Část 2: Emoční modulace farmakologických důsledků učení a paměti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pls klikněte zde pro část 1

Emocionální modulace konsolidace zahrnuje další neurotransmiterové systémy způsobem závislým na noradrenergních receptorech. Podobně jako norepinefrin se hladiny dopaminu v amygdale zvyšují po stresorech, jako je šok do nohou a nucené plavání (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Intra-BLA mikroinjekce dopaminu po tréninku zvyšují retenci, zatímco mikroinjekce antagonisty receptoru D1 nebo D2 zhoršují retenci (Lalumiere et al., 2004). Současné intra-BLA podávání b-adrenergních antagonistů zabraňujePaměťzvýšení indukované infuzemi dopaminu, v souladu s kritickou úlohou b-adrenergních receptorů při modulaci BLAPaměťkonsolidace. Důkazy také naznačují, že cholinergní systém ovlivňujePaměťkonsolidace. Optická stimulace a inhibice cholinergních zakončení v BLA, pocházejících z nucleus basalis magnocellular, zesilují, respektive zhoršují udržení podmíněnosti strachu (Jiang et al., 2016). Blokáda muskarinových m1 a m2 cholinergních receptorů narušuje konsolidaci inhibičního vyhýbavého učení (Power et al., 2003). Navíc schopnost systémového podávání dexametazonu zvýšitPaměťkonsolidace závisí na současné aktivaci muskarinových receptorů v BLA (Power et al., 2000). Jiné studie prokázaly, že opioidní peptidové, GABAergní a muskarinové cholinergní účinky naPaměťzávisí na noradrenergní aktivaci amygdaly (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE MŮŽE ZLEPŠIT PAMĚŤ

Tato zjištění poskytují přesvědčivý důkaz, že norepinefrin v BLA má ústřední roli v modulaciPaměťkonsolidace (McIntyre et al., 2003). Protože stresory mohou způsobit prodloužené uvolňování norepinefrinu a dopaminu v BLA trvající déle než 2 hodiny (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), tyto katecholaminové neurotransmitery s největší pravděpodobností hrají kritickou roli při udržování zvýšené aktivity BLA a, zejména zvýšená aktivita v projekčních neuronech BLA (Zhang et al., 2013) po emocionálně vzrušující události, která umožňuje modulaci konsolidace paměti. Na podporu tohoto závěru studie mikrodialýzy in vivo naznačují, že množství norepinefrinu uvolněného po tréninku inhibičního vyhýbání se silně koreluje se stupněm uchování paměti u potkanů ​​o 2 dny později (McIntyre et al., 2002).

Nedávná práce zkoumala, jak vzorce aktivity BLA ovlivňujíPaměťkonsolidace. Nálezy elektrofyziologických záznamových studií naznačují, že koherence aktivity BLA s ostatnímiPaměť-související struktury ve frekvenčním rozsahu g (35–45 Hz) se napříč studiemi učení zvyšují (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), ačkoli takové studie neurčily, zda je aktivita kauzálně zapojena do paměťových procesů. Nedávné výsledky naznačují, že optogenetická stimulace projekčních neuronů BLA pomocí záblesků 40Hz světelných pulzů podaných bezprostředně po tréninku zvyšuje retenci pro inhibiční vyhýbání se učení (Huff et al., 2013). Podobná stimulace využívající shluky světelných pulzů o frekvenci 20 Hz však nemění retenci, což naznačuje možnou důležitost aktivity BLA ve frekvenčním rozsahu přibližně 40 Hz po události učení.

K prokázání funkce takové aktivity ve schopnosti BLA modulovat konsolidaci prostřednictvím jeho dopady na další regiony. Nicméně, optogenetické přístupy nepochybně posunou naše chápání modulace amygdalyPaměťTyto přístupy mohou poskytovat časově přesné řízení aktivity, prostorově přesné řízení konkrétních drah a geneticky přesné řízení specifických neuronových subpopulací v rámci heterogenní struktury. Například nedávné studie optogenetických a elektrofyziologických záznamů naznačují, že narážky prediktivní na odměnu versus prediktivní narážky na averzi zvyšují aktivitu v neuronech BLA, které se promítají do nucleus accumbens oproti centrální amygdale (Beyeler et al., 2016). Heterogenita v rámci BLA, dokonce i jednoduše odlišená projekčními cíli neuronů, tedy s největší pravděpodobností hraje kritickou roli v tom, jak BLA moduluje.Paměťkonsolidace.

Zvláštní zájem o pochopení toho, jak moduluje BLAPaměťkonsolidace je otázkou, jak obecné jsou účinky takové modulace z hlediska typů paměti. Ačkoli velká část výzkumu modulace paměti BLA používá inhibiční vyhýbání se, což je úkol kontextového učení založený na šoku, důkazy naznačují, že BLA ovlivňuje konsolidaci dlouhodobých vzpomínek pro mnoho různých typů učení. To zahrnuje následující: blízce příbuzné typy, jako je kontextové podmiňování strachu (LaLumiere et al., 2003); jiné formy paměti, které s největší pravděpodobností zahrnují významné emocionální vzrušení, včetně prostorového učení a učení ve vodním bludišti (Packard et al., 1994); učení založené na emocionálně vzrušujících interoceptivních událostech, jako je podmíněná chuťová averze (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos a Bermudez-Rattoni, 2012); učení založené na odměně, jako jsou asociace mezi stimuly a kokainem (Fuchs et al., 2006); a nová paměť rozpoznávání objektů a kontextu (Malin a McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Ačkoli mnoho důkazů o amygdale v předchozím výzkumu pocházelo ze studií používajících negativně hodnocené učební úkoly, nedávné poznatky jasně ukazují, že amygdala ovlivňuje procesy založené na odměně/apetimu, s největší pravděpodobností prostřednictvím odlišných projekcí. Například optická stimulace BLA vstupů do nucleus accumbens posiluje instrumentální chování (Stuber et al., 2011). Podobně nedávná záznamová práce naznačuje odlišné neuronální populace v kódu BLA pro stimuly spojené s odměnou versus averzí (Beyeler et al., 2016). Lze tedy očekávat, že manipulace, jako jsou infuze léků do BLA, změní nervové zpracování jak pro averzivní, tak pro apetitivní stimuly.

Poslední příklady ve výše uvedeném seznamu (tj. rozpoznávání nového objektu/kontextu) vyvolávají důležitou otázku, zda je pro modulaci BLA nezbytné emoční vzrušení.Paměťkonsolidace, protože nové rozpoznávání objektů a kontextu by zřejmě postrádalo jakékoli zjevné emocionální vzrušení. Systémové podávání kortikosteronu po tréninku však posiluje konsolidaci pouze u potkanů, kteří si dříve nepřivykali na prostředí (Roozendaal et al., 2006), což naznačuje, že samotná novinka může poskytnout dostatečnou aktivaci systémů emočního vzrušení pro modulaci paměti. Systémové podávání yohimbinu, který stimuluje uvolňování norepinefrinu, obnovuje schopnost kortikosteronu zvýšit konsolidaci u potkanů, kteří si dříve zvykli na prostředí. Tyto výsledky společně naznačují, že napodobování účinků emočního vzrušení prostřednictvím noradrenergní i glukokortikoidní aktivace může modulovatPaměťkonsolidace i u těch typů učení, ve kterých bylo emocionální vzrušení minimalizováno. Nicméně potíže s určením, zda učební úkol nezahrnuje žádné emocionální vzrušení, prakticky znemožňuje definitivně určit, zda BLA ovlivňuje konsolidaci paměti pro emocionálně vzrušující učení.

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

V. Interakce amygdaly s jinými oblastmi mozku

BLA udržuje hlavní spojení s velkým množstvím struktur předního mozku, včetně projekcí doPaměť- oblasti zpracování, jako je hipokampální formace, striatum a prefrontální kůra. Značné důkazy naznačují, že BLA moduluje konsolidaci paměti prostřednictvím interakcí s těmito dalšími oblastmi mozku (McGaugh et al., 2002), i když je třeba poznamenat, že až na několik výjimek se většina těchto studií spoléhala na úkoly s jasnými emočními složkami. V rané studii zkoumající rozpoznávací paměť u opic kombinované léze hippocampu a amygdaly, ale nikoli léze obou odděleně, produkovaly hluboké deficity, což naznačuje, že tyto dvě oblasti interagovaly během zpracování paměti (Mishkin, 1978). BLA přijímá vstupy z entorhinálního kortexu a ventrálního hipokampu a podobně se promítá do těchto podoblastí hipokampální formace (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter a Amaral, 2004). Protože entorinální kůra je hlavním zpracovatelským centrem pro informace směřující a přicházející z dorzálního hipokampu (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), je BLA schopna interagovat se všemi oblastmi hipokampální formace, buď přímo nebo nepřímo.

BLA léze a blokáda b-adrenergního receptoru v BLA zabraňují účinkům mikroinjekcí agonistů GC receptoru do dorzálního hipokampu zlepšujícím paměť (Roozendaal a McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). Podobně inaktivace BLA zabraňuje posílení konsolidace paměti produkované inhibicí histondeacetylázy v dorzálním hipokampu (Blank et al., 2014). Jak již bylo zmíněno dříve, záznamové studie naznačují, že aktivita BLA se během tréninku stále více spojuje s aktivitou v oblastech mozku, včetně entorinálního kortexu, a navíc, že ​​zvýšená vazba souvisí se stupněm učení (Bauer et al., 2007 Popescu a kol., 2009). Protože zjištění naznačují, že inaktivace BLA zabraňuje změnám ve ventrální plasticitě hipokampu vyvolaným učením (Farmer a Thompson, 2012), interakce mezi BLA a hipokampem, které ovlivňují konsolidaci paměti, s největší pravděpodobností zahrnují vlivy BLA na plasticitu v hipokampu. Tento problém je dále diskutován níže.

Jiné studie zkoumaly interakce mezi BLA a různými oblastmi striata běhemPaměťkonsolidace. Kontralaterální unilaterální léze BLA a nucleus accumbens blokují zlepšení paměti způsobené systémovým podáváním GC (Setlow et al., 2000). Podobně léze accumbens zabraňují zlepšení paměti způsobenému intra-BLA nebo intrahippokampálními infuzemi agonisty GC receptoru (Roozendaal et al., 2001). Jiná práce naznačuje, že modulace konsolidace paměti pomocí BLA závisí specificky na aktivaci dopaminových receptorů ve skořápce accumbens, protože blokáda takových receptorů ve skořápce, ale ne v jádře, brání posílení paměti vyvolané intra-BLA mikroinjekcemi. dopaminu (LaLumiere et al., 2005).

Zjištění několika studií naznačují, že amygdala interaguje s dorzálními oblastmi striata, konkrétně s nucleus caudate, během konsolidace paměti. Podávání amfetaminu do amygdaly nebo kaudátu zlepšuje konsolidaci učení ve vodním bludišti, zatímco podobné podávání do hipokampu nemá na takové učení žádný vliv, což ukazuje na důležitý okruh zahrnující amygdalu a ocasní kost během konsolidace tohoto typu učení. (Packard a kol., 1994). Důležité je, že pro úkol cued water-bludiště inaktivace amygdaly před retenčním testem nebrání zesílení vyvolanému podáváním amfetaminu po tréninku v amygdale (Packard et al., 1994). Toto zjištění naznačuje, že amygdala není úložištěm paměti, ale že se amygdala selektivně podílí na modulaciPaměťkonsolidace. Jiná zjištění naznačují, že inaktivace kaudátu zabraňuje účinkům posilujícím paměť potréninkových intraamygdalových mikroinjekcí amfetaminu pro učení v cued, ale ne prostorové verzi úlohy vodního bludiště (Packard a Teather, 1998), která poskytuje klíč důkaz, že amygdala modulujePaměťzpracování ve více paměťových systémech.

Jak bylo zdůrazněno ve zjištěních studií caudate-amygdala, značné důkazy naznačují, že interakce amygdaly s jinými oblastmi mozku s největší pravděpodobností závisí na typu zpracovávaného učení/informací. Výsledky caudate diskutované výše byly skutečně založeny na větším souboru studií naznačujících, že amygdala moduluje konsolidaci jak pro prostorové učení závislé na hippocampu, tak pro učení závislé na caudatu nebo reakci. Schopnost amygdaly modulovat konsolidaci paměti se zdá být velmi promiskuitní, protože studie prokázaly její roli v této činnosti napříč širokou škálou učebních úkolů (Packard a kol., 1994; Hatfield a McGaugh, 1999; LaLumiere a kol., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan a kol., 2014). Tato modulace však s největší pravděpodobností zahrnuje regulaci aktivity a plasticity v mnoha různých downstream oblastech mozku, které hrají selektivnější role běhemPaměťkonsolidace (McGaugh, 2002).

Několik studií zkoumalo tento problém pomocí modifikované formy inhibičního vyhýbání se nebo kontextového podmiňování strachu, ve kterém je učení týkající se kontextu odděleno od učení zahrnujícího šok do nohou (Liang, 1999). Intra-BLA podávání muskarinového cholinergního agonisty oxotremorinu zvyšuje retenci, pokud je podán buď po kontextovém učení, nebo po učení se šokem nohou (Malin a McGaugh, 2006), což naznačuje, že BLA moduluje konsolidaci pro každou složku učení. Navíc, na rozdíl od mnoha výše popsaných úkolů, složka kontextového učení nezahrnuje zjevnou emoční složku, i když novost sama o sobě může být emocionálně vzrušující (Roozendaal et al., 2006). Naproti tomu podávání oxotremorinu do dorzálního hipokampu po tréninku v kontextu, ale ne po tréninku šokem do nohy, zvyšuje retenci, zatímco podobné podávání do přední cingulární kůry zvyšuje retenci, když je podán po tréninku šokem do nohy, ale ne po tréninku (Malin a McGaugh, 2006). Tato zjištění poskytují důkaz o promiskuitě BLA v modulaci paměti a selektivnějších rolích jiných struktur. Nedávné poznatky využívající optogenetické přístupy naznačují, že je to pravděpodobně způsobeno specifickými populacemi neuronů BLA, které se promítají do odlišných struktur. S použitím stejného modifikovaného kontextuálního úkolu podmiňování strachu uvedeného výše, Huff et al. (2016) zjistili, že stimulace vstupů BLA do ventrálního hipokampu po šoku do nohou, ale ne po obsahu, zvýšila retenci, opět nejúčinněji s výbuchy stimulace 40 Hz. Zatímco tedy BLA jako celek moduluje mnoho různých druhů pamětí, oddělené subpopulace, jak se liší svými projekčními cíli, s největší pravděpodobností ovlivňují konsolidaci paměti selektivnějším způsobem.

VYLEPŠENÉ PAMĚŤOVÉ CISTANCHE

VI. Synaptická plasticita

Farmakologické a systémové neurovědní studie, včetně těch popsaných výše, poskytly informace o našem chápání oblastí mozku, hormonů a neurotransmiterů, které se podílejí na konsolidaci dlouhodobých vzpomínek. Avšak substrát paměti, tedy fyzická stopa, která přetrvává tak dlouho, dokudPaměťsám se nadále poli vyhýbá. Od roku 1950, kdy Lashley (1950) informoval o svých desetiletích práce, která nedokázala narušit specifické vzpomínky tím, že způsobila léze v krysí kůře, pokračovaly generace výzkumníků paměti v Lashleyho hledání engramu. Některá hledání byla vedena specifickými molekulami (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), zatímco jiná se zaměřila na procesy (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). Většina se však shoduje na tom, že změny v synaptické síle hrají roli při přeměně vjemů na vzpomínky.

Bliss a Lomo (1973) objevili trvalé změny v postsynaptické odpovědi v hipokampu po vysokofrekvenční stimulaci perforační dráhy. Tato dlouhodobá potenciace (LTP) synaptické síly sdílí mnoho charakteristikPaměťkonsolidace. Například indukce LTP nevyžaduje novou syntézu proteinů, ale zachování změněného synaptického stavu ano (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Přestože LTP aPaměťsdílet tyto a další vlastnosti, definitivní důkaz, že učení indukuje LTP nebo že LTP je základem učení a paměť se obtížně získává.

Whitlock a kol. (2006) uvedl výsledky ze série experimentů navržených k ověření hypotézy, žePaměťkonsolidace zahrnuje mechanismy podobné LTP v hippocampu. Vycvičili krysy na jednorázový úkol inhibičního vyhýbání se, aby omezili časový rámec synaptické konsolidace, a zaměřili se na dorzální hippocampus kvůli jeho zavedené roli při konsolidaciPaměťzapojený do tohoto úkolu. Pomocí víceelektrodového záznamového pole autoři zjistili malé změny v potenciálu pole po tréninku. Kromě toho identifikovali zvýšenou expresi receptoru a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionové kyseliny (AMPA) v synaptických frakcích z dorzálního hipokampu u potkanů ​​trénovaných na úkol inhibičního vyhýbání se . Protože indukce LTP mění počet receptorů AMPA a stav fosforylace, zvýšení hipokampálních receptorů AMPA po tréninku inhibičního vyhýbání se poskytlo nepřímý důkaz, že LTP indukuje učení. Také hlásili zvýšenou fosforylaci v místě ser831 AMPA receptorů po tréninku, což je indikátor LTP v těchto synapsích. Navíc nebyli schopni vyvolat LTP v synapsích, které byly potencovány po tréninku inhibičního vyhýbání se. Okluze dalšího LTP na těchto synapsích naznačuje, že potenciace indukovaná učením nasytila ​​mechanismy zahrnuté v elektricky indukovaném LTP.

Tato zjištění naznačují, že synaptická síla se po zkušenostech mění a že se na tom podílí tato změna funkce synapsePaměťukládání, přesto je plasticita typicky pozorována pouze ve vybraných synapsích. Značný výzkum se tedy zaměřil na identifikaci mechanismů, které jsou základem změn specifických pro synapse. Steward a Levy (1982) objevili polyribozomy v dendritických trnech v gyrus dentatus, což naznačuje možnost lokální translace v dendritech, a Steward et al. (1998) později identifikoval mRNA pro bezprostřední raný gen Arc blízko postsynaptických hustot. Tato zjištění naznačují, že proteiny spojené s plasticitou by mohly být translatovány v blízkosti synapse. Řízení lokální translace by poskytlo elegantní mechanismus pro řešení toho, jak lze synaptické změny provést včas, protože může být rychlejší a efektivnější než somatická syntéza proteinů, která vyžaduje transport signálu ze synapse do jádra a poté transport proteiny ze soma zpět do synapse. Kromě toho lokální proteinová translace poskytuje přímý mechanismus pro zajištění modifikací specifických pro synapse. V potvrzení této hypotézy Tang et al. (2002) zjistili, že mechanistický cíl rapamycin (mTOR) kinázy, který hraje kritickou roli v pozdní fázi hipokampálního LTP, reguluje lokální translaci proteinů souvisejících s plasticitou.

Alternativně mohou ke změnám specifickým pro synapse dojít prostřednictvím procesu synaptického značkování. V synaptickém mechanismu tag-and-capture plasticity specifické pro synapse, který poprvé navrhli Frey a Morris (1997), synaptická značka, dočasně přítomná ve slabě stimulovaném postsynaptickém místě, spojuje, že se synapsuje s proteiny indukujícími plasticitu, které jsou překládány na silně stimulované synapsi. Tato hypotéza poskytuje vysvětlení, proč slabá stimulace synapse neindukuje syntézu proteinů, zatímco silná stimulace sousední synapse je dostatečná k produkci nových proteinů, které se objevují selektivně ve dvou stimulovaných synapsích, ale ne v blízkých synapsích, které nedostaly žádnou stimulaci. Všechno. Důkaz pro tento mechanismus pochází ze zjištění, že indukce krátkotrvajícího LTP v jedné dráze se slabým stimulem vede k dlouhodobému LTP, když je spárována se silnou stimulací jiné synapse na stejném neuronu (Frey a Morris, 1997, 1998).

VII. Amygdala Modulace buněčné konsolidace

Tyto objevy provedené ve studiích synaptické plasticity poskytly informace o hypotézách o tom, jak amygdala modulujePaměťukládání prostřednictvím interakcí s downstream oblastmi mozku. Jak již bylo zmíněno dříve, značný výzkum se zaměřil na hippocampus pro jeho interakce s amygdalou během zpracování paměti. Časné studie vlivu amygdaly na buněčné zpracování v hippocampu odhalily

že stimulace BLA a léze zesilují, respektive zhoršují LTP indukovanou perforační dráhou v gyrus dentatus (Ikegaya et al., 1994; 1995). Stimulace laterální perforační dráhy spolu s mediální perforační dráhou vytváří podobné zlepšení, což naznačuje, že vlivy BLA na plasticitu gyrus dentatus zahrnují dráhu BLA-entorinální kůry (Nakao et al., 2004). Brzy po objevu, že BLA moduluje sílu synapsí perforant path–dentate gyrus, Frey a kolegové (2001) uvedli, že stimulace BLA převádí časnou fázi LTP na pozdní fázi LTP a že pozdní fáze LTP závisí na protein kináze A aktivace (Huang a kol., 1995; Abel a kol., 1997), což ukazuje na úlohu katecholaminů v místě buněčné konsolidace.

CISTANCHE EFEKT: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

A. Vliv basolaterální amygdaly na expresi proteinů souvisejících s plasticitou v hippocampu

Důkazy, že BLA moduluje hipokampální synaptickou plasticitu, stejně jako vzpomínky různých druhů, naznačují, že smyslový vstup určuje specifické synapse zaměřené na plasticitu a že akce BLA ovlivňují konsolidaci funkčních změn na těchto synapsích (McIntyre et al., 2005; McReynolds a McIntyre, 2012). Tato hypotéza sdílí některé charakteristiky s hypotézou emočního značkování, kterou popsali Richter-Levin a Akirav (2003). Oba se pokoušejí vysvětlit, proč se většina vzpomínek téměř okamžitě ztratí, zatímco emocionálně vzrušující vzpomínky často přetrvávají. Podle hypotézy emočního značkování aktivace hipokampu zážitkem nastavuje místní synaptickou značku, která posiluje emoční vzrušení, čímž podporuje buněčnou konsolidaci, která podporuje dlouhodobou paměť závislou na hipokampu. Výzkum za posledních 18 let poskytuje důkazy, že BLA ovlivňuje expresi proteinů souvisejících s plasticitou, které podporují synaptickou konsolidaci v hipokampu a v dalších oblastech mozku, které se účastní zpracování paměti.

mRNA pro bezprostředně časný gen Arc se nachází specificky v dendritických oblastech, které jsou blízko stimulovaných synapsí (Steward et al., 1998; Dynes a Steward, 2012), a lze ji přeložit na protein v synapsích, které jsou izolovány ze soma. (Yin a kol., 2002; Waungetal., 2008). Podávání Arc antisense oligodeoxynukleotidů (ODN) do dorzálního hipokampu interferuje s translací Arc mRNA na protein a zhoršujePaměťa plasticity. Guzowski a kol. (2000) zjistili, že intradorzální hipokampové infuze Arc antisense ODN zhoršují udržení LTP, aniž by ovlivnily indukci, a zhoršují dlouhodobéPaměťza úkol s prostorovým vodním bludištěm. Takové infuze neovlivnily počáteční učení. Tato zjištění naznačují, že protein ARC je nezbytný pro hipokampální synaptickou plasticitu, která přispívá ke konsolidaci paměti.

Na základě těchto důkazů několik studií zkoumalo vliv BLA na hipokampální expresi ARC. Infuze posilující paměť clenbuterolu agonisty b-adrenergních receptorů do BLA bezprostředně po tréninku inhibičního vyhýbání se zvyšují expresi proteinu ARC v dorzálním hipokampu, zatímco infuze blokátoru sodíkových kanálů lidokainu po tréninku zhoršují dlouhodobou paměť a snižují protein ARC úrovně v dorzálním hipokampu (McIntyre et al., 2005). Infuze ARC antisense ODN do dorzálního hipokampu dlouhodobě zhoršujíPaměť(McIntyre et al., 2005), což ukazuje na kritickou roli hipokampálního proteinu ARC. Studie zjistila, že změny v proteinu nekorelují se změnami v hladinách mRNA. Dohromady tyto výsledky naznačují, že BLA moduluje konsolidaci paměti prostřednictvím působení na synaptický protein ARC související s plasticitou v hippocampu. Kromě toho výsledky ukázaly, že trénink inhibičního vyhýbání se zvyšuje hipokampální Arc mRNA, ale že intra-BLA infuze clenbuterolu dále nezvyšuje Arc mRNA (McIntyre et al., 2005). Podobně Ren a kol. (2008) zjistili, že anesteziologický propofol snižuje expresi ARC v hipokampu a že intra-BLA muscimol ruší účinek propofolu na hipokampální ARC protein, ale ne na mRNA, což naznačuje, že BLA má post-transkripční vliv na hipokampální ARC expresi. Nicméně Huff a kol. (2006) uvedli důkazy naznačující, že BLA také moduluje Arc mRNA v hippocampu. Nicméně detekční metody pro mRNA jsou obecně citlivější než metody pro protein, což naznačuje, že zprávy o rozdílech v proteinech bez doprovodných rozdílů mRNA naznačují, že vliv BLA na expresi hipokampálního ARC nastává, alespoň občas, prostřednictvím post-transkripčního mechanismu.

Vzhledem k důkazu, že Arc mRNA je transportována do stimulovaných oblastí dendritu, kde může být lokálně translatována a že BLA může modulovat expresi ARC proteinu bez ovlivnění Arc mRNA, je pravděpodobné, že Arc mRNA je transkribována po novém kontextu asociovaném senzorickém vstup a řízen specificky do postsynaptických oblastí synapsí, které jsou aktivní v reakci na senzorický vstup. Obloukový překlad je nezbytný pro konsolidaci vzpomínek závislých na hippocampu, ale ne všechny nové souvislosti se stávají dlouhotrvajícími vzpomínkami. Podle tohoto modelu se Arc mRNA překládá na protein, když akce BLA posilují synapsi. V širším smyslu, nové zkušenosti jsou primárními hipokampálními synapsemi pro konsolidaci, ale tyto zkušenosti (a související synapse) se rychle konsolidují pouze tehdy, pokud jsou emocionálně vzrušující. Na podporu tohoto modelu podávání stresového hormonu kortikosteronu po tréninku zvyšuje konsolidaci inhibičního vyhýbání se a zvyšuje expresi proteinu ARC v synaptoneurozomech (vzorky obohacené o synapse) odebrané z dorzálního hipokampu. Blokáda BLA b-adrenergních receptorů zeslabuje účinky kortikosteronu naPaměťa hippocampal ARC exprese (McReynolds et al., 2010). Tato zjištění naznačují, že dendriticky lokalizované mRNA související se synaptickou plasticitou, jako je Arc, jsou markery toho, kde se synaptická plasticita vyskytuje, a že aktivace BLA je regulátorem toho, kdy k ní dochází. Na a kol. (2016) nedávno zjistili, že glutamátem indukovaná rychlá translace ARC v hipokampálních dendritech a že tento efekt zprostředkovává reaktivace zastavených polyribozomů. Obrázek 3 poskytuje schematický diagram toho, jak BLA ovlivňuje expresi ARC v oblastech, jako je hipokampus, důležitých pro zpracování deklarativníhoPaměťinformace.

ZLEPŠENÝ EXTRAKT PAMĚTI CISATNCHE

B. Vliv bazolaterální amygdaly na expresi proteinů souvisejících s plasticitou v jiných oblastech mozku

Po těchto výsledcích další studie zkoumaly, zda má BLA podobný vliv na ARC

exprese v jiných oblastech zapojených do konsolidace paměti, včetně prelimbické oblasti mediálního prefrontálního kortexu (Roozendaal et al., 2009) a rostrálního předního cingulátu (Malin et al., 2007). Aktivace b-adrenergního receptoru po tréninku v BLA zvyšuje synaptickou expresi ARC proteinu v mediálním prefrontálním kortexu (McReynolds et al., 2014) a rostrálním předním cingulátu (Holloway-Erickson et al., 2012) a blokádu ARC exprese proteinů v obou oblastech narušuje konsolidaci paměti (Holloway a McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Blokáda β-adrenergních receptorů v BLA zeslabuje posílení paměti produkované potréninkovým podáváním kortikosteronu, ale na rozdíl od BLA zprostředkované redukce exprese ARC v hipokampu taková blokáda v BLA zvyšuje expresi ARC v prelimbické oblasti. mediálního prefrontálního kortexu (McReynolds et al., 2014). Tato zjištění naznačují, že BLA je regulátorem exprese ARC jinde v mozku. Ačkoli exprese ARC v mediálním prefrontálním kortexu je nezbytná pro normální konsolidaci paměti nebo inhibiční vyhýbání se, další exprese neprospívá konsolidaci paměti.

C. Mechanismy působení ARC

Ačkoli mnoho zpráv prokázalo kritickou roli ARC v paměti a synaptické plasticitě (Guzowski a kol., 2000; Plath a kol., 2006; Shepherd a kol., 2006; Bramham a kol., 2008; Ploski a kol., 2008 ; Korb a Finkbeiner, 2011; Pastýř a medvěd, 2011),

Obr. 3. Schéma ilustrující teoretický model modulace paměti a synaptické plasticity amygdaly v hipokampu. Senzorické a kontextové podněty aktivují specifické synapse hippocampu (oranžová šipka), což vede ke kódování deklarativních nebo deklarativních vzpomínek. Bezprostředně časný gen Arc závislý na aktivitě je transkribován a dodáván do aktivovaných synapsí, kde je degradován. V události, která je dostatečně emocionálně vzrušující, aby byla rychle uložena jako dlouhodobá paměť, současná reakce amygdaly na stresové hormony přímo nebo nepřímo (zelená šipka) ovlivňuje translaci Arc mRNA na protein v nedávno aktivované synapsi. Fluorescenční imunohistochemický snímek ukazuje jádra obarvená 49,69-diamidino-2-fenylindolem (modrá) a ARC proteinem v tělech neuronových buněk a dendritech (červeně) v hipokampální tkáni.

přesná funkce ARC na synapsi, která přispívá ke konsolidaci paměti, zůstává neznámá (Steward et al., 2015). ARC přispívá k polymeraci aktinu (Messaoudi et al., 2007), což naznačuje roli při posilování synapsí prostřednictvím vlivů na cytoarchitekturu. ARC je nezbytný pro udržení LTP (Guzowski et al., 2000), ale ARC také podporuje dlouhodobou depresi stimulací endocytózy AMPA receptorů (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Spíše než hrát přímou roli při posilování stimulovaných synapsí je tedy možné, že se ARC podílí na zvyšování poměru signálu k šumu na synapsi (Okuno et al., 2012) nebo přispívá k synaptické homeostáze (Turrigiano, 2007 ), což umožňuje synapsím kompenzovat změny v neuronální dráždivosti (Beique et al., 2011).

D. Jít za ARC

Je nepravděpodobné, že by ARC byl jediným synaptickým proteinem spojeným s plasticitou, který ovlivňuje emoční vzrušení nebo aktivitu amygdaly. Například intra-BLA infuze clenbuterolu zlepšující paměť po tréninku zvyšují expresi CaMKIIa v předním cingulátu (Holloway-Erickson et al., 2012). Stejně jako u ARC je mRNA CaMKIIa transportována do dendritů, kde může být přeložena na protein (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009) a dendritické zacílení CaMKIIa je nezbytné pro normální plasticitu hipokampu a také prostorovou paměť. , podmiňování strachu a paměť rozpoznávání objektů (Miller et al., 2002). Na rozdíl od ARC a CaMKIIa, intra-BLA infuze clenbuterolu zlepšující paměť neovlivňují expresi proteinového produktu bezprostředně raných genů-Fos v předním cingulárním nebo dorzálním hipokampu (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson a kol., 2012). Tato zjištění naznačují, že dva bezprostřední rané geny (Arc a-Fos) nereagují stejným způsobem na manipulace BLA zvyšující paměť, ale dvě mRNA, které jsou lokálně translatovány (Arc a CaMKIIa), ano, což poskytuje další důkaz, že BLA ovlivňuje místní překlad

synaptických proteinů souvisejících s plasticitou. Je však důležité vzít v úvahu možnost, že tyto proteiny mohou být regulovány na úrovni transportu do synapsí, translace nebo degradace (viz McReynolds a McIntyre, 2012 pro přehled).

Konečně, i když je to mimo rámec tohoto přehledu, je důležité poznamenat, že striktně neuronální popisy konsolidace paměti jsou neúplné, protože značné důkazy v posledních letech ukázaly na vliv neneuronových buněk, zejména systémů založených na gliích, v zprostředkování účinků neurotransmiterů a dalších chemikálií na plasticitu (Pearson-Leary et al., 2016). Například glukóza, která moduluje konsolidaci paměti, tak s největší pravděpodobností činí alespoň částečně prostřednictvím účinků na astrocytické uvolňování laktátu, který pak ovlivňuje fungování neuronů (Gold, 2014). Nedávná práce také zjistila, že astrocytární b2-adrenergní receptory v hipokampu se podílejí na konsolidaci kontextového učení v úloze podmiňující strach (Gao et al., 2016), což naznačuje možnost, že glia zprostředkovává některé noradrenergní vlivy na konsolidaci paměti.

DOPLNĚK CISATNCHE

VIII. Modulace paměti – důkazy z lidských studií

Výše diskutované důkazy týkající se role amygdaly a hormonálních systémů při ovlivňováníPaměťkonsolidace byla z velké části založena na studiích na nehumánních zvířatech. Potenciál pro translační důsledky těchto zjištění však závisí na tom, zda tyto systémy fungují podobně u lidí. Stimulace bloudivého nervu zlepšuje paměť u lidí (Clark et al., 1999), což poskytuje klinické potvrzení této důležité složky paměťově modulačního systému. Jiné studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) a funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI), poskytly značné důkazy naznačující, že aktivace amygdaly ovlivňuje sílu vzpomínek lidských subjektů podobným způsobem, jaký byl pozorován u jiných než lidských zvířat. V rané studii subjekty sledovaly dvě různá videa, sestávající z emocionálně vzrušujících filmových klipů nebo emocionálně neutrálních klipů, zatímco podstupovali PET zobrazování pro metabolismus glukózy (Cahill et al., 1996) a poté byli testováni navzpomínka nafilmy o 3 týdny později. Zjištění ukázala, že aktivita amygdaly v době kódování významně korelovala se vzpomínkou na emocionálně vzrušující klipy. Další důkaz o vztahu mezi aktivací amygdaly vyvolanou expozicí vizuálním podnětům a následnou pamětí byl získán ve studiích využívajících fMRI (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Navíc práce využívající PET a fMRI přístupy uvádějí, že během emočně ovlivněného učení aktivita amygdaly nejen koreluje se zvýšenouPaměťale také s aktivitou v hipokampálních oblastech (Kilpatrick a Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Analýzy studií fMRI odhalily existenci rozsáhlých sítí, ve kterých se zdá, že odlišné oblasti mozku vykazují korelační změny v aktivitě, které mohou odhalit takové interakce amygdaly s jinými oblastmi s ohledem na mnemotechnické procesy. Zvláště zajímavá je síť identifikovaná jako síť se standardním režimem, která zahrnuje různé prefrontální oblasti, které demonstrují funkční konektivitu se strukturami mediálního temporálního laloku, včetně hippocampu a amygdaly (Raichle et al., 2001). Koordinovaná aktivita mezi těmito strukturami během odpočinku může být důležitým mechanismem, kterým amygdala ovlivňuje aktivitu a plasticitu v těchto dalších oblastech mozku, čímž moduluje sílu vzpomínek (Hermans et al., 2014).

Vzhledem k rozšířeným zprávám naznačujícím rozdíly mezi pohlavími u různých poruch, které zahrnují fungování amygdaly (Kessler et al., 2003; Bangasser a Valentino, 2014; Hyde, 2014), stojí za to zvážit důkazy o rozdílech mezi pohlavími ve fungování amygdaly.Paměťprocesy. I když se zdá, že aktivita amygdaly hraje stejnou roli u mužů i žen, pokud jde o ovlivňování konsolidace paměti, zobrazovací studie naznačují interakci mezi pohlavím a lateralizací, přičemž ženy mají silnější aktivaci levé amygdaly a muži silnější aktivaci pravá amygdala (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). Ve snaze porozumět některým rozdílům mezi pohlavími s ohledem na amygdalu raný výzkum naznačil, že muži mají větší objemy amygdaly než ženy, dokonce korigované na celkovou velikost mozku (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Nedávná metaanalýza však naznačuje, že korigované objemy amygdaly jsou stejné pro obě pohlaví (Marwha et al., 2017). Nicméně, i když neexistují žádné základní anatomické rozdíly v amygdale mezi muži a ženami, rozdíly mezi pohlavími v amygdale založené naPaměťúkoly mohou vyplývat z rozdílů v konektivitě mezi amygdalou a jinými oblastmi mozku nebo alternativně z interakcí pohlavních steroidů a hormonů.

IX. Farmakologické důsledky pro poruchy mozku

Pro většinu z nás je obtížné zapamatovat si informace, jako jsou hlavní města států, aniž bychom věnovali mnoho času a pozornosti praxi, zatímco vzpomínky na osobní tragédie v nás zřejmě zůstávají na neurčito, což je paradox vysvětlovaný zjištěními a závěry popsanými v předchozí části. Nešťastným výsledkem toho však je, že často vyžaduje úsilí k uchování vzpomínek, které si přejeme uchovat, přesto nemůžeme zapomenout na vzpomínky na nejznepokojivější okamžiky života, i když takové vzpomínky v našich životech způsobují značnou dysfunkci. Proto se úsilí pokusilo proniknout do procesů a mechanismů, které jsou základem konsolidace paměti, aby uměle řídily a inhibovaly paměť a synaptickou plasticitu. Tato práce vedla k potenciálním farmakoterapiím pro léčbu úzkostných poruch a posttraumatické stresové poruchy (PTSD), stejně jako k novým přístupům ke zlepšeníPaměťa usnadnit rehabilitaci po mrtvici a traumatickém poranění mozku.

A. Extinkce a expoziční terapie

Ačkoli antidepresiva a anxiolytika vykazují některé příznivé výsledky pro léčbu úzkosti a PTSD, léčí symptomy, nikoli příčinu (příčiny) těchto problémů (Lee et al., 2016). Zda je základním rysem poruchy znepokojujícíPaměťnebo iracionální přesvědčení, terapie mohou využívat nové učení k překonání maladaptivních myšlenek a chování. Terapie založené na expozici, při níž jsou pacienti vystaveni podnětům vyvolávajícím strach nebo úzkost, jsou považovány za zlatý standard léčby PTSD a úzkostných poruch, protože reakce pacientů na podněty utichají a/nebo se pacienti učí nové, adaptivnější asociace nebo reakce na spouštěče (Rauch et al., 2012). Bohužel, a zejména u klinicky nejvýznamnějších projevů těchto poruch, taková léčba ne vždy poskytuje dlouhodobé výhody, protože silné traumatické vzpomínky často překonávají nové učení, jak plyne čas nebo se objevují připomínky (Boschen et al., 2009; Vervliet et al., 2013).

B. Rekonsolidace

V ideálním případě by se terapie zaměřovaly na problematické vzpomínky za účelem trvalého vymazání nebo změny, a ve skutečnosti se některé výzkumy pokusily použít mechanismy konsolidace paměti k narušení specifických traumatických vzpomínek. Tyto pokusy z velké části vycházejí z nálezů u hlodavců, které naznačují, že intra-BLA infuze inhibitoru syntézy proteinů anisomycin po tréninku narušují konsolidaci podmíněného strachu.Paměť(Schafe a LeDoux, 2000) a že podobné infuze podané po relaci vyvolání strachu (tj. po krátkém vystavení podmíněnému stimulu) v nepřítomnosti posílení také narušují původní paměť podmiňující strach, a to i při testování 1 nebo o 14 dní později (Nader et al., 2000). Autoři navrhli, že vyhledávání činí vzpomínky (a jejich neurální substráty) labilní a náchylné k narušení. Stejně jako počáteční konsolidace dlouhodobéPaměťvyžaduje syntézu proteinů, rekonsolidace vzpomínek vyžaduje syntézu proteinů, když jsou vzpomínky načteny (Nader et al., 2000).

Toto zjištění vedlo k velkému nadšení, protože naznačovalo, že jde o invalidituPaměťby mohly být oslabeny nebo dokonce zcela odstraněny jednoduchým vyhledáváním následovaným léčbou zhoršující paměť. Protože by lidé měli fyzické potíže s tolerováním systémového podání dávky anisomycinu dostatečné k blokování syntézy proteinů v amygdale, výzkum se zaměřil na vývoj jiných přístupů. Jedna procedura zahrnuje kombinaci reaktivačního sezení s extinkčním tréninkem. Konkrétně osoba absolvuje krátký pokus o vyhledání, po kterém následuje nácvik vyhynutí. Při použití tohoto postupu s podmiňováním strachu předchozí práce nalezly oslabenou reakci strachu u potkanů ​​(Monfils et al., 2009) a lidí (Schiller et al., 2010) a reakce na strach se u lidí nevrátila o 1 rok později. Ačkoli jsou tyto nálezy potenciálně slibné, pocházejí od zdravých lidí, kteří nebyli náchylní k relapsu strachu, který je pozorován u patologických stavů, jako je PTSD, a mohou existovat další potenciální omezení aplikace nálezů rekonsolidace, jak je uvedeno níže. Navíc z mechanického hlediska je zvláštní, že kombinace postupů vyhynutí a opětovné konsolidace, u kterých by se normálně očekávalo, že budou mít protichůdné účinky naPaměť, by mohly dobře spolupracovat a vytvořit příznivý účinek