Reaktivace paměti během učení současně podporuje gyrus dentate/CA2,3 diferenciaci vzoru a integraci paměti CA1

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Události, které se překrývají s předchozí zkušeností, mohou vyvolat reaktivaci existujících vzpomínek. Taková reaktivace však může mít různé reprezentativní důsledky v hipokampálním okruhu. Výpočtové teorie hipokampální funkce naznačují, že gyrus dentatus a CA2,3 (DG/CA2,3) jsou zaujaté k odlišení velmi podobných vzpomínek, zatímco CA1 může integrovat související události tím, že je představuje překrývajícími se nervovými kódy. Zde jsme testovali, zda tvorba diferencovaných nebo integrovaných reprezentací v hipokampálních subpolích závisí na síle reaktivace paměti během učení. Lidští účastníci obou pohlaví se naučili asociace (páry AB, buď tvar obličeje, nebo tvar scény), a poté podstoupili skenování fMRI, zatímco kódovali překrývající se asociace (páry tvar-objekt BC). Jak před učením, tak po něm, byli účastníci také skenováni, zatímco si prohlíželi nepřímo související prvky překrývajících se pamětí (obrázky A a C) v izolaci. Použili jsme mnohorozměrné analýzy vzorů k měření reaktivace počátečních párových pamětí (položky A) během učení překrývajících se párů (BC), stejně jako změny reprezentace související s učením pro nepřímo související paměťové prvky v hipokampálních podpolích. Když byly předchozí paměti silně reaktivovány během kódování překrývajících se párů, reprezentace DG/CA2,3 a subiculum pro nepřímo související obrázky (A a C) se staly méně podobné, což je v souladu s diferenciací vzorů. Současně reaktivace paměti během nového učení podpořila integraci v CA1, kde se reprezentace pro nepřímo související paměťové prvky po učení více podobaly. Kromě toho reaktivace paměti a reprezentace subikula předpovídaly rychlejší a přesnější rozhodování o odvození (AC). Tato data ukazují, že reaktivace souvisejících vzpomínek během nového učení vede k disociovatelným kódovacím strategiím v hipokampálních subpolích, v souladu s výpočetními teoriemi.

Klíčová slova: asociativní paměť; epizodická paměť; fMRI s vysokým rozlišením; hippocampal subfield; separace vzorů

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

Úvod

Hipokampus se skládá z více podpolí, která přispívají ke zpracování a reprezentaci paměti. Výpočtové modely navrhují, že anatomické vlastnosti gyrus dentatus a CA2,3 (DG/CA2,3) činí tato podpole ideálními pro separaci vzorů nebo automatickou ortogonalizaci vysoce podobných kortikálních vstupů prostřednictvím řídkého vypalování (Marr, 1971; Schapiro et al. ., 2017). Naproti tomu charakteristiky CA1 byly navrženy pro zprostředkování integrace paměti nebo vytvoření překrývajících se reprezentací, které kódují společné rysy napříč souvisejícími epizodami (Eichenbaum et al., 1999; Schlichting a Preston, 2015; Schapiro et al., 2017). Elektrofyziologický výzkum prokazuje takové reprezentativní disociace mezi dílčími poli: soubory DG/CA2,3 vyvolávají odlišné vzorce střelby s pouze malými změnami ve vjemových rysech prostředí, zatímco vzorce aktivity CA1 se postupně mění, jak se prostředí stávají percepčně odlišnými (Leutgeb et al., 2004, 2007). Paralelní práce u lidí ukázala, že změny v aktivaci DG/CA2,3 rozlišují mezi vysoce podobnými obrázky objektů nebo objekty, které sdílejí podobný kontext, zatímco reakce CA1 nikoli (Bakker et al., 2008; Lacy et al., 2011; Dimsdale -Zucker a kol., 2018). Subikulum, výstupní struktura hipokampálního okruhu (O'Mara et al., 2001), může přispívat jak k diferenciaci vzorů (Potvin et al., 2009), tak k integraci (Schapiro et al., 2012).

Obrázek 1. Návrh experimentu. Schéma behaviorálního úkolu. Účastníci byli nejprve vystaveni individuálně prezentovaným obrázkům (obličeje, scény a nové předměty), které se později nepřímo propojily prostřednictvím asociativního učení (položky A a C). Poté se účastníci naučili spojovat počáteční páry (asociace AB tvaru obličeje nebo tvaru scény) a byli skenováni, zatímco se učili překrývající se páry (sdružení BC tvaru a objektu). Účastníci byli znovu skenováni v postexpoziční fázi, zatímco si prohlíželi stejné položky z preexpozice (položky A a C). Účastníci poté dokončili inferenční úkol napříč epizodami. Nakonec účastníci dokončili úkol lokalizátoru, ve kterém si prohlíželi jednotlivě prezentované tváře, scény, předměty a tvary v zablokovaném designu. B, Manipulace s vizuální podobností. Podobnost sdílené položky B napříč páry byla parametricky upravena. V tomto příkladu by horní tvar byl vidět v počátečních párech AB, zatímco spodní řádek představuje různé tvary tvarů, které bylo možné vidět při učení překrývajících se párů BC. Spojovací B položka prezentovaná během překrývajícího se párového učení může být buď přesná shoda s B položkou prezentovanou během počátečního (AB) párového učení, morf s vysokou podobností nebo nízkou podobností nebo novou (tj. nepřekrývající se) položkou. C, Subjektivní podobnost tvarových podnětů používaných pro Blinking položky. Nezávislý vzorek účastníků hodnotil vizuální podobnost mezi nadřazenými tvary a tvarovými morfy prezentovanými vedle sebe pomocí 5bodové Likertovy škály (1=vůbec ne podobné, 5=velmi podobné). pp, 0.05 (párové t-testy). Chybové úsečky označují 6 SEM.

Taková předchozí práce však nezvažovala, jak reaktivace paměti řídí disociovatelné reprezentační strategie v hipokampu, což umožňuje učení reprezentace přesahovat jednoduchou transformaci mezi externím senzorickým vstupem a výstupem paměti. Klasické výpočtové modely učení navrhují, aby se paměťové reprezentace přizpůsobovaly předpovídání pravděpodobných výsledků v reakci na environmentální podněty, přičemž k integraci dochází, když podněty předpovídají stejný výsledek, a diferenciaci, když podněty předpovídají odlišné výsledky (Rumelhart et al., 1986). Nedávné nálezy fMRI však naznačují, že k diferenciaci může dojít také tehdy, když stimuly sdílejí společnou asociaci nebo výsledek (Schlichting et al., 2015; Favila et al., 2016; Zeithamova et al., 2018). V těchto studiích byly reprezentace hipokampu odlišnější pro podněty, které sdílely společný výsledek, než podněty s různými výsledky. Takové rozlišení nelze vysvětlit z hlediska automatického oddělení externího vstupu prostřednictvím řídkého kódování v DG/CA2,3; spíše nedávná teoretická perspektiva navrhuje, že reaktivace paměti může odpovídat za to, jak se hipokampální reprezentace mění tváří v tvář překrývání událostí (Ritvo et al., 2019).

Podle této teorie optimální učení snižuje konkurenci mezi vzpomínkami prostřednictvím diferenciace nebo integrace (Ritvo et al., 2019). Ačkoli senzorické překrývání v prostředí je jistě jedním z faktorů, které by mohly vést k vytvoření optimálních reprezentací, které snižují nejednoznačnost (Leutgeb a kol., 2004, 2007; Lacy a kol., 2011; Yassa a Stark, 2011), co může být důležitější je způsob, jakým překrývající se senzorický vstup pohání reaktivaci konkurenčních pamětí. Reaktivované vzpomínky mohou být „cílem“ učení více než smyslové rysy, které reaktivaci vyvolaly. V této studii jsme tedy šli nad rámec zvažování vjemové podobnosti jako jediného hnacího mechanismu hipokampálních reprezentací a testovali jsme, zda reaktivace souvisejících vzpomínek v kůře během učení vede k disociovatelnému kódování dílčích polí. Předpokládali jsme, že reaktivace paměti bude modulována podobností událostí napříč učením (Vieweg et al., 2015) a může tak být klíčovým faktorem zprostředkujícím míru reprezentativního překrývání pozorovaného u podobných událostí v hipokampálních subpolích (Ritvo et al., 2019). Také jsme předpokládali, že integrace a diferenciace nebudou vzájemně se vylučujícími výsledky v reakci na reaktivaci paměti, ale že reaktivace by místo toho vedla k současné tvorbě komplementárních diferencovaných a integrovaných reprezentací v DG/CA2,3 a CA1.

Abychom otestovali tyto předpovědi, parametricky jsme manipulovali s percepční podobností mezi překrývajícími se událostmi v asociativní inferenční úloze (obr. 1). Účastníci studovali počáteční páry a byli skenováni pomocí fMRI s vysokým rozlišením, zatímco se učili překrývající se páry. Testovali jsme paměť pro naučené páry a odvozovali jsme znalosti o nepřímých vztazích mezi páry, přičemž inferenční výkon sloužil jako behaviorální index integrace (Shohamy a Wagner, 2008; Zeithamová et al., 2012). Kriticky jsme kvantifikovali, jak reaktivace paměti během učení překrývajících se událostí ovlivnila reprezentaci hippocampu.

ÚČINKY DOPLNĚKU CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

Materiály a metody

Účastníci Třicet dva pravorukých jednotlivců (15 žen, ve věku 18-31 let, průměr=21,5 roku) se zúčastnilo po udělení informovaného souhlasu v souladu s protokolem schváleným Institutional Review Board na University of Texas v Austinu. Účastníci dostali kompenzaci ve výši 25 $/h. Data od 6 účastníků byla z analýz vyloučena: 2 účastníci z důvodu nadměrného pohybu hlavy, 1 účastník, který odstoupil z experimentu, 2 účastníci, kteří měli neúplné skenování (nebyly naskenovány postexpoziční a/nebo lokalizační fáze) a 1 účastník pro artefakty obrazu ve funkčních skenech, které vylučovaly analýzu fáze preexpozice a lokalizace. Zbývající účastníci (n=26, 14 žen) byli zahrnuti do analýz. Konečnou velikost vzorku jsme určili na základě souvisejících studií, které používaly podobná paradigmata a analytické přístupy (Zeithamova et al., 20}12; Schlichting et al., 2015; Dimsdale-Zucker et al., 2018). Tato velikost vzorku nám navíc poskytla odhadovanou statistickou sílu 0,0,99 k detekci vlivu vizuální podobnosti na přesnost inference napříč epizodami na základě pilotních dat od samostatné skupiny účastníků (n=30, 22 žen, ve věku { {23}} let, průměr=18,9 let; ANOVA opakovaných měření vedoucí k částečné h na druhou (h2)=0,280).

Podněty byly 58 neznámých tváří (napůl mužské, napůl ženské, všechny bílé), 58 neznámých scén (napůl přirozené, napůl uměle vytvořené), 671 černých tvarů vygenerovaných v MATLABu (více informací viz Manipulace s vizuální podobností během nového kódování) a 74 nových objektů (Hsu et al., 2014; Schlichting et al., 2015). Podmnožina podnětů byla uspořádána do 32 triád sestávajících ze tří položek (A, B, C), které byly použity v úloze asociativní inference (obr. 1A). Položky A se skládaly z tváří (16) rovnoměrně rozdělených podle pohlaví a scén (16) rovnoměrně rozdělených podle přírodních a umělých; všechny položky B byly tvary (56); všechny položky C byly nové objekty (32). Další podskupina podnětů (42 tváří, 42 scén, 42 objektů a 42 tvarů) byla použita v úloze lokalizátoru a během úlohy asociativní inference nebyly vidět. Přiřazení podnětů k úloze triád a lokalizátoru bylo mezi účastníky randomizováno. Stimuly byly prezentovány pomocí Psychtoolbox v MATLABu (Brainard, 1997; Pelli, 1997; Kleiner et al., 2007).

Postup úkolu Úvodní párové (AB) učení. Účastníci se naučili počáteční páry (AB) ve čtyřech studijních a testovacích blocích. Během fáze studie byl každý z 32 počátečních párů prezentován po dobu 3,5 s s 0,5 s intertrial intervalem (ITI). Položka A (obličej nebo scéna) byla vždy prezentována vlevo a položka B (tvar) byla vždy uvedena vpravo. Po prostudování všech párů byli účastníci testováni pomocí 3-alternativního testu vynucené volby. Účastníci byli označeni položkou A v horní části obrazovky a museli si vybrat mezi vhodnou položkou B a dvěma fóliemi. Fólie byly tvary z jiných triád, takže účastníci nemohli založit své rozhodnutí na známosti tvarů. Účastníci měli na každou zkoušku 1{10}} s. Po odpovědi účastníka byla na konci každého pokusu po dobu 1 s poskytnuta opravná zpětná vazba. Testovací pokusy byly odděleny 0,5 s ITI. Během této fáze byly shromážděny anatomické snímky.

Manipulace s vizuální podobností během nového kódování. Abychom prozkoumali, jak podobnost prvků události ovlivňuje reaktivaci paměti a chování, byla parametricky upravena vizuální podobnost spojovacího prvku (tvar nebo položka B) v úloze asociativní inference (obr. 1B). Zmanipulovali jsme vizuální podobnost na základě předchozí práce ukazující, že reakce hippocampu podpole jsou modulovány překrýváním vizuálních rysů mezi událostmi (Leutgeb et al., 2004, 2007; Bakker et al., 2008; Lacy et al., 2011). Podmínky byly celkem čtyři: přesná shoda, vysoká podobnost, nízká podobnost a nová. V podmínkách přesné shody účastníci viděli přesně stejný spojovací tvar B, když se učili počáteční páry (AB) a překrývající se páry (BC). V podmínkách vysoké a nízké podobnosti byl každý tvar viděný v překrývajících se párech parametrickou morfou tvaru z jednoho z počátečních párů. „Rodičovské“ tvary byly generovány tak, že se vzalo 16 bodů rozmístěných po obvodu kruhu, každý bod se náhodně přeložil a pak se přilehlé body spojily a vytvořily se hrany pomocí interpolace spline. Tvary v podmínkách vysoké a nízké podobnosti byly generovány převzetím dvou nadřazených tvarů a zprůměrováním souřadnic odpovídajících vrcholů pomocí různých vah. Tvary s vysokou podobností byly váženy 80 procenty k jednomu rodičovskému tvaru a 20 procenty k druhému rodiči, zatímco tvary s nízkou podobností byly váženy 70 procenty k jednomu rodiči a 30 procenty k druhému. V novém stavu účastníci viděli nový tvar spárovaný s novým objektem, díky čemuž se tyto páry nepřekrývaly s původními páry. Nové páry tak sloužily jako základ pro asociativní učení. Každý účastník studoval osm triád na podmínku vizuální podobnosti.

Rozdíly v subjektivní podobnosti mezi položkami s vysokou a nízkou podobností byly potvrzeny na nezávislém vzorku 9 účastníků (8 žen, ve věku 18-22 let, průměr=19,4 roky). Účastníci tohoto vzorku hodnotili vizuální podobnost mezi nadřazenými tvary a tvarovými morfy prezentovanými vedle sebe pomocí 5bodové Likertovy škály (1=vůbec ne podobné, 5=velmi podobné) v 180 pokusech . Přesné shody byly hodnoceny jako podobnější než morfy s vysokou podobností (t(8) {{10}}.255, p , 0.001, Cohenovo d=2.085), morfy s vysokou podobností byly hodnoceny jako podobnější než morfy s nízkou podobností (t(8)=9.312, p , 0,001, d=3.104) a morfy s nízkou podobností byly hodnoceny jako podobnější než nové položky (t(8)=10,021, p , 0,001, d=3,340). Jednou výhradou ke kvantifikaci subjektivní podobnosti pomocí tohoto přístupu je, že srovnání nezahrnuje paměťovou složku. Je možné, že pokud vložíme zpoždění mezi prezentaci dvou tvarů, pozorovaná funkce subjektivní podobnosti (obr. 1C) se může lišit; například subjektivní rozdíly podobnosti mezi podmínkami vysoké a nízké podobnosti mohly být méně výrazné. I když toto upozornění ohledně měření může ovlivnit interpretaci samotných subjektivních úsudků o podobnosti, má menší dopad na interpretaci našich centrálních behaviorálních a nervových analýz. Pozorujeme rozdíly ve výkonu a reaktivaci v paměti mezi podmínkami podobnosti (včetně podmínek vysoké a nízké), které indikují, že čtyři podmínky podobnosti rozdílně ovlivnily zpracování (viz Výsledky). Kromě toho se naše nervové analýzy hodnotící změny reprezentace související s učením zaměřují pouze na podmínku vysoké podobnosti a nespoléhají na srovnání s jinými podmínkami podobnosti (viz Expozice jednotlivých položek před a po učení).

Překrývající se párové (BC) učení. Poté, co se účastníci naučili počáteční páry, byli skenováni, zatímco se učili překrývající se páry. Tato fáze se opět skládala ze čtyř studijních-testových bloků. Během fáze studie bylo 32 párů prezentováno pomocí designu souvisejícího s událostí, přičemž páry byly prezentovány po dobu 3,5 s následované 8,5 s ITI fixace. Položka C (objekt) byla vždy uvedena vlevo a položka B (tvar) byla vždy uvedena vpravo. Po každé fázi studie byli účastníci testováni na párech BC pomocí 3-alternativního testu nucené volby, který nebyl skenován. Účastníci byli označeni položkou C v horní části obrazovky a museli si vybrat mezi vhodnou položkou B a dvěma fóliemi. Během této fáze nebyla poskytnuta zpětná vazba. Účastníci měli 1{10}} na odpověď na každý test a testy byly odděleny 0,5 s ITI.

Expozice jednotlivých předmětů před a po učení. Před učením počátečních dvojic a po naučení se překrývajících se dvojic byli účastníci vystaveni individuálně prezentovaným položkám A a C (obličeje, scény a předměty) z podmínek vysoké podobnosti. Tyto expoziční fáze byly omezeny na jedinou podmínku vizuální podobnosti, aby se maximalizoval počet prezentací pro každý podnět a zlepšil se odhad aktivačních vzorců souvisejících s úkolem (viz Odhad jednotlivých vzorců podnětů před a po učení). Použití jediné podmínky podobnosti nám také umožnilo kontrolovat účinky vizuální podobnosti při výpočtu reprezentativní změny. Podmínka vysoké vizuální podobnosti byla použita, protože předchozí práce u lidí ukázala, že vysoce vizuálně podobné podněty vyvolávají rozdílné reakce v DG/CA2,3 a CA1 (Lacy et al., 2011).

V každém expozičním běhu byli účastníci skenováni, zatímco položky byly prezentovány po dobu 1 s s 3 s ITI. Když byla každá položka na obrazovce, účastníci dokončili úkol detekce změn tím, že stisknutím tlačítka označili, zda překrývající se černý kříž změnil barvu na zelenou nebo modrou 100-200 ms po začátku stimulu (Kriegeskorte et al., 2008; Schlichting et al., 2015). U každé položky byla čtyři opakování na běh a celkem čtyři běhy každé ve fázi před expozicí a po expozici. Pokusy byly pseudorandomizovány tak, že položky v rámci triády byly prezentovány s alespoň dvěma prokládanými položkami z jiných triád. Navíc 20 procent pokusů bylo nulových (tj. neexistoval žádný úkol detekce objektů nebo změn), aby se zlepšil odhad aktivace na úrovni položky v analýze; tyto nulové pokusy byly umístěny náhodně mezi pokusy s prezentací položek. Pořadí zkoušek a načasování byly identické ve fázi před expozicí a po expozici. Přesnost úkolu detekce změn byla monitorována, aby bylo zajištěno, že účastníci věnovali úkolu pozornost, ale nebyli dále zvažováni.

Byla zde také nenaskenovaná preexpoziční fáze pro položky z přesné shody, nízká podobnost a nové podmínky, které nastaly před prvním naskenovaným preexpozičním během. Účelem této fáze bylo přirovnat znalost položek A a C v přesné shodě, nízké podobnosti a nových podmínkách s položkami ve stavu vysoké podobnosti před párovým učením. Neskenovaná expozice byla podobná fázím naskenované expozice, až na to, že ITI byla 0,5 s a neproběhly žádné nulové pokusy.

Asociativní inference (AC) test. Po postexpoziční fázi dostali účastníci překvapivý test na nepřímé vztahy mezi položkami A a C, které sdílely společného společníka (B). Inferenční test byl proveden uvnitř skeneru, ale nebyl naskenován. V této fázi byli účastníci navedeni položkou C (objektem) a mohli si vybrat mezi položkami A stejné kategorie (tj. tři tváře nebo tři scény). Při zkouškách na obličeji byli účastníci instruováni, aby si vybrali osobu, která bude s největší pravděpodobností vlastnit navedený předmět. Při zkouškách ve scéně byli instruováni, aby si vybrali místo, kde s největší pravděpodobností najdou navedený objekt. Je kritické, že v žádném okamžiku nebyli účastníci výslovně poučeni o manipulaci s vizuální podobností nebo o překrývání učení. Účastníci dostali 10 s na odpověď. Nebyla poskytnuta žádná zpětná vazba.

Lokalizátor. Po inferenčním testu byli účastníci skenováni v úloze lokalizátoru. V tomto úkolu si účastníci prohlíželi řadu podnětů ze čtyř kategorií podnětů použitých v experimentu: tváře, scény, tvary a předměty. Stimuly byly prezentovány v blokovaném provedení, přičemž každý blok sestával z osmi snímků prezentovaných po dobu 2,5 s, každý s 0,5 s ITI. Během každého stimulačního bloku účastníci dokončili paměťový úkol, ve kterém museli detekovat opakovaný stimul. V každém bloku byl jeden opakovaný podnět. Byla sledována přesnost jednorázového úkolu, aby se zajistilo, že účastníci úkolu věnují pozornost, ale dále se o něm neuvažovalo. Bloky byly odděleny 8s fixací. Účastníci dokončili tři běhy úlohy lokalizátoru se dvěma bloky na typ stimulu na běh.

Sběr a předběžné zpracování dat fMRI Data byla shromážděna pomocí 3T Siemens Skyra. Bylo provedeno celkem 15 funkčních skenů (TR=2000 ms, TE=30 ms, úhel převrácení=73 stupně, izotropní voxely 1,7 mm, EPI, multipásmový akcelerační faktor=3) přes preexpoziční, překrývající se párovou studii, postexpoziční a lokalizační fázi. Pro korekci zkreslení magnetického pole byly shromážděny tři mapy pole (TR=589 ms, TE=5 ms/7,46 ms, 1,5 1,5 2 mm voxely, úhel převrácení=5 stupně ): jedna bezprostředně před preexpoziční fází pro korekci preexpozičních skenů, jeden před fází studie překrývajících se párů pro korekci studie a postexpozičních skenů a jeden před fází lokalizátoru pro korekci lokalizačních skenů. Byl shromážděn vážený objem 3D MPRAGE AT1- (TR {{20}} ms, TE=2,43 ms, úhel převrácení=9 stupeň, izotropní voxely 1 mm) pro usnadnění zarovnání a normalizace funkčních dat na anatomickou šablonu. Byly shromážděny dva koronální T2- vážené strukturální skeny, zarovnané kolmo k dlouhé ose hipokampu (TR=13,150 ms, TE=82 ms, 0,4 mm 0,4 mm v rovině, 1,5 mm skrz rovinu) a poté zprůměrovány pro segmentaci podpolí.

Funkční a anatomické snímky byly předzpracovány pomocí FMRIB Software Library verze 5.0.9 (FSL: http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) a Advanced Normalization Tools (ANTS) verze 2.1 ( Avants a kol., 2011). Funkční skeny byly pohybově korigovány pomocí MCFLIRT ve FSL a poté registrovány do poslední studie překrývajících se párů pomocí afinních transformací v ANTS. Nemozkové struktury byly odstraněny z funkčních skenů a MPRAGE pomocí BET v FSL. Další zpracování dat bylo provedeno pomocí nástroje FEAT (FMRI Expert Analysis Tool) verze 6.00, součásti FSL. Následující statistické zpracování bylo aplikováno na všechny funkční snímky; společná registrace s MPRAGE a rozbalování EPI založené na mapě pole pomocí FUGUE (Jenkinson, 2003); normalizace grand-mean intenzity celého 4D souboru dat jediným multiplikativním faktorem; časové filtrování horní propusti (Gaussova vážená přímka nejmenších čtverců, s=64 s). Prostorové vyhlazování pomocí Gaussova jádra FWHM 4 mm bylo aplikováno na překrývající se párové učící a lokalizační skeny.

ROI Anatomické ROI zahrnovaly šedou hmotu celého mozku pro analýzu reaktivace a hipokampální podpole pro analýzu neurálního kódování. Celomozková maska ​​šedé hmoty byla vytvořena pro každého účastníka v nativním prostoru pomocí FAST (Zhang et al., 2001), součásti FSL, s MPRAGE. Masky šedé hmoty pak byly přesunuty do funkčního rozlišení pomocí lineárních transformací v ANTS. V hippocampu byly analyzovány aktivační vzorce v podpolích CA1, kombinované oblasti DG/CA2,3 a subikulu. Hipokampální podpole byla identifikována v hlavě a těle hipokampu v nativním prostoru reverzními normalizačními maskami z open-source šablony se segmentovanými podpolemi (Schlichting et al., 2019) na průměrný T2 koronální obraz každého účastníka pomocí nelineárního SyN transformace v ANTS. Ukázalo se, že tento postup poskytuje výsledky srovnatelné s manuálním trasováním (Schlichting et al., 2019). Masky byly poté kontrolovány a ručně upravovány pro každého účastníka, aby se odstranily voxely mimo hippocampus a zajistila se přesná segmentace na základě zavedených protokolů (West a Gundersen, 1990; Duvernoy, 1998; Mai et al., 2007). Nakonec byly masky podpolí transformovány do prostoru funkčních skenů nejprve registrací průměrného koronálního obrazu do MPRAGE pomocí lineárních transformací a poté aplikováním dříve vypočítané transformace na funkční prostor.

ÚČINKY EXTRAKTU CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

Kvantifikace a statistická analýza

Reaktivace dekódovací paměti během učení překrývajících se událostí. K měření reaktivace kódovacích vzorů souvisejících s počátečními páry během učení překrývajících se párů jsme použili analýzu klasifikace vzorů v PyMVPA (Hanke et al., 2009). Pokud účastníci reaktivovali související informace (tj. obličej A a položky scény z párů AB), když se učili překrývajícím se párům (páry BC tvar-objekt), pak by klasifikátor vzorů trénovaný na datech lokalizátoru měl být citlivý na kategorii informací (buď obličej nebo scéna), která se reaktivuje (Polyn et al., 2005; Kuhl et al., 2011; Zeithamova et al., 2012). Trénovali jsme tedy klasifikátor vzorů s daty z fáze lokalizátoru a poté jsme klasifikátor aplikovali na fázi učení překrývajících se párů. Operacionalizovali jsme reaktivaci paměti jako důkaz klasifikátoru pro kategorii položek A (tj. obličej nebo scéna) z počátečních párů AB souvisejících s překrývajícími se páry BC.

Měřili jsme reaktivaci paměti pomocí vícekrokového postupu. Nejprve jsme spustili celomozkový vyhledávač (Kriegeskorte et al., 2006), abychom identifikovali oblasti, kde byly informace o položkách A obnoveny během překrývajícího se párového učení. V každé kouli hledacího světla (poloměr=3 voxelů, objem=123 voxelů) byl trénován lineární podpůrný vektorový stroj, aby odlišil nervové vzorce od fáze lokalizátoru spojené s tvářemi, scénami, objekty a tvary. Aby se zohlednilo hemodynamické zpoždění, každý funkční snímek byl označen tak, že se vzaly zkušební štítky a posunuly se vpřed o 4 s (dvě TR). Trénovaný klasifikátor byl poté aplikován na neurální vzorce z fáze učení překrývajících se párů, která byla také časově posunuta o 4 s. Odhady reaktivace na úrovni pokusu byly extrahovány odebráním důkazu klasifikátoru pro kategorii spojenou s položkou A každé triády (např. důkaz klasifikátoru pro tváře pro triády tvar obličeje a objektu) pro dva TR odpovídající prezentaci každého páru. Hodnoty důkazů klasifikátorů byly roztříděny do dvou sad: sada reaktivace a sada výchozích hodnot. Sada pro reaktivaci obsahovala hodnoty důkazů klasifikátoru ze studií přesné shody, vysoké podobnosti a nízké podobnosti. Základní soubor obsahoval hodnoty důkazů obličeje a scény ze zkoušek v novém stavu. Protože se páry tvar-objekt v novém stavu nepřekrývaly s žádným z dříve naučených párů, neměly by vyvolávat reaktivaci vzpomínek na obličeje nebo scény. Konečný index reaktivace byl vypočítán v každé sféře tím, že se vzal rozdíl mezi průměrným důkazem pro soubor reaktivace a průměrem souboru základní linie.

Abychom otestovali význam tohoto indexu reaktivace, porovnali jsme skutečný index reaktivace s nulovou distribucí v každé kouli světlometu. Nulová distribuce byla vytvořena v 1000 iteracích promícháním důkazních hodnot klasifikátoru napříč sadami reaktivace a základní linie a poté přepočtením indexu reaktivace při každé iteraci. Středový voxel každé koule hledacího světla udával podíl nulové distribuce s indexy reaktivace většími nebo rovnými pozorovanému indexu reaktivace (tj. p-hodnotě). Aby bylo možné identifikovat oblasti reaktivace mezi účastníky, byly jednotlivé mapy světlometů jednotlivých účastníků normalizovány na skupinovou šablonu pro testování významnosti. Obrázky s hodnotou p byly převedeny na z-statistické obrázky a poté deformovány na anatomickou šablonu MNI 152 (převzorkováno na rozlišení funkčních skenů, 1,7 mm izotropní voxely) pomocí nelineárních transformací SyN v ANTS. Voxelově bylo provedeno neparametrické permutační testování pomocí Randomise ve FSL přes 5000 iterací (Winkler et al., 2014). Významné shluky byly identifikovány aplikací prahu voxelů p, 0,01 (nekorigováno) a prahu shluků p, 0,05. Prahové hodnoty byly vypočteny pomocí funkce AFNI (Cox, 1996) 3dClustSim s odhady hladkosti odvozenými z fáze studie pomocí 3dFWHMx na základě prostorové autokorelační funkce. Rozsah shluků byl stanoven pomocí oboustranného prahování se shlukováním druhého nejbližšího souseda.

Abychom potvrdili, že reaktivační opatření nebylo řízeno jedinou kategorií stimulů, dále jsme zkoumali skupiny světlometů, abychom otestovali, zda se reaktivace lišila s kategorií stimulu (obličej nebo scéna) položky A v post hoc analýze. Významné shluky identifikované v analýze reaktivačního světlometu byly převedeny na binární masky a reverzně normalizovány do přirozeného prostoru pomocí ANTS. Poté byla reaktivační analýza opakována v každé funkční ROI pro každého účastníka. Použili jsme ANOVA opakovaných měření s oblastí a kategorií stimulu jako faktory k posouzení, zda se reaktivace v každé oblasti liší jako funkce kategorie stimulu.

Zatímco naše počáteční analýza reflektoru lokalizovala oblasti, ve kterých k reaktivaci došlo nad základní linií, spustili jsme také nezávislý reflektor, abychom identifikovali oblasti, kde se síla reaktivace měnila s vizuální podobností. Tento světlomet používal podobný přístup k analýze měřící celkovou reaktivaci, ale s další úrovní, která porovnávala důkazy klasifikátoru pro reaktivaci mezi podmínkou přesné shody a dalšími podmínkami podobnosti (tj. podmínka vysoké podobnosti a podmínka nízké podobnosti dohromady). Účinek podobnosti byl vypočítán v každé sféře tak, že se vzal rozdíl mezi průměrným důkazem pro podmínku přesné shody a průměrným důkazem pro podmínky vysoké a nízké podobnosti dohromady. Tento rozdíl byl poté porovnán s nulovou distribucí v každé kouli hledacího světla, která byla vytvořena více než 1000 iterací promícháním důkazních hodnot klasifikátoru napříč podmínkami přesné shody a podobnosti. Normalizace na skupinovou šablonu, statistické testování a korekce shluků byly totožné s reflektorem identifikujícím reaktivaci nad základní linií.

Odhad jednotlivých vzorců podnětů před a po učení. Odhady neurálních aktivačních vzorců vyvolaných každým ze stimulů A (obličeje, scény) a C (nové 3D objekty) jsme odvodili z preexpoziční a postexpoziční fáze pomocí GLM s přístupem nejmenších čtverců – samostatný (Mumford et al., 2012 ) v nativním prostoru každého účastníka. Každý ze 16 objektů z naskenovaných expozičních fází (tj. osm položek A a osm položek C z podmínky vysoké podobnosti) bylo iterativně modelováno v každém běhu preexpoziční a postexpoziční fáze zvlášť (Schlichting et al., 2015).

Prezentace objektů byly modelovány jako událost 1 s a regresor pro každý objekt zahrnoval všechna čtyři opakování v průběhu skenování. Každý ze 16 objektových regresorů byl konvolvován s kanonickým dvojitým C HRF. Poté bylo použito dočasné filtrování. GLM zahrnovaly další matoucí regresory: parametry pohybu, jejich časové deriváty, posun po snímku a DVARS (Power et al., 20}12; Schlichting a Preston, 2014; Schlichting et al., 2015). Další regresory pohybu byly přidány pro časové body, během kterých pohyb hlavy přesáhl jak 0,5 mm pro posun po snímku, tak 0,5 procenta změny signálu BOLD pro DVARS (Power et al., 2012). Beta snímky byly generovány pro každou položku A a C pro každý běh před expozicí a po expozici, celkem 128 statistických snímků na účastníka.

Kvantifikace změn souvisejících s učením v neurální podobnosti hipokampálního subpole. Diferenciace vzorů a integrace paměti v hippocampu byly indexovány pomocí reprezentativní analýzy podobnosti (Kriegeskorte et al., 2008) implementované v PyMVPA (Hanke et al., 2009). Světlomety byly spuštěny odděleně v anatomicky definovaném DG/CA2,3, CA1 a subikulu v nativním prostoru každého účastníka. V rámci každé koule hledacího světla (poloměr=2 voxelů, objem=33 voxelů) (Schapiro et al., 2012) byly vygenerovány matice podobnosti výpočtem párových Pearsonových korelačních hodnot pro 128 statistických snímků odpovídajících A a C položky v běhu před expozicí a po expozici, transformované na Fisherovo z. Poté byla měřena změna podobnosti vzorů v důsledku učení odečtením hodnot podobnosti před expozicí od hodnot podobnosti po expozici v odpovídajících buňkách.

Poté, co byla vypočtena změna podobnosti vzoru (dále označovaná jako D), byly hodnoty D seřazeny podle toho, zda byla hodnota pro srovnání v rámci triády nebo srovnání napříč triádou. Tyto dvě sady hodnot nám umožnily určit, jak byla reprezentativní změna ovlivněna překrýváním událostí v důsledku učení (srovnávací sada v rámci triády) ve vztahu k základní linii, která jednoduše odrážela opakovanou expozici bez překrývání událostí (srovnávací sada napříč triádou). Důležité je, že pouze hodnoty D, které odrážely korelace napříč běhy, byly použity ke snížení zkreslení, které by mohlo být zavedeno autokorelací v signálu BOLD (Mumford et al., 2012).

Pro posouzení účinku reaktivace během učení na reprezentační změnu byly hodnoty D v rámci triády dále rozděleny na základě síly reaktivace paměti během učení překrývajících se párů. Pro každého účastníka byla pro každou triádu vypočtena síla reaktivace pomocí průměrného indexu reaktivace v síti oblastí identifikovaných v analýze reaktivačního světlometu (viz obr. 3A), zprůměrovaného napříč studijními bloky. Triády byly poté rozděleny na silnější reaktivační triády a slabší reaktivační triády pomocí středního rozdělení na průměrných hodnotách reaktivace. Porovnání v rámci triády D byla tedy dále roztříděna na silnější reaktivaci v rámci triády D a slabší reaktivaci v rámci triády D v každé kouli světlometu. Nakonec byly všechny D sady zprůměrovány, aby se vytvořily tři souhrnné hodnoty: průměrná změna podobnosti v rámci triády pro silnější reaktivační triády (DV rámci silnější), průměrná změna podobnosti v rámci triády pro slabší reaktivační triády (DV rámci slabší) a průměrná změna podobnosti napříč triádou (přes). Porovnali jsme tyto souhrnné hodnoty, abychom určili, zda se nervové kódování měnilo jako funkce síly reaktivace.

Nervové kódování bylo hodnoceno pomocí čtyř kontrastů světlometů (Schlichting et al., 2015) (viz obr. 4B). Dvě analýzy identifikovaly hipokampální voxely, u kterých existovala paměťová integrace nebo diferenciace napříč všemi triádami, bez ohledu na sílu reaktivace. IntegrationOverall byla vypočtena jako (DWithin silnější – DAcross) 1 (DWithin slabší – DAcross), což odráží větší podobnost v rámci triády než napříč triádou po učení napříč všemi stupni reaktivace. DiferenciaceCelková byla vypočtena jako (DAcross – DWithin silnější) 1 (DAcross – DWithin slabší), což odráží menší podobnost v rámci triády než napříč triádou napříč všemi stupni reaktivace. Dvě další analýzy identifikovaly voxely, pro které se nervové kódování měnilo jako funkce síly reaktivace (IntegrationReactivation a DifferentiationReactivation). Hledač IntegrationReactivation identifikoval voxely, u kterých došlo k integraci ve větší míře pro silnější triády reaktivace. IntegrationReactivation byla vypočtena jako (DWithin silnější – DWithin slabší). Naproti tomu hledací světlomet DifferentationReactivation identifikoval voxely, u kterých došlo k diferenciaci ve větší míře pro silnější reaktivační triády. DiferenciaceReaktivace byla vypočtena jako (DWithin slabší – DWithin silnější).

Význam každého z těchto výpočtů byl stanoven porovnáním vypočtených hodnot změny podobnosti s nulovým rozdělením v každé kouli světlometu. Nulová distribuce byla vytvořena ve více než 1000 iteracích promícháním buněk přes sady DWithin silnější, DWithin slabší a DAcross a poté přepočtením sledované statistiky pro každou iteraci. Středový voxel každé koule hledacího světla udával podíl nulového rozdělení s hodnotami většími nebo rovnými pozorované změně podobnosti (tj. p-hodnotě). Významné shluky byly identifikovány pomocí stejné metody jako reaktivační světlomety, s tím rozdílem, že z-statistické snímky byly deformovány na hipokampální šablonu s funkčním rozlišením spíše než na převzorkovanou šablonu MNI pro analýzu na úrovni skupiny. Normalizované mapy světlometů byly poté maskovány každou šablonou anatomického hipokampálního podpole před korekcí shluků, aby se zajistilo, že shluky budou exkluzivní pro každé podpole hipokampu.

Post hoc analýzy dále zkoumaly směr reprezentativní změny pozorované v každém dílčím poli identifikovaném z této analýzy světlometů. Důležitým upozorněním na tyto post hoc analýzy je, že nejsou zcela nezaujaté, protože porovnávají sady voxelů předem vybraných tak, aby vykazovaly specifické efekty založené na kontrastech světlometů. Naše následné analýzy tedy přímo neporovnávaly hodnoty DWithin pro silnější a slabší položky reaktivace. Naše post hoc analýzy se místo toho zaměřily na velikost hodnot DAcross, abychom otestovali, zda došlo ke globálním posunům v neurální podobnosti napříč fázemi před expozicí a po expozici, kromě srovnání hodnot DWithin s hodnotami DAcross pro kvantifikaci stupně integrace a diferenciace související s učením.

Pro tyto post hoc analýzy byla pro každého účastníka v nativním prostoru vypočtena změna podobnosti v DG/CA2,3, CA1 a subikulu. Shluky světlometů identifikované skupinovými analýzami světlometů byly převedeny na masky a zpětně normalizovány do nativního prostoru každého účastníka pomocí nelineárních transformací v ANTS. Pro každého účastníka byly potom nativní vesmírné klastry dilatovány pomocí FSL s použitím 3 * 3 * 3 mm krabice jako jádra. Aby bylo zajištěno, že shluky budou při převodu na nativní prostor účastníka stále omezeny na své příslušné podpole, každý shluk byl maskován pomocí anatomických masek podpolí definovaných pro každého jednotlivého účastníka. Jeden účastník měl shluk CA1 v nativním prostoru bez dostatečného počtu voxelů pro analýzu reprezentativní podobnosti (,10 voxelů) a byl vyloučen z následné analýzy tohoto podpole. U zbývajících účastníků jsme vypočítali průměrnou změnu podobnosti v každém shluku zvlášť pro triády spojené se silnější reaktivací během učení, ty spojené se slabší reaktivací během učení a základní linii napříč triádou.

Kvantifikace vztahu mezi neurálními mírami a chováním. Vztah mezi chováním a našimi neurálními měřítky reaktivace a reprezentativní změny byl hodnocen pomocí modelu lineárního balistického akumulátoru (LBA), aby odpovídal výkonu v inferenčním testu (Morton et al., 2020). Pro každého účastníka a podpole (CA1, DG/CA2,3 a subiculum) jsme vypočítali z skóre změny podobnosti mezi položkami A a C od učení po post-učení (D) pro každou triádu. Také jsme vypočítali z skóre reaktivace položky A napříč triádami pro každého účastníka. Poté jsme použili model LBA k přizpůsobení behaviorálních odpovědí a reakčních časů během inferenčního testu AC s použitím změny podobnosti a reaktivace jako prediktorů variability mezi triádami. Použili jsme víceúrovňový Bayesovský přístup k odhadu středních parametrů sklonu odrážejících vztah mezi neurálními mírami a výkonem AC inference. Pozitivní sklony pro měření D indikují větší hodnoty podobnosti mezi položkami A a C poté, co učení souvisí s rychlejší a přesnější inferencí. Pozitivní sklony pro měření reaktivace naznačují, že větší reaktivace je spojena s rychlejší a přesnější inferencí.

Definice modelu Model LBA (Brown a Heathcote, 2008) předpokládá, že při každém pokusu je počáteční bod k každého akumulátoru losován náhodně z rovnoměrného rozdělení na intervalu [0, A]. Každý akumulátor pak sleduje přímku se strmostí d, dokud nedosáhne prahu odezvy b. Při každém pokusu je sklon akumulátoru i čerpán z normálního rozdělení se střední hodnotou vi a SD s (zde pevně nastaveno na 1). Doba, za kterou akumulátor dosáhne prahové hodnoty, je (bk)/d. Modelovali jsme inferenční testy se třemi alternativními vynucenými volbami pomocí tří akumulátorů se středními rychlostmi driftu v1 (pro správnou odpověď) a v2 (pro další dvě odpovědi). Jak bylo odvozeno v počátečním popisu modelu LBA (Brown a Heathcote, 2008), funkce hustoty pravděpodobnosti (PDF) pro akumulátor I v čase t je následující:

Kde f a U jsou funkce hustoty pravděpodobnosti a funkce kumulativního rozdělení standardního normálního rozdělení. Funkce kumulativního rozdělení (CDF) pro akumulátor I v čase t je následující:

PDF pro akumulátor I, který jako první dosáhne prahu v čase t, je pravděpodobnost, že akumulátor I skončí v čase t, podmíněné tím, že ostatní akumulátory ještě neskončily takto:

Protože rychlost driftu d je čerpána z normálního rozdělení, existuje určitá pravděpodobnost, že žádné akumulátory nedokončí. Po předchozí práci (Brown a Heathcote, 2008; Annis et al., 2017) jsme podmínili pravděpodobnost, že alespoň jeden akumulátor bude mít kladnou rychlost driftu, následovně:

Doba nerozhodnutí (např. doba pro vnímání testovacích podnětů) byla modelována jako pevný časový interval t. Pravděpodobnost správné odpovědi v čase t byla následující:

Model byl implementován v Pythonu 3.7 pomocí PsiReact 0.2 (Morton et al., 2020). K odhadu parametrů jsme použili bayesovské vzorkování pomocí vzorkovače NUTS (No U-Turn Sampler) implementovaného v pyMC 3.9.2. Opravili jsme s=1 ab=8, abychom zlepšili stabilitu odhadů parametrů. Parametr intercept drift rate b 0, I pro správné odpovědi byl odhadnut pro každého účastníka i. Také jsme odhadli míru driftu nesprávných odpovědí v2, I pro každého účastníka. Použili jsme skóre změny podobnosti v rámci účastníka pro každé podpole (např. zCA1,ij) a odhady reaktivace (zReact, it) k předpovědi rychlosti driftu v každém pokusu j. Variabilita rychlosti driftu na zkušební úrovni byla modelována jako lineární kombinace skóre změny podobnosti a reaktivace. Správná míra posunu položky v1,ij pro účastníka I, pokus j byla následující:

Parametry sklonu (např. b CA1, i) byly odhadnuty pro každého účastníka i. Abychom zlepšili robustnost odhadů pro jednotlivé parametry účastníků, definovali jsme je jako čerpané z normálního rozdělení na úrovni skupiny. Předchozí rozdělení parametrů byla následující:

Pro každý ze čtyř řetězců byla fáze ladění 1000 iterací s cílovou mírou přijetí 0,99, po které následovalo 5000 vzorků. Konvergence byla hodnocena pomocí hromadné efektivní velikosti vzorku a statistiky redukce škály rozděleného potenciálu R^ normalizované podle pořadí (Vehtari et al., 2017). Hodnotili jsme přizpůsobení modelu výpočtem středních zadních parametrů pro každý pokus a také simulací odezev a časů odezvy. Simulovali jsme 50 opakování každého pokusu, abychom získali robustní odhad výkonnosti modelu. Nakonec jsme vypočítali 95procentní interval s vysokou hustotou (HDI) pro každý ze středních parametrů na úrovni skupiny (např. mCA1 pro CA1), abychom určili, zda se liší od nuly, což naznačuje vztah mezi změnou podobnosti nebo reaktivací a inferencí AC. výkon.

Výsledek

Behaviorální výkon Na konci počáteční fáze učení párů (AB) si účastníci vytvořili silné vzpomínky na páry tvaru obličeje a tvaru scény. Všichni účastníci měli v závěrečném testu větší šanci (průměrný poměr správný=0,91, SD=0.01) a byli proto zahrnuti do následných analýz. Paměť pro překrývající se (BC) tvarové dvojice objektů byla ovlivněna vizuální podobností spojovací položky napříč učením (obr. 2A,B). ANOVA s opakovanými měřeními s faktory uvnitř subjektů překrývajícího se párového bloku (1, 2, 3, 4) a vizuální podobností (přesná shoda, vysoká podobnost, nízká podobnost, nové) odhalila, že vizuální podobnost modulovala přesnost paměti (hlavní účinek blok, F(3,75)=79.93, p , 0.001, h2=0.762; blokovat interakci vizuální podobnosti, F(9,225)=2.88, p=0.{{50}}03, h2=0.103 ) a doba odezvy (hlavní vliv podobnosti na správné pokusy, F(3,72) {{3{{103}}}}.14, p=0.003, h{ {34}}.176). U prvního učebního bloku překrývajících se párů byl výkon lepší (obr. 2A), když spojovací položka (B) přesně odpovídala původně naučeným párům (AB) vzhledem ke všem ostatním podmínkám. V prvním testovacím bloku byl efekt vizuální podobnosti (efekt vizuální podobnosti v prvním běhu, F(3,75)=6.901, p , 0.001, h2=0.216), ale ne v následujících bězích (hodnoty F 0,479, všechny p 0,698, všechny h2 0,019). V prvním běhu post hoc párové t testy odhalily, že přesnost byla nejvyšší u párů s přesnou shodou vzhledem ke všem ostatním párům (ve srovnání s vysokou podobností: t(25)=3.33, p=0 0,003, d=0,654; nízká podobnost: t(25)=4,52, p , 0,001, d=0,894; nové: t(25) {{67} },74, p=0,011, d=0,539). Výkon byl vyšší pro páry s vysokou podobností než pro páry s nízkou podobností (t(25)=2,306, p=0,03, d=0,459). Nebyl žádný rozdíl ve výkonu mezi vysokou podobností a novými páry (t(25)=0,87, p=0,394, d=0,172) nebo nízkou podobností a novým páry (t(25)=0,76, p=0,452, d=0,151). Při zhroucení přes blok měly páry s přesnou shodou nejrychlejší dobu odezvy (obr. 2B) při správných p pokusech (ve srovnání se všemi ostatními podmínkami, hodnoty t 2,206, všechny , 0,05, všechny d 0,445). Doba odezvy se nelišila mezi vysokou podobností, nízkou podobností nebo novými páry (všechny hodnoty t 1,748, všechny p . 0,05, všechny d 0,348)

Obrázek 2. Behaviorální výkon. Přesnost testu překrývajícího se páru (BC) a doba odezvy (B) (pouze správné pokusy) pomocí bloku učení pro každou podmínku podobnosti. C, Přesnost inference napříč epizodami (AC) a doba odezvy (D) (pouze správné pokusy) pro každou podmínku podobnosti. pp, 0.05 (párové t-testy). Chybové úsečky označují 6 SEM. Tečkované čáry označují náhodný výkon v 3-testech alternativního vynuceného výběru.

Vizuální podobnost propojující položky také ovlivnila přesnost odvození křížové epizody (F(3,75)=26.61, p , 0.001, h{ {6}}.516). Účastníci s větší pravděpodobností odvodili vztah mezi nepřímo souvisejícími paměťovými prvky (AC), když spojovací položka (B) byla přesná shoda nebo velmi podobná napříč překrývajícími se páry (obr. 2C). Výkon odvození se mezi přesnou shodou a triádami s vysokou podobností nelišil (t(25) {{10}}.20, p=0.24, d {{14} }.230), ale výkon pro triády přesné shody byl lepší než u triád s nízkou podobností (t(25)=6.82, p , 0,001, d=1.327) i u nových triád (t( 25)=6,61, p, 0,001, d=1,286). Podobně výkon u triád s vysokou podobností překonal triády s nízkou podobností (t(25)=5,05, p , 0,001, d= 0,987) a nové triády (t(25)=5 0,38, p, 0,001, d=1,055). Následujte s výkonem (Výkon odvození se nelišil mezi nízkou podobností a novými triádami (t(25)=1.17, p=0.254, d= 0.224). výkon pro triády s nízkou podobností byl spolehlivě lepší než náhoda (t(25)=2,22, p=0,04, d=0,435), zatímco výkon u nových trojitých reklam byl ne (t(25)=0,47, p=0,64, d=0,093).

Rozhodnutí o odvození byla také rychlejší pro podmínky přesné shody a vysoké podobnosti vzhledem k nové podmínce (F(3,72)=11.79, p , 0.001, h{ {6}}.329), přičemž závěry pro podmínku přesné shody jsou celkově nejrychlejší (obr. 2D). Doba odezvy byla rychlejší pro triády přesné shody vzhledem k podmínkám vysoké podobnosti (t(25) {{10}},41, p=0,002, d=0,669) a nové triády (t(24)=5,00, p , 0,001, d=0,999), ale nijak se neliší od triád s nízkou podobností (t(25)= 1,64, p=0.114, d=0.321). Doba odezvy byla rychlejší pro triády s vysokou podobností ve srovnání s novými triádami (t(24)=2,93, p=0,007, d=0,585), ale nelišila se od nízké podobnostní triády (t(25)=1.11, p=0.28, d=0.217). Triády s nízkou podobností byly rychlejší než nové triády (t(24)=3.86, p=0,001, d=0,773). Tato zjištění společně ukazují, že asociativní paměť a inference napříč epizodami, dva procesy, o kterých se předpokládá, že jsou podporovány podpolemi hrošího tábora (Schapiro et al., 2017), jsou ovlivněny vjemovou podobností prvků sdílených událostí s usnadněným výkonem. s vyšší úrovní podobnosti mezi epizodami.

Reaktivace překrývajících se vzpomínek během učení

Abychom otestovali, jak reaktivace kortikální paměti během překrývajícího se párového učení ovlivňuje reprezentace hipokampálních subpolí, nejprve jsme použili analýzu světlometů, abychom zjistili, kde byly informace o počátečních párech reaktivovány v kůře během učení. V rámci každé koule světlometu byl klasifikátor vzorů natrénován na datech z fáze lokalizátoru a poté aplikován na fázi studie párů překrývajících se ping (Zeithamova et al, 2012). Světlomet identifikoval oblasti, ve kterých klasifikátor prokázal cílovou kategorii související položka (obličej nebo položky ze scény A z počátečních dvojic) překročila základní index důkazu klasifikátoru pro stejnou kategorii odvozenou z nových (nebo nepřekrývajících se) pokusů. Našli jsme důkaz, že související vzpomínky byly reaktivovány při učení překrývajících se párů v zadní cingulární kůře, okcipitální kůře a parietálním kortexu (obr. 3A).

Důležité je, že nebyly žádné rozdíly v síle reaktivace v závislosti na kategorii předmětu (obličej, scéna) napříč regiony identifikovanými v analýze světlometů (obr. 3B). ANOVA s opakovanými měřeními s faktory v rámci subjektu, jako je oblast (levý parietální, pravý parietální, cingulární, horní okcipitální, dolní týlní) a kategorie stimulu (obličej, scéna) prokázala, že reaktivace se v různých oblastech lišila (hlavní účinek oblasti, F( 4 100)=2.84, p=0.028, h2=0.102), ale nelišily se podle kategorie podnětu (hlavní účinek kategorie, F(1,25) {{13 }}.002, p=0,967, h2=0; interakce regionů kategorie, F(4,100)=0,375, p=0,826, h{{ 24}}.015). Naše výsledky tedy nebyly řízeny jedinou kategorií stimulů a odrážely reaktivaci paměti spíše než zapojení oblastí zpracování specifických pro kategorii.

Dále jsme testovali, zda vizuální podobnost sdílené položky B napříč učením ovlivnila sílu reaktivace paměti pro položky A. Předpověděli jsme, že reaktivace paměti během učení bude silnější u párů spojených vizuálně podobnou položkou. Pomocí podobného přístupu jako v předchozí analýze identifikovala samostatná analýza světlometů oblasti, kde důkazy klasifikátoru pro související položku A byly větší pro podmínku přesné shody než podmínky vysoké a nízké podobnosti. V souladu s naší hypotézou jsme zjistili, že podobnost složek událostí modulovala sílu reaktivace paměti v levé parietální kůře a okcipitální kůře (obr. 3C).

Reaktivace paměti ovlivňuje neurální kódování v hipokampálních subpolích

Abychom otestovali naši hypotézu, že reaktivace souvisejících vzpomínek během nového kódování by vedla k disociovatelné reprezentaci překrývajících se pamětí v DG/CA2,3 a CA1, kvantifikovali jsme kódování hipokampálního subpole jako funkci síly reaktivace paměti během učení. Před i po naučení párů byli účastníci skenováni při prohlížení jednotlivých obrázků položek A a C z překrývajících se párů ve stavu vysoké podobnosti (obr. 1A). Indexovali jsme diferenciaci a integraci měřením změn souvisejících s učením v podobnosti vzorů pro nepřímo související položky A a C ze stejné triády (Schlichting et al., 2015). Změny podobnosti v rámci stejné triády byly porovnány se základní linií změn podobnosti mezi položkami v různých triádách. Měřili jsme diferenciaci testováním poklesu podobnosti vzorů mezi položkami A a C po učení (obr. 4A). Naproti tomu integrace by se vyznačovala zvýšenou podobností vzorů mezi nepřímo souvisejícími položkami A a C, což by odráželo tvorbu překrývajících se kódů pro související paměti (obr. 4A).

Abychom vyhodnotili dopad reaktivace paměti během učení na neurální kódování nepřímo souvisejících paměťových prvků, vypočítali jsme reprezentativní změnu pro triády na základě síly reaktivace napříč překrývajícími se pokusy učení. U každého účastníka jsme seřadili překrývající se páry do těch, které jsou spojeny se silnější a slabší reaktivací odpovídajícího počátečního páru, na základě středního rozdělení průměrných indexů reaktivace napříč všemi shluky identifikovanými v reaktivačním světlometu (obr. 3A). Poté jsme porovnali nervové kódování mezi nepřímo souvisejícími položkami A a C spojenými s různými úrovněmi reaktivace. Důležité je, že všechny analýzy hodnotící reprezentativní změny v hipokampálních subpolích byly založeny pouze na datech z vysoce podobnostních triád. Tento přístup udržuje vizuální podobnost spojovací položky konstantní a poskytuje kritický test, zda reaktivace paměti zprostředkovává reprezentativní změnu nad a za změny fyzického prostředí.

Provedli jsme čtyři analýzy světlometů v jednotlivých hipokampálních podpolích, abychom otestovali účinky reaktivace na změnu reprezentace související s učením pro nepřímo související paměťové prvky (obr. 4B). Nejprve jsme použili dvě analýzy světlometů k identifikaci hipokampálních oblastí, které vykazovaly diferenciaci nebo integraci položek A a C bez ohledu na stupeň reaktivace paměti během překrývajícího se párového učení (DifferentiationOverall a IntegrationOverall, v tomto pořadí) a nepozorovali žádné významné účinky v hippocampu.

Obrázek 4. Hodnocení změny reprezentace související s učením jako funkce reaktivace paměti během učení. A Předpovědi pro formování paměti prostřednictvím asociativního učení. Před učením jednotlivé položky A a C ve fázi preexpozice nesdílejí žádné vztahy. Po učení se reprezentace položek A a C mohou posunout jako funkce jejich sdílených vztahů s položkami B. Testovali jsme dva neurální výstupy; v případě diferenciace se předpokládá, že nervové vzorce pro nepřímo související položky A a C jsou méně podobné ve fázi po expozici vzhledem k reprezentacím učení. Naproti tomu pro integraci paměti se předpokládá, že neurální podobnost nepřímo souvisejících položek A a C poroste od učení k postučení, což odráží tvorbu překrývajících se neurálních kódů spojujících prvky prožité napříč událostmi. B, Čtyři kontrasty světlometů byly použity k určení, zda se reprezentace paměti v hipokampálních subpolích měnila se silou reaktivace paměti během učení. Dva z světlometů identifikovaly oblasti, ve kterých došlo k diferenciaci nebo integraci napříč všemi stupni síly reaktivace. Další sada světlometů identifikovala oblasti, ve kterých se neurální kódování měnilo jako funkce reaktivace. C, Reprezentativní změna v hippocampu související s učením. Subregiony DG/CA2,3 a subiculum vykazovaly diferenciaci nepřímo souvisejících prvků překrývajících se pamětí, ale pouze tehdy, když byla reaktivace během učení silnější. Naproti tomu podoblast CA1 vykazovala známky integrace paměti, ale opět pouze tehdy, když byla reaktivace silnější během překrývajícího se párového učení. Hippokampální oblasti jsou znázorněny na open source šabloně skupiny T2 s vysokým rozlišením vytvořené pro analýzy hipokampálních subpolí (Schlichting et al., 2019). D, Změna neurální podobnosti ve shlucích identifikovaných v analýze světlometů (C) po reverzní normalizaci do nativního prostoru, potvrzující předpokládaný vzorec výsledků z B. Inset, Stejná data odděleně pro měření podobnosti v rámci triády a napříč triádou dříve výpočet rozdílových skóre. Vzhledem k tomu, že tato analýza je založena na voxelech identifikovaných v analýze světlometů, není zcela nezávislá. Chybové úsečky označují 6 SEM.

Místo toho jsme předpověděli, že reprezentativní podobnost nepřímo souvisejících položek v hipokampálních podpolích bude záviset na síle reaktivace paměti během učení překrývajících se párů. Abychom otestovali tuto hypotézu, provedli jsme dvě další analýzy světlometů, které hledaly interakci mezi změnou reprezentace související s učením a reaktivací paměti; tyto světlomety izolovaly hipokampální oblasti ukazující buď diferenciaci, nebo integraci při pokusech se silnější reaktivací během překrývajícího se párového učení (DifferentiationReactivation a IntegrationReactivation).

Zjistili jsme, že silnější reaktivace počátečních párových vzpomínek během učení překrývajících se párů měla různé důsledky na směr reprezentativní změny pozorované v hipokampálních subpolích. Když byly počáteční (A) paměti silně reaktivovány během překrývajícího se (BC) párového učení, podobnost vzorů DG/CA2,3 se mezi položkami A a C snížila od učení po učení (obr. 4C, D; DifferentiationReactivation). Subikulum vykazovalo stejný vzorec jako DG/CA2,3, se silnější reaktivací vedoucí ke snížení podobnosti vzorů pro položky A a C. Naproti tomu CA1 vykazoval opačný vzor reprezentativní změny, když byla reaktivace paměti silnější, se zvýšenou podobností mezi položkami A a C po učení (obr. 4C, D; IntegrationReactivation). Tato zjištění naznačují, že reprezentace překrývajících se vzpomínek v hipokampálních podpolích je závislá na reaktivaci paměti během učení, se stejnými podmínkami vedoucími k disociovatelným reprezentačním kódům v DG/CA2,3, CA1 a subikulu.

Nakonec jsme provedli řadu post hoc analýz na každém hipokampálním podoblasti identifikovaném v analýze světlometů, abychom dále pochopili, jak reaktivace modulovala kódování v každé oblasti. Nejprve jsme kvantifikovali, zda došlo k nějakým globálním posunům v neurální podobnosti jednoduše jako funkce učení výpočtem D napříč triádou pro nesouvisející položky A a C (tj. základní linii napříč triádou). Přes triádu D se významně nelišila od nuly v CA1 (t(24)=0.383, p=0.705, d=0.077) nebo subikulu (t(25)=1,233, p=0,229, d=0,242), ale pro DG/CA2,3 byl větší než nula (t(25)=3,431 , p=0,002, d=0,673). Tyto výsledky demonstrují důležitost porovnávání změn podobnosti souvisejících událostí se základní linií, protože i nesouvisející položky se mohou po učení změnit v podobnosti.

Dále jsme porovnali hodnotu D v rámci triády pro triády spojené se silnou reaktivací se základní linií D napříč triádou jako ověření našich výsledků vyhledávání (obr. 4D). Jak již bylo zmíněno dříve, výhradou k této analýze je, že výsledky jsou potenciálně zkreslené výběrem voxelů identifikovaných v analýze neurálního kódování pomocí reflektoru. V souladu s předpokládanými vzory kontrastů světlometů (obr. 4B) jsme našli důkazy pro diferenciaci, přičemž změna neurální podobnosti pro triády spojená se silnou reaktivací byla menší než základní linie napříč triádou v DG/CA2,3 (t(25)=2.298, p=0.030, d=0.451) a subikulum (t(25)=3.158, p=0.004, d=0.619). V rámci CA1 jsme ukázali trend integrace s větší podobností v rámci triád spojených se silnější reaktivací po učení ve srovnání se základní linií napříč triádou (t(24)=1,766, p=0,090, d=0.353). Tyto post hoc analýzy společně podporují výsledek analýzy světlometů a ukazují, že reprezentace překrývajících se událostí v dílčích polích je ovlivněna reaktivací souvisejících vzpomínek během učení.

Jako průzkumnou analýzu jsme také kvantifikovali v rámci triády D pro triády spojené se slabší reaktivací během učení. Našli jsme důkazy pro integraci v DG/CA2,3 (t(25)=3,709, p=0,001, d=0,727) a trend v subikulu (t( 25)=1.849, p=0.076, d=0.363), kde D pro triády spojené se slabší reaktivací bylo větší než to pozorované pro základní linii napříč triádou. Tento výsledek naznačuje, že reprezentativní posuny v DG/CA2,3 se mohou lišit v závislosti na úrovni konkurence, která se může lišit, když jsou paměti silně nebo slabě reaktivovány. U triád spojených se slabší reaktivací v CA1 nebyly pozorovány žádné rozdíly od výchozí hodnoty (t(24)=1,062, p=0,299, d=0,212).

Integrace paměti podporuje rozhodování o odvození Použili jsme Bayesovský víceúrovňový model ke zkoumání vztahu mezi změnou podobnosti po učení (tj. integrací nebo diferenciací) a výkonem v AC inferenčním testu. Zkoumali jsme také vztah mezi reaktivací souvisejících vzpomínek během učení a inferencí. Jeden účastník byl z této analýzy vyloučen z důvodu nedostatečného počtu voxelů v CA1 (,10 voxelů). Použili jsme LBA model k simultánnímu modelování inferenční přesnosti a doby odezvy. Použili jsme Bayesovské vzorkování s modelem k odhadu sklonu vztahů mezi výkonem inference a variabilitou na úrovni triády ve změně podobnosti a reaktivaci paměti. Nejprve jsme posoudili, zda byl Bayesovský výběr vzorků konvergovaný. Během odběru vzorků nebyly zjištěny žádné odchylky; pro každý parametr v modelu byla [Rhat] 1,00102 a efektivní velikost vzorku byla alespoň 5225. Tyto výsledky naznačují, že vzorkování úspěšně konvergovalo a pro odhad každého parametru byl dostatek vzorků.

Použili jsme střední zadní parametry k simulaci modelových odpovědí a zjistili jsme, že pozorovaná přesnost (obr. 5A) a časy odezvy (obr. 5B) v inferenčním testu dobře odpovídaly, s výjimkou malého počtu pokusů s velmi dlouhé doby odezvy. Průměrné parametry sklonu pro změnu související s učením (obr. 5C) byly pozitivní pro subikulum (95 procent HDI=[0.043, 0,477], d {{10}}.37) a reaktivace paměti (HDI=[0.0{{30}}5, {{ 43}}.437], d=1.51). Parametry sklonu pro CA1 (HDI {{20}} [ 0.189, 0.244], d=0.15) a DG/CA2,3 (HDI=[ 0.393, 0.102], d=0.50) se nelišily od nuly . 95% HDI pro ostatní parametry modelu byly následující: A=[2.059, 5,601], t=[{{7{{ 72}}}}.00,009, 0,515], m2=[0,130, 0,812], s2=[0,191, 0,831] , s CA1=[0,004, 0,458], s DG/CA2,3=[0,010, 0,577], sSubiculum=[0,002, 0,408] a sReact=[ 0,0002, 0,327]. Tyto výsledky naznačují, že větší reaktivace paměti během učení a větší podobnost AC po učení v subikulu předpovídají rychlejší a přesnější inferenci na úrovni jednotlivých studií.

ÚČINKY CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI

Diskuse

Naše výsledky naznačují, že reaktivované vzpomínky vedou, jak jsou reprezentace souvisejících událostí organizovány v hipokampálním okruhu. Reaktivace předchozích vzpomínek během kódování nových, překrývajících se událostí předpovídala výkon inference napříč epizodami a měla různé důsledky pro reprezentaci v hipokampálních podpolích; silná reaktivace vedla k diferenciaci překrývajících se pamětí v rámci DG/CA2,3 a subicula, přičemž současně podporovala integraci stejných pamětí v CA1. Předchozí práce se zaměřily na vysvětlení kódování hipokampálních subpolí z hlediska přenosové funkce, jejímž prostřednictvím změny v environmentálních podnětech vedou k rozdílnému neurálnímu výstupu (Leutgeb et al., 2004, 2007; Lacy et al., 2011; Yassa a Stark, 2011). Zde ukazujeme, že změny v percepčním vstupu nejsou jediným faktorem určujícím učení reprezentace v hipokampálních podpolích. Naše data spíše naznačují, že kódování hipokampálních subpolí je dále řízeno mírou, do jaké nová zkušenost spouští reaktivaci souvisejících epizod. Naše výsledky tak rozšiřují předchozí zjištění, aby na reprezentativní úrovni ukázaly, že reaktivace kortikální paměti řídí disociace v kódování hipokampálních subpolí tváří v tvář konkurenci mezi vysoce podobnými vzpomínkami.

Předchozí práce na reprezentaci hipokampu primárně konceptualizovaly kódování podpolí jako automatický proces v reakci na změny prostředí, kde se předpokládá, že smyslové vstupy jsou hlavní hnací silou hipokampálních reakcí. Například rané elektrofyziologické studie na hlodavcích měřily, jak umístit reakce pole do hipokampálních podpolí přemapovaných, když zvířata procházela prostředím s postupně se měnícími percepčními rysy (Guzowski a kol., 2004; Lee a kol., 2004; Leutgeb a kol., 2004, 2007 Vazdarjanová a Guzowski, 2004). Taková práce odhalila, že malé změny ve vlastnostech prostředí vedly k dramatickým změnám v reakcích DG a CA3, což odráží ortogonalizaci vstupních vzorů. Naproti tomu reakce CA1 se měnily postupně, lineárně se škálovaly s množstvím změn vnímání mezi prostředími; pro prostředí, která byla více percepčně podobná, aktivita CA1 vykazovala větší překrytí v reakci. Předchozí práce na lidech zvolila podobný přístup, předkládala účastníkům páry velmi podobných vizuálních obrazů (např. obrázky dvou různých jablek) a měřila velikost reakcí hipokampálního subpole na oba obrazy (Bakker et al., 2008; Lacy et al. , 2011). V těchto studiích DG/CA2,3 ukázaly novou reakci pro oba velmi podobné obrázky, což naznačuje samostatné kódování těchto dvou obrázků. Reakce CA1 a subiculum na druhý, vysoce podobný obrázek z páru, však byly potlačeny vzhledem k prezentaci prvního člena páru, což naznačuje podobnou reprezentaci párových obrázků.

Zatímco minulá práce na zvířatech a lidech odhalila důležité disociace mezi zpracováním hipokampálních subpolí, naše zjištění vycházejí z této práce a ukazují, že učení reprezentace hipokampu není pouze pasivní proces, ale místo toho je aktivně ovlivňováno reaktivací paměti (Hulbert a Norman, 2015; Kim et al., 2017; Ritvo et al., 2019). Ukazujeme, že disociace hipokampálních subpolí jsou nejzřetelnější, když jsou minulé vzpomínky silně reaktivovány, čímž vzniká konkurenční stav učení, který podporuje diferenciaci v DG/CA2,3 a subikulu, současně s integrací v CA1. Naše data tedy naznačují potřebu kvantifikovat jak percepční podobnost mezi událostmi, tak to, jak překrývající se percepční rysy spouštějí reaktivaci paměti, aby plně zohlednily, jak se v hipokampálním okruhu objevují disociovatelné reprezentace. Jedním ze zajímavých aspektů předchozí lidské práce popsané výše je, že disociace mezi dílčími poli závisely na povaze prováděného úkolu (Kirwan a Stark, 2007; Bakker a kol., 2008; Lacy a kol., 2011). Když byla kritická experimentální manipulace (tj. vizuální podobnost mezi položkami) náhodná k prováděným účastníkům úkolu, byly pozorovány disociace mezi dílčími poli (Bakker et al., 2008; Lacy et al., 2011). Když však byly stejné podněty a prezentační postupy kombinovány se záměrným zaměřením na úkol, byly disociace méně patrné (Kirwan a Stark, 2007). Mechanistický zdroj těchto odlišných nálezů musí být ještě odhalen. Kvantifikací reaktivace paměti během úkolů s úmyslným nebo náhodným zaměřením lze získat další poznatky o tom, jak cíle úkolů ovlivňují dynamiku toho, jak soutěživost paměti ovlivňuje neurální reprezentaci (Richter et al., 2016).

Naše zjištění lze konceptualizovat z hlediska modelů učení pod dohledem a bez dozoru, z nichž každý se zaměřuje na jiné cíle učení. Zatímco učení pod dohledem je řízeno porovnáváním reprezentací se smyslovými podněty pozorovanými přímo v prostředí, učení bez dozoru upravuje reprezentace tak, aby omezilo konkurenci mezi aktuální zkušeností a reaktivovanými paměťovými reprezentacemi spuštěnými novou událostí (Ritvo et al., 2019) prostřednictvím integrace nebo diferenciace. Zatímco učení pravděpodobně odráží rovnováhu mezi mechanismy pod dohledem a bez dozoru, naše zjištění naznačují, že reaktivované vzpomínky jsou důležitým aspektem toho, jak se disociovatelné kódovací strategie objevují napříč hipokampálními podpolemi.

K dnešnímu dni pouze jedna další studie na lidech používala multivariační reprezentační analýzy ke kvantifikaci disociace mezi hipokampálními podpolemi, konkrétně když jednotlivci získávali informace o sdílených nebo odlišných prostorových kontextech (Dimsdale-Zucker et al., 2018). Tato studie ukázala, že položky naučené ve stejném prostorovém kontextu vyvolaly překrývající se aktivační vzorce v CA1 a diferencované vzorce v DG/CA2,3 během vyhledávání ve vztahu k položkám, které nesdílely kontextové informace. Současná zjištění se od této studie liší v několika klíčových ohledech. Za prvé, předchozí studie měřila kódy podpolí během získávání paměti, zatímco naše práce odhaluje procesy aktivního učení, které řídí tvorbu disociovatelných reprezentací podpolí. Konkrétně tato předchozí studie nekvantifikovala, jak reaktivace podobných vzpomínek, ať už během učení nebo vyhledávání, souvisí s kódováním hipokampálních subpolí. Zde ukazujeme disociaci v kódování hipokampálních subpolí jako výsledek reaktivace paměti. Dále ukazujeme, že neurální kódy tvořené hipokampálními subregiony nejen podporují jednoduché rozpoznávání (Dimsdale-Zucker et al., 2018) nebo prostorovou paměť (Leutgeb et al., 2004, 2007), ale také usuzují na vztahy mezi vzpomínkami (viz. také Schlichting et al., 2014). Inferenční rozhodnutí byla rychlejší a přesnější s rostoucí podobností mezi nepřímými položkami po učení v subikulu, což ukazuje, jak překrývající se kódy podporují extrakci znalostí nad rámec přímé zkušenosti.

Naše zjištění, že reprezentace subikula sledují inferenční rozhodnutí, může odrážet, že subikulum je výstupní strukturou hipokampálního okruhu (O'Mara et al., 2001), která hraje klíčovou roli při vzpomínání (Viskontas et al., 2009; Lindberg et al. , 2017). Zatímco subikulum vykazovalo důkazy o diferenciaci související s učením u překrývajících se párů celkově, naše modelovací data naznačují, že reprezentativní změna v subikulu odráží kontinuum odpovědí. Zvýšená integrace (kterou lze také považovat za menší diferenciaci) podpořila rychlejší a přesnější vyvozování. Naše výsledky naznačují, že když jsou paměti více integrované (nebo méně diferencované), usnadňuje se inference vyhledáním uloženého spojení mezi nepřímo souvisejícími položkami (Shohamy a Wagner, 2008; Schlichting et al., 2014); naproti tomu diferenciace může zpomalit inferenci mezi dvěma samostatnými stopami, které by bylo nutné získat a rekombinovat při testu (Koster et al., 2018).

Stejně jako subikulum, DG/CA2,3 vykazovalo diferenciaci nepřímo souvisejících paměťových prvků související s učením, když byla reaktivace paměti silnější během kódování. Je však třeba poznamenat, že diferenciace DG/CA2,3 překrývajících se paměťových prvků byla pozorována pouze ve vztahu k nesouvisející základní linii napříč triádou; u samotných nepřímo souvisejících položek nedošlo k žádné změně v podobnosti od učení k následnému učení (obr. 4D, vložka). Toto zjištění je v souladu s předchozí prací, která ukazuje diferenciaci hipokampu pro související relativní k nesouvisejícím událostem po učení (Favila et al., 2016; Dimsdale-Zucker et al., 2018), přičemž také kontroluje základní změny v podobnosti, ke kterým dochází v průběhu času. Kromě toho DG/CA2,3 ukázaly důkazy pro integraci paměti, když byla reaktivace paměti během učení slabší, což naznačuje potenciál pro jemnější reprezentační dynamiku v této oblasti. Například paměťová konkurence vyvolaná reaktivací může mít nemonotónní vztah k reprezentační změně v DG/CA2,3 (Ritvo et al., 2019). Silnější reaktivace může podporovat aktivní diferenciaci; slabší nebo střední úrovně reaktivace mohou vést k integraci a žádná reaktivace nemusí vytvářet nepřekrývající se reprezentace, které jsou odděleny pasivní ortogonalizací. Tato komplexní kódovací strategie by mohla vysvětlit, proč DG/CA2,3 vykazuje důkazy o diferencovaných (Kim et al., 2017) a integrovaných (Schapiro et al., 2012) reprezentacích za různých okolností. Alternativně mohou naše výsledky odrážet použití kombinované oblasti DG/CA2,3, o jejíchž složkách se předpokládá, že vykazují různé přenosové funkce mezi environmentálními podněty a výslednými paměťovými reprezentacemi (Yassa a Stark, 2011). Pozorovaný vzorec výsledků naznačuje, že kvantifikace reaktivace paměti spolu s reprezentační změnou je nezbytná pro plné pochopení toho, jak paměťová soutěž ovlivňuje učení reprezentace v DG/CA2,3.

Závěrem lze říci, že naše empirická zjištění podporují nedávno navržený výpočtový model hipokampálního okruhu (Schapiro et al., 2017); simulace z tohoto modelu naznačují, že CA1 může představovat vztahy mezi událostmi, zatímco reprezentace DG a CA3 mohou zdůrazňovat rozdíly mezi podobnými epizodami. Naše zjištění jsou v souladu s těmito výpočetními předpověďmi, přičemž CA1 tvoří integrované reprezentace pro podobné paměti, zatímco DG/CA2,3 a subiculum odlišují tytéž zkušenosti. Navíc ukazujeme, že hipokampální reprezentace podporují nové vyvozování, což usnadňuje objevování nepozorovaných vztahů mezi odlišnými, ale souvisejícími zážitky. Tato práce dále ukazuje, že disociace hipokampálních subpolí nejsou jednoduchou funkcí smyslového vstupu, ale jsou výsledkem soutěže založené na paměti během učení. Tato studie společně posouvá naše chápání toho, jak předchozí znalosti formují, jak jsou nové události reprezentovány v hipokampálním okruhu, a poskytuje empirický test klíčových předpovědí výpočtových modelů funkce paměti hipokampu.

ÚČINKY DOPLNĚKU CISTANCHE: ZLEPŠENÍ PAMĚTI