchy [125] naznačují ochranný vliv H3R na integritu BBB. Tato pozorování mohou také vysvětlit zvýšený výskyt lézí T2 u pacientů léčených GSK239512 [120]. V souladu s těmito výsledky léčba myší látkou aktivující H3R zlepšila symptomy EAE a snížila infiltraci do CNS [126]. Tedy i agonisté H3R jsou považováni za terapeutické možnosti u RS [127].

Dalším pozoruhodným bodem je dopad modulace H3R na gliové buňky. V mikrogliích například H3R potlačuje produkci prozánětlivých cytokinů, chemotaxi a také fagocytózu [128]. Pokud jde o vliv na astrocyty, H3R přispívá k astrocyty indukované redukci prozánětlivých cytokinů a sekreci neurotrofických faktorů [129]. Navíc aplikace H3R agonisty snížila expresi kostimulačních molekul dendritických buněk (DC) a inhibovala DC-indukovanou diferenciaci patogenních T pomocných 1 (TH 1) a 17 (TH 17) buněk [126]. Blokáda H3R v gliových buňkách a DC by proto mohla spíše posílit než zmírnitneurozánět.

Vzhledem k nedostatkům v designu studie a protichůdným předklinickým výsledkům zůstává úloha GSK239512 u RS v nedohlednu.

3.3 Jiné přístupy

3.3.1 ATP-senzitivní K plus kanály – Diazoxid

3.3.1.1 Pozadí

Draslíkové kanály jsou slibnými cíli zlepšujícími autoimunitu CNS [130, 131]. V posledních letech se zvýšil zájem o draslíkové (KATP) kanály citlivé na adenosintrifosfát (ATP) kvůli jejichneuroprotektivníkapacity [132]. Kanály KATP se nacházejí jak v plazmě (sarcKATP), tak v mitochondriální membráně (mitoKATP) [133]. Jedním dobře známým aktivátorem KATP kanálů je diazoxid, selektivní agonista mitoKATP kanálů při podávání v nízkých dávkách [133]. Diazoxid se zdá být atraktivním činidlem pro léčbu neurologických poruch, protože vyvolává protizánětlivé a protizánětlivé účinkyneuroprotektivníprocesy na zvířecích modelech mrtvice [134], PD [135] a AD [136].NeuroprotekceZdá se, že je zprostředkována udržováním mitochondriální homeostázy, snížením oxidačního stresu, ochranou proti excitotoxicitě a také zavedením příznivého energetického profilu [137–139]. Navíc byl diazoxid hodnocen také v EAE [140, 141]. Tam jak profylaktická, tak terapeutická aplikace vedla ke zmírnění příznakůneurozánět. Toto zlepšení bylo zprostředkováno inhibicí mikrogliálních prozánětlivých aktivit, omezením prezentace antigenu DC a sníženou astrocytickou aktivitou.

3.3.1.2 Studie

Multicentrická, dvojitě zaslepená studie fáze IIa hodnotila účinnost a bezpečnost diazoxidu u 102 pacientů s RRMS [142]. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1, aby dostávali buď placebo nebo diazoxid v dávce 0,3 nebo 4 mg/den. Po 24 týdnech léčby se pacienti mohli připojit k dalšímu 24-týdennímu období pozorování. Kumulativní počet nových T1 GEL byl zkoumán jako pSE. Sekundární koncové body zahrnovaly další MRI (např. nové nebo zvětšující se léze T2 a PBVC) a klinická kritéria (např. EDSS a stav bez relapsu). Je pozoruhodné, že pacienti léčení diazoxidem vykazovali významně vyšší míru nových GEL a trend k častějšímu výskytu nových nebo zvětšujících se lézí T2. Také byl pozorován mírný trend silnější progrese onemocnění související s kritérii MRI ve skupině 4 mg/den ve srovnání s pacienty léčenými diazoxidem v dávce 0,3 mg/den. Léčba však významně snížila ztrátu objemu mozku a vykazovala trend zmenšeného vývoje lézí T2 do černých děr. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v parametrech klinického výsledku.

3.3.1.3 Komentář

Vzhledem k metodologickým omezením je třeba závěry vyvozené z této studie interpretovat opatrně. Negativní výsledky mohou alespoň částečně vyplývat z nehomogenních základních charakteristik. Léčené skupiny vykazovaly zvýšenou aktivitu onemocnění, indikovanou větším počtem a zvětšenými T2 lézemi na počátku studie [142]. Na druhé straně skupina s placebem vykazovala vyšší objem černých děr. Pacienti ve skupině s placebem tedy mohli být v pokročilejších stádiích onemocnění spojených s dominantnímneurodegenerativníspíše nežneurozánětlivévlastnosti. To však nemusí plně vysvětlit vyšší četnost nových lézí a sníženou atrofii mozku pozorovanou ve skupině s aktivní léčbou. Pokud jde o atrofii mozku, další vysvětlení mohou zahrnovat přesuny tekutin a přímý vazodilatační účinek diazoxidu [142]. Kromě toho má diazoxid pravděpodobně významnější rolineurodegeneracenežneurozáněts ohledem na jeho zmíněný dopad na modely AD a PD spolu s rozsáhlými defekty na zachování neuronů [135, 136].

Autoři této studie také předpokládali modulaci integrity BBB diazoxidem jako mechanismus účinku. Je překvapivé, že prospěšné účinky diazoxidu související s BBB nebyly předklinicky prokázány. Navíc léčba diazoxidem neovlivnila lymfocytární infiltraci CNS u EAE [140]. I když byl prokázán inhibiční vliv diazoxidu na sukcinátdehydrogenázu [143], dřívější studie naznačují ochranný účinek diazoxidu na funkci BBB [144]. Závěrem, zvláště s ohledem na vyšší frekvenci GEL v léčené skupině, je příznivý vliv diazoxidu na integritu BBB vysoce pochybný.

Kromě toho údaje ze studií na zvířatech naznačují, že účinky zprostředkované diazoidy velmi závisí na přesné dávce. V několika experimentech vedly nižší dávky diazoxidu k lepšímu výsledku, potenciálně díky selektivnější vazbě na mitoKATP kanály [137, 141]. Mírný trend silnější aktivity MRI onemocnění pozorovaný u pacientů léčených dávkou 4 mg/den ve srovnání s pacienty, kteří dostávali 0,3 mg/den [142], dává další podnět k přehodnocení zvoleného dávkování.

Kromě toho bylo prokázáno, že diazoxid podporuje proliferaci OPC a diferenciaci oligodendrocytů, což vede ke zvýšené myelinizaci in vivo [145, 146]. Bohužel remyelinizace nebyla v hodnocené studii hodnocena.

Jak již bylo zmíněno, další typy draslíkových kanálů, jako jsou napěťově řízené draslíkové kanály (VK), vzbudily zájem jako potenciální zprostředkovateléneurozánětaneurodegenerace[147]. Jeden dobře známý blokátor VK kanálů, 4-aminopyridin (4-AP), je již schválen k léčbě ambulantního postižení u RS [148]. Kromě symptomatické léčby nedávné údaje naznačují, že 4-AP může také zabránit neuroaxonální ztrátě. Například 4-podávání AP zřejmě zmírnilo klinické příznaky chronické EAE a sítniceneurodegeneraceběhem experimentálního AONu [149]. V retrospektivní studii zahrnující 103 pacientů s roztroušenou sklerózou stejní autoři zaznamenali zlepšení ztráty makulární RNFL po 2 letech užívání 4-AP bez významného přínosu ve smyslu tloušťky peripapilární RNFL nebo úplného zachování sítnice [149]. V rozporu s příznivým dopadem 4-AP na neuroaxonální poškození však Göbel et al a Moriguchi et al nepozorovali žádný účinek léčby 4-AP s nesrovnatelnými modely chronické EAE [150, 151]. Kromě toho Ruck et al a další nedokázali detekovat významné zlepšení RS Functional Composite (MSFC) [152] u 4-pacientů s RS léčených AP, což dále zpochybňuje zlepšení progrese postižení vyvolané 4- AP [153–155]. Tyto protichůdné výsledky a nejednoznačná účinnost diazoxidu zdůrazňují kritickou potřebu pokračujícího výzkumu s cílem využít terapeutického potenciálu modulátorů draslíkových kanálů u RS.

Cistanche tubilosa má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

3.3.2.1 Pozadí

Minocyklin je antibiotikum druhé generace ze třídy tetracyklinů. Nejprve vzbudil zájem jako aneuroprotektivnív roce 1998, kdy bylo prokázáno, že vyvolává příznivé účinky při ischemickém poškození mozku [156]. Od té doby byl minocyklin testován v různýchneurodegenerativnínemocí [157]. U EAE vedla léčba minocyklinem ke klinickému a histologickému zlepšení, pokud byl podáván jak samostatně [158], tak v kombinaci se schválenými DMT, jako je interferon- [159] nebo GA [160]. Tato vylepšení jsou zprostředkována plejádou akcí. Za prvé, minocyklin je známý jako silný inhibitor mikrogliální [161] a astrocytické aktivace [162]. Za druhé, snižuje aktivitu MMP [163]. Navzdory dalším škodlivým účinkům MMP degradují proteiny extracelulární matrix v okolí krevních cév [158, 163]. Aktivace MMP tak usnadňuje rozpad BBB a zánětlivou infiltraci CNS [158]. Za třetí, bylo prokázáno, že minocyklin vyvolává posun v imunitní odpovědi z TH1 na TH2 buňky [162]. Kromě zmíněných účinků je minocyklin také schopen snižovat apoptózu [162], glutamátovou excitotoxicitu [164] a oxidační stres [165].

Další podpora pro aneuroprotektivnía imunomodulační role minocyklinu vyplývá z klinických studií. Tyto studie ukazují sníženou konverzi klinicky izolovaného syndromu na RS a snížený počet GEL u pacientů s RRMS [166–168].

3.3.2.2 Studie

Role minocyklinu u RRMS byla dále testována ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze II (RECYCLING) [169]. Po zaváděcím období tří měsíců dostávalo 149 a 155 pacientů minocyklin nebo placebo, obojí v kombinaci s interferonem- 1a po dobu 96 týdnů. PSE hodnotil čas do prvního kvalifikovaného relapsu, zatímco sekundární koncové body zahrnovaly ARR, počet nových nebo zvětšujících se lézí T2 a také změny objemu mozku. Zkouška však nesplňovala žádný z těchto koncových bodů. Byl pozorován pouze trend ke snížení ARR ve skupině s minocykliny, zatímco výsledky progrese postižení a změny objemu mozku měly tendenci upřednostňovat placebo. Studie byla předčasně ukončena kvůli zastavení produkce minocyklinu. Ukončení studie však ovlivnilo pouze dva pacienty.

3.3.2.3 Komentář

Nejmarkantnější na metodologii studie RECYCLING je nečekaně nízká míra relapsů. Pouze u 23 procent všech pacientů došlo k relapsu během 96 týdnů léčby [169]. Proto je hodnocení pSE, konkrétně doby do prvního kvalifikačního relapsu, ztíženo.

Navzdory tomuto omezení lze také pochybovat o dlouhodobých zlepšeních vyvolaných minocyklinem. Potlačení astrocytů a mikroglií, stejně jako snížená aktivita MMP, jsou prospěšné během akutní zánětlivé reakce. Tyto buňky a proteiny však mají zásadní funkce při řešení zánětu a opravě tkáně [6]. Nezbytnou podmínkou remyelinizace je například odstranění myelinu [170]. Kromě toho mikroglie a astrocyty dodávají základní faktory a vytvářejí příznivé mikroprostředí, které je kriticky nutné pro remyelinizaci [171, 172]. Totéž platí pro MMP. MMP9 například usnadňuje remyelinizaci odstraněním proteoglykanového neurálního/gliálního antigenu 2 [173]. Neselektivní inhibice mikroglií, astrocytů a MMP by tedy mohla působit protineuroregenerace. Porucha tkáňové opravy a remyelinizace by také mohla částečně vysvětlit trend ke zvýšené progresi invalidity po léčbě minocykliny ve studii RECYCLINE [169].

A konečně, interferon nemusí být optimální komedikací pro léčbu minocykliny. Stejně jako minocyklin závisí příznivé účinky interferonu alespoň částečně na snížené aktivitě MMP [37] a posunu diferenciace T buněk směrem k odpovědi TH2 [174]. Kombinace sterapeutikaindukování jiných procesů než minocyklin může být vhodnější pro řešení různých cílů.