Neuroprotektivní a imunomodulační účinek endokanabinoidního systému při neurozánětu

Další informace:ali.ma@wecistanche.com

Anotace: Endokanabinoidy (CB) jsou retrográdní poslové na bázi lipidů s relativně krátkým poločasem rozpadu, kteří jsou produkováni endogenně a po navázání na primární kanabinoidní receptory CB1/2 zprostředkovávají více mechanismů mezibuněčné komunikace v těle. Endokanabinoidní signalizace se podílí na vývoji mozku, tvorbě paměti, učení, náladě, úzkosti, depresi, stravovacím chování, analgezii a drogové závislosti. Nyní se uznává, že endokanabinoidní systém zprostředkovává nejen neuronální komunikaci, ale také řídí přeslechy mezi neurony, glií a imunitními buňkami, a tak představuje důležitého hráče v rámci neuroimunitního rozhraní. Tvorba primárních endokanabinoidů je doprovázena produkcí jejich kongenerů, N-acylethanolaminů (NAE), které spolu s N-acvlneurotransmitery, lipoaminokyselinami a primárními amidy mastných kyselin tvoří expandované endokanabinoidní / koncové vaniloidní signalizační systémy. Většina těchto sloučenin neváže CB,2, ale signalizuje prostřednictvím několika dalších cest zahrnujících přechodnou receptorovou potenciální kationtovou kanál podčeled V člen 1 (TRPV1), peroxizomem proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR)-α a nekanabinoidní G-proteinové spřažené receptory (GPR) ke zprostředkování protizánětlivých, imunomodulačních a neuroprotektivních aktivit. In vivo je tvorba kanabinoidních sloučenin vyvolána fyziologickými a patologickými podněty a konkrétně v mozku zprostředkovává jemnou regulaci synaptické síly, neuroprotekci a rozlišeníneurozánět. Zde se zabýváme úlohou endokanabinoidního systému ve vnitřních neuroprotektivních mechanismech a jeho terapeutickým potenciálem pro léčbuneurozáněta přidružená synaptopatie.

Klíčová slova: endokanabinoidy; N-acylethanolaminy;neurozánět; excitotoxicita zprostředkovaná glutamátem; neurodegenerativní onemocnění; synaptická plasticita

Zvýrazňuje

•Retrográdní endokanabinoidní signalizace poskytuje mechanismus, kterým mohou neurony

rychle regulovat sílu jejich synaptických vstupů.

•Stimulace postsynaptických neurotransmiterových receptorů a trvalý příliv Ca2+ je silným spouštěčem produkce endokanabinoidů (eCB) a jejich kongenerů.

•Neuroinflflammace a změny endokanabinoidní signalizace se podílejí na mnoha neurologických poruchách.

•Na aktivitě závislý kolega glutamátu a eCB ze synapsí kontroluje mikrogliální přitažlivost, sekreci prozánětlivých a pro-survival faktorů a defifinuje stabilitu synapsí při vzplanutí a excitotoxicitě.

•Farmakologická inhibice degradace eCB má primární účinek v poškozených místech, kde jsou tyto mediátory aktivně produkovány de novo.

•Endokanabinoidní systém zprostředkovává komunikaci v rámci tripartitních synapsí během vývoje a řešeníneurozánět.

Úvod

Neurozánětje široce považován za zánět centrálního nervového systému (CNS) zahrnujícího mozek a míchu. Zánětlivý proces je poháněn uvolňováním prozánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny, prostaglandiny a reaktivní formy kyslíku a dusíku aktivovanými endoteliálními a gliovými buňkami s následnou infiltrací periferních zánětlivých buněk do CNS. V důsledku tohoneurozánětmůže vést k edému, poškození tkání a ztrátě neuronálních funkcí, stejně jako urychlit a způsobit kognitivní poruchy a neurodegenerativní onemocnění. Běžné spouštěče chronickýchneurozánětzahrnují toxické metabolity, škodlivé vlastní proteiny během autoimunity, stárnutí, bakteriální a virové infekce, stejně jako traumatické poranění mozku a míchy. Endokanabinoidní systém (ECS), skládající se z kanabinoidních receptorů CB1 a CB2, jejich hlavních endogenních ligandů 2-arachidonylglycerolu (2-AG) a arachidonoylethanolamidu (AEA nebo anandamidu) a jejich syntetizujících a degradujících enzymů, hraje klíčovou roli ve vnitřní odpovědi naneurozánět, poranění mozku a neurodegenerativní onemocnění [1–3].

Klikněte na cistanche deserticola ma pro neuroprotekci

Tento systém je nyní rozšiřován o ligandy, které nevykazují afinitu pro CB1/2, ale zobrazují kanabimimetickou aktivitu a mohou modulovat akce skutečných eCB. N-acylethanolamin generovaný jako AEA kongenery spolu s lipoaminokyselinami a acyl konjugáty neurotransmiterů vyvíjejí svou biologickou aktivitu prostřednictvím různých receptorů, jako je peroxizom proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR)-α [4], přechodný receptorový potenciálový kationtový kanál podčeledi V člen 1 (TRPV1) a nekanabinoidní G-proteinové vázané receptory (G-proteinové (GDR). Tyto sloučeniny, stejně jako skutečné eCB, jejich molekulární cíle, celková souhra a metabolismus, tvoří endokanabinoidom, který má hlubokou roli v homeostatické odpovědi na škodlivé endogenní a exogenní podněty. Existence více cílů a cest pro syntézu a degradaci ligandů v endokanabinoidomu umožňuje komplexní skenování buněčných stavů a umožňuje přísně regulovanou reakci na příslušné změny. Zvláště zajímavé je zapojení tohoto systému do inherentních ochranných reakcí proti zánětlivým a neurodegenerativním procesům v mozku, protože cílená manipulace s tímto systémem má vysoký terapeutický potenciál. V tomto přehledu poskytujeme přehled imunitně-regulačního a neuroprotektivního potenciálu endokanabinoidomu běhemneurozánět.

Závěry

Neurozánětje způsobena a/nebo doprovázena infiltrací imunitních buněk přes BBB a sekrecí řady prozánětlivých cytokinů a dalších molekul s neurotoxickým potenciálem. Tyto změny spolu s neurotoxicitou zprostředkovanou glutamátovým receptorem a neurodegenerativními procesy jsou základem patogeneze několika neuropatologií, mezi nimiž jsouAlzheimerova choroba, amyotrofická laterální skleróza, mrtvice, roztroušená skleróza a Parkinsonova choroba. Bakteriální a virové infekce, traumatické poranění a autoimunitní onemocnění ohrožují integritu BBB a podporují přechod systémového zánětu naneurozánět. Udržování nebo obnovení selektivní propustnosti hematoencefalické bariéry je jednou z terapeutických strategií při systémovém zánětu, aby se zabránilo šíření systémového zánětu do CNS.

Souhra skutečné ECB a ligandů, které nyní patří do rozšířeného ECS, umožňuje vzít v úvahu všechny relevantní molekulární cíle pro terapiineurozánět-asociované neuropatologie. Interference kongenerů PCB s enzymatickou degradací nebo endokanabinoidní signalizací naznačuje jejich roli při ladění aktivity primárních eCB. "Doprovodný efekt" produkovaných nekanabinoidních 2-acylglycerolů, NAE a N-acylneurotransmiterů může sloužit jako další jemný regulátor aktivity kanabinoidů. Rezidentní mikroglie a astrocyty jsou pevně spojeny s funkcemi aktivních synaptických kontaktů a jsou vysoce zapojeny do zánětlivé progrese, změn pro přežití a řešení neurozánětu. Tyto buňky podporují přežití neuronů, synaptogenezi, indukci páteře a osvětlení a chrání neurony před toxickými metabolity.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 z 35 tlačítek signalizace eCB do funkční vazby neuronů, astrocytů a mikroglií naznačuje, že v souladu s koncepcí tripartitních synapsí jsou mikrogliální buňky rovnocennými účastníky takové komunikace. Mikrogliální buňky, které jsou aktivovány během imunitní odpovědi, přispívají k rozlišeníneurozánět; chronická aktivace mikroglie je však škodlivá pro neurony a přispívá k rozvoji synaptopatie u různých neurodegenerativních onemocnění. Složky ECS hrají aktivní roli v reaktivitě těchto buněk během inflacelace, tlumí produkci prozánětlivých cytokinů a zprostředkovávají neuroprotekcii proti excitotoxicitě zprostředkované glutamátovým receptorem, ischemii a oxidačnímu stresu. Normální synaptická aktivita, stejně jako patologická nadměrná stimulace postsynaptických neurotransmiterových receptorů je silným spouštěčem produkce eCB a nekanabinoidních NAE. Glutamátem indukované endokanabinoidy [78] z aktivních synapsí a poškozených míst mohou přitahovat rezidentní mikrogliální buňky [76,79].

Úzká strukturní a funkční spolupráce synaptických kontaktů, astrocytů a mikroglií umožňuje vysoce dynamickou odezvu na synaptické události. Retrográdní endokanabinoidní signalizace se podílí na několika formách krátkodobé a dlouhodobé synaptické plasticity. Tyto lipidové mediátory dosahují presynaptických míst stejných nebo jiných synaptických kontaktů a vazbou na CB1/2 inhibují synaptickou fúzi vezikul a uvolňování neurotransmiterů. Takto synaptické kontakty dynamicky ladí svou sílu a mohou potencovat / stlačit odezvu v závislosti na současných vstupech. Uvolněné eCB mají omezenou oblast působení kvůli krátkým poločasům a rozdílům v expresi CB receptorů na buňkách v těsné blízkosti.

Koncentrační gradient eCB se tak vytváří na místě jejich syntézy. Díky tomu je farmakologická inhibice degradace eCB primárně účinná v poškozených místech, kde jsou aktivně produkovány. Nové, vysoce selektivní inhibitory FAAH a MAGL s dobrým bezpečnostním profilem se mohou stát potenciálními látkami s anti nociceptivní, anxiolytickou a protizánětlivou aktivitou a cíleným účinkem. Celková souhra a metabolismus endogenních ligandů CB1/2, TRPV1, GPR55 a GPR18 je nyní integrován do "endokanabinoidomu", který se aktivně podílí na vnitřní odpovědi na inflflammaci a neurozánět. Polymodalita tohoto systému poskytuje široké pole pro vývoj vysoce účinných neuroprotektivních činidel pro terapii synaptopatie spojené s infenzmátací.