Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klikněte zde pro část 1

Exprese CD30 a OX40 je nezbytná pro proliferaci CD4 plus T buněk zprostředkujících onemocnění CD90.2 Buňky CD30OX40 vykazovaly významný pokles proliferace (obrázek 4p a q) a aktivace (obrázek 4r a s). Proliferace CD30OX40- CD4 plus T buněk stimulovaných Concanavalinem A (obrázek 6a a b) nebo fytohemaglutininem (data nejsou uvedena) byla stejně snížena o 50 procent ve srovnání s CD4 plus T buňkami od myší WT, i když tento rozdíl nebyl dosáhnout statistické významnosti kvůli některým odlehlým hodnotám. Pozitivita na štěpenou kaspázu3 v lymfatických uzlinách byla srovnatelná u CD4 plus T buněk zdravých a nefritických WT a CD30OX40~ myší (obrázek 6c). Ki-67 byla řídká u CD4 plus T myší; avšak jejich buňky zdravých WT a CD30OX40-r byly zřetelné Ki-67 pozitivity v lymfatických uzlinách nefritických WT myší (obrázek 6d). Lymfatické uzliny nefritických myší CD30OX40-/ měly vzor barvení srovnatelný se zdravými myšmi (obrázek 6d). CD30OX40-/- nefritické myši vykazovaly nižší procenta proliferujících Ki-67 plus centrálních paměťových buněk, efektorových T buněk a Tregs (obrázek 6e) v lymfatické uzlině.

Cistanche může pomoci při léčbě onemocnění ledvin

Léčba protilátkami CD30LcOX40L zlepšuje indexy NTS

Terapeutický potenciál cílení na CD30 a OX40 byl hodnocen ošetřením myší protilátkami aCD30LxOX40L, aCD30L nebo aOX40L počínaje 3 dny před indukcí NTS. U myší léčených protilátkami xCD30LaOX40L došlo ke snížení albuminurie (obrázek 7a), skóre PAS, skóre půlměsíce a tubulárních odlitků (obrázek 7b, c a e) ve srovnání s myšmi léčenými izotypem (obrázek 7a a b). Zjistili jsme významné snížení skóre intraluminálních trombů (obrázek 7d) a skóre akutního tubulárního poškození (obrázek 7f) u myší preemptivně léčených protilátkami xCD30LaOX40L ve srovnání s myšmi ošetřenými izotypem, zatímco po jediné blokádě ligandů nebyl pozorován žádný účinek.ledviny-infiltrující CD4 plus T buňky a neutrofily (obrázek 7g, h a j) byly významně sníženy u myší léčených protilátkami aCD30LxOX40L. Žádné změny v počtuledvinabyly detekovány CD8 plus T buňky a CD68 plus makrofágy (obrázek 7i ak).

Pokud byla léčba protilátkami xCD30LxOX40L zahájena 3 dny po prokázané nemoci, albuminurie a skóre glomerulární PAS měly tendenci klesat, ale nebyl detekován žádný rozdíl v sérovém BUN (doplňkový obrázek 7A-C). Zde byla také významně snížena infiltrace renálních CD4 plus T buněk a neutrofilů (doplňkový obrázek S7F). Nebyl žádný rozdíl v celkovém počtu CD4 plus T-buněk v periferní krvi myší léčených buď izotypovou kontrolní protilátkou, nebo protilátkami aCD30LaOX40L (doplňkový obrázek 7G) nebo v expresi CD44 a CD62L v CD4 plus T buňkách v lymfatických uzlinách (doplňkový obrázek Obrázek 6H). Také Tregs byly nalezeny ve srovnatelném počtu v obou skupinách (data nejsou uvedena). Markery Th1, Th17 a Treg na úrovni mRNA byly srovnatelné v lymfatických uzlinách myší léčených buď izotypovou kontrolní protilátkou nebo protilátkami xCD30LaOX40L (doplňkový obrázek S7I). Když byly buňky sleziny nefritických myší ošetřených protilátkami aCD30LxOX40L restimulovány králičím IgG, byla však zjištěna významně snížená proliferační kapacita CD4 plus T buněk ve srovnání s myšmi ošetřenými izotypem, aniž by byla ovlivněna apoptóza (obrázek 7). Nebyly zjištěny žádné rozdíly v titrech C3ledvinasklíčka a žádný rozdíl v myších anti-králičích IgG nebyl detekován v séru myší ošetřených xCD30LoOX4OL počínaje 3 dny po indukci NTS ve srovnání s myšmi ošetřenými izotypovou kontrolou (doplňkový obrázek S7D a E).

DISKUSE

V této studii prokazujeme významný příspěvek kostimulační signalizace prostřednictvím členů TNF superrodiny CD30 a OX40 k CD4 plus T-buňkám dependentní myší glomerulonefritidy s imunitním komplexem. Ukazujeme, že preemptivní blokáda ligandů CD30 a OX40 významně zlepšuje onemocnění indukcí periferní tolerance prostřednictvím výrazného snížení proliferace CD4 plus efektorových T-buněk a defektní migrace Th17 buněk zprostředkované CCR{10}}ledvina.

Na základě současných poznatků o zapojení CD30 a OX40 do autoimunity jsme zkoumali, zda se tyto receptory podílejí na patogenezi NTS. CD30 a OX40 jsou upregulovány na T buňkách při setkání s antigenem. Exprese CD30 a OX40, stejně jako CD30L a OX40L, byla zvýšena na CD4 plus T buňkách v našem modelu NTS, což bylo také dříve zjištěno u pacientů se SLE.{9}} CD30 a OX40 vzrostly nejvýrazněji na buňkách Th17. a Tregs, zatímco CD30L byl zvýšen na Tregs a OX40L vykazoval zvýšenou expresi na obou. Je zajímavé, že ligandy CD30L a OX40L byly downregulovány na dendritických buňkách, neutrofilech a monocytech během pozdějšího průběhu NTS. Předpokládáme, že k této downregulaci dochází po delší aktivaci kontraaktivně.

Bylo zjištěno, že CD30OX40-/myši jsou zcela chráněny před onemocněním, zatímco fenotyp NTS u CD30~a OX40 byl srovnatelný s kontrolami WT. Ani u zdravých CD30OX40-/- myší, ani u myší s jedním knockoutem se neprojevily změny ve fenotypu leukocytů nebo změny relativního počtu buněk v sekundárních lymfoidních orgánech.

Bylo prokázáno, že odlišné subpopulace CD4 plus T-buněk, jako jsou Th1 a Th17 buňky, kriticky ovlivňují NTS prostřednictvím náboru makrofágů a neutrofilů.28,5

Obrázek 4| CD30OX40-/myši vykazují poruchu přenosu buněk Thelper 17 (Th17). Po adoptivním přenosu CD4* T buněk z myší CD90.1 divokého typu (W) a myší CD90.2 CD30OX407 v poměru 1:1 u myší Rag1 (n =5 myší), myši byly podrobeny nefrotoxické sérové ​​nefritidě a sledovány po dobu 4 dnů. (ac) Procenta Thelper cell 1 (Th1), (df) T helper cell 2 (Th2) a (g -iTh17 buňky buď CD90.1 WT nebo CD90.2 CD30OX40-/myši byly hodnoceny v (a,b,de,g,h) slezinách (c,f,i) aledviny. Exprese chemokinových receptorů (k) CXC chemokin (pokračování)

Obrázek 5|Deficit CD30OX40 neovlivňuje diferenciaci CD4 plus T buněk. (a) Reprezentativní bodové grafy a (b) podíly CD4 plus T buněk s fenotypem T pomocných buněk 17 (Th17) po stimulaci CD4* T buněk z divokého typu (WT) a myší CD30OX40~7 za podmínek polarizace Th17 (n { {13}} myší na skupinu). (c) Reprezentativní bodové grafy a (d) podíly CD4*T buněk s fenotypem T pomocných buněk 1 (Th1) po stimulaci CD4 plus T buněk z WT a CD30OX40~-myší za podmínek polarizace Th1 (n {{22 }} myší na skupinu). Všechna data ukazují průměr ± SEM ze 2 nezávislých experimentů. Ifn, interferon; II, interleukin.

Prokázali jsme, že ochrana před onemocněním je závislá na CD4 plus T-buňkách indukcí NTS u Rag1-/myši rekonstituovaných s CD4 plus T-buňkami. Srovnatelné počty CD4 plus buněk ve slezinách obou skupin brzy po přenosu T-buněk vyloučily defektní rekonstituci CD30OX40-- buněk. Během onemocnění byly počty CD4 plus T buněk významně sníženy ve slezinách Rag1- myší, které dostávaly CD4 plus T buňky od CD30OX40~-myší. Rag1-/myši vykazovaly významně mírnější onemocnění po 14 dnech, když byly rekonstituovány s CD30OX40~-CD4 plus T buňkami ve srovnání s WT CD4 plus T buňkami. Bylo zjištěno, že CD30OX40-/- CD4 plus T buňky (jmenovitě paměťové buňky, efektorové CD4 plus T buňky a Tregs) mají sníženou proliferační kapacitu jak in vitro, tak in vivo v lymfatických uzlinách.

Adekvátní imunitní reakce při setkání s antigenem vyžadují rychlou proliferaci, diferenciaci a migraci T buněk. Proliferace T-buněk v sekundárních lymfoidních orgánech není spojena pouze s reakcemi namířenými proti antigenu, ale může také podporovat autoimunitu, když probíhá homeostatická proliferace.ledvina- infiltrující T buňky, makrofágy a neutrofily byly sníženy u CD30OX40-/myši vystavené NTS, celková celularita v lymfatických uzlinách byla stabilní. Nicméně proliferace T-buněk v lymfatických uzlinách nefritických CD30OX40- myší byla snížena na úroveň zdravých WT myší, což naznačuje potenciální redukci patogenních T-buněčných klonů při zachování podmínek ustáleného stavu. Tím je defekt v repertoáru T-buněk příčinou sníženíledvinainfiltrující buňky CD4 plus byly vyloučeny.

Přestože signalizace prostřednictvím CD30 a OX40 byla spojena s diferenciací T-buněk,8 ztráta CD30 a OX40 – v našich rukou – neovlivnila negativně potenciál CD4 plus T-buněk diferencovat se směrem k fenotypu Th1 nebo Th17 za polarizačních podmínek. in vitro. Nicméně,

údaje o roli OX40 pro propagaci Th17 se zdají být dichotomické.38,40

V souladu s našimi údaji in vitro vykazovaly adoptivně přenesené buňky CD90.2 CD30OX40-- zvýšené procento buněk Th1, Th2 a Th17 ve slezinách ve srovnání s buňkami CD90.1 WT. Naše zjištění lze vysvětlit kompenzační upregulací signalizace CD28 za nefyziologických podmínek in vitro a adoptivního přenosu, kdy CD30 a OX40 nejsou na buňkách CD4 plus dostupné. V souladu s tím byly CD4 plus T buňky exprimující CD28 nalezeny ve významně zvýšeném počtu v lymfatických uzlinách nefritických CD30OX407/- myší ve srovnání s WT myšmi. Společně přenesené CD30OX40-/buňky měly zvýšené procento Th1 a Th2 buněk vledvinyve srovnání s WT buňkami, napodobující zvýšený Th1 a Th2 fenotyp CD4 CD30OX40~-buněk ve slezině. Tato zjištění jsou v souladu se zvýšenou expresí CXCR3 na buňkách CD30OX40-- ve slezině, protože je známo, že CXCR3 zprostředkovává migraci Th1 do ledvin.1 CCR6 zprostředkovává migraci Th17 do ledvinledvina.2 Významné snížení exprese CCR6 na CD30OX40-- cls má za následek sníženou migraci buněk CD30OX40- Th17 do ledvin a nakonec snižuje poškození tkáně. Přesto musíme mít na paměti, že absolutní počet infiltrujících CD4 plus T buněk doledvinabyly výrazně sníženy, když byly přeneseny buňky CD30OX40~/-, což vysvětluje ochranu těchto myší dokonce

Obrázek 7|Preventivní léčba protilátkami aCD30LoOX40L snižuje histologické poškození a indexy onemocnění u nefrotoxické sérové ​​nefritidy (NTS). Léčba protilátkami xCD30LaOX40L byla zahájena 3 dny před indukcí NTS. (a) Albuminurie byla hodnocena u myší léčených izotypem aCD30LxOX40L, CD30L nebo xOX40L po 14 dnech NTS (n =5 myší na skupinu), (b) Glomerulární periodická kyselina-Schiffovo (PAS) skóre, (c ) bylo hodnoceno skóre půlměsíce, (d) skóre kapilárních intraluminálních trombů, (e) tubulární sádry a (f) skóre akutního tubulárního poranění. Byly hodnoceny počty (g,h)CD4 plus T buněk, (i) CD8 plus T buněk, (i)neutrofilů a (k) CD68 plus makrofágů.() Splenocyty nefritických myší léčených protilátkami aCD30L a aOX40L (n { {18}} myší na skupinu) nebo izotypové protilátky (n =4) počínaje 3 dny po prokázané nemoci byly stimulovány králičím IgG po dobu 24 hodin. Jsou uvedena procenta pozdních apoptotických CD4 plus buněk (annexin V propidium jodid [PI) a proliferujících (Ki-67) CD4*buněk. Data ukazují (a,l) průměr ± SEM; jsou uvedeny mediány (bg,ik) vodorovnou čarou. Data jsou reprezentativní pro 2 nezávislé experimenty.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">ledvina-international.org.

ačkoli několik infiltrujících buněk vykazovalo prominentní Th1 fenotyp.

Tregs omezují NTS v regionálních drenážních lymfatických uzlinách,7,30 ale také uvnitřledvinav prodloužené fázi onemocnění. Odobasic a kol. předpokládal, že OX40L zlepšuje funkci Treg v NTS. Předchozí data však dále ukázala, že i v nepřítomnosti Tregs, kombinované zrušení signálů CD30 a OX40 zachránilo myši před smrtelným autoimunitním onemocněním. V našich rukou nebyly nalezeny žádné změny v procentech Tregs u nefritických CD30OX40 myší ve srovnání s WT myšmi, ale efektorové a paměťové T buňky, stejně jako Tregs, proliferovaly méně u CD30OX40-- myší. Zdá se tedy, že periferní tolerance, indukovaná blokováním signalizace CD30 a OX40, je indukována spíše blokováním efektorových klonů patogenních T-buněk než zvyšováním počtu Treg. Přesto jsou zapotřebí další experimenty, aby se zjistilo, zda je funkce Treg v našem prostředí ovlivněna.

Preemptivní kombinovaná aplikace blokujících protilátek xCD30L a xOX40L u myší s NTS prokázala, že blokáda kostimulační dráhy CD30 a OX40 snižuje vylučování renálního albuminu a, což je nejdůležitější, histopatologické indexy, stejně jako buněčnou infiltraci CD4 plus T buněk a neutrofilů doledvina. Když byla kombinovaná protilátková blokáda zahájena 3 dny po nástupu onemocnění, indexy onemocnění se také snížily, i když účinky nebyly tak výrazné. Celkový počet T buněk CD4 krve a lymfatických uzlin se nelišil a podíly efektorových T buněk, centrálních paměťových T buněk, efektorových paměťových T buněk a naivních T buněk byly srovnatelné mezi léčenými a neléčenými myšmi. To je důležité pro možnou budoucí klinickou aplikaci, protože to ukazuje, že systémová imunitní odpověď není změněna. Kostimulační blokáda je tedy atraktivní terapeutickou možností u autoimunitních onemocnění zprostředkovaných T-buňkami. Tento terapeutický přístup má výhodu v tom, že selektivně blokuje expanzi a migraci antigen-specifických T buněk, což vede k toleranci vůči cizím a vlastním antigenům. 4-45“

Samostatná blokáda buď CD30L nebo OX40L pomocí preemptivních protilátek u nefritické myši nevykázala významné zlepšení, jak je vidět u dvojité blokády CD30L a OX40L. Pokud jde o roli OX40, u experimentálních modelů nefritidy byly zjištěny rozdílné výsledky. Ačkoli v souladu s našimi zjištěními agonistické monoklonální protilátky OX40 exacerbovaly onemocnění ledvin u myšího modelu SLE," ochranný účinek OX40L byl nedávno hlášen u srpkovité glomerulonefritidy. Analogicky k předchozím zjištěním se zdá, že CD30 a OX40 působí synergicky v našem NTS K různým výsledkům však může přispět také experimentální uspořádání a výběr modelů, jako je hostitel antiséra, načasování a množství aplikace protilátky.

Tato studie navrhuje potenciál kombinované blokády kostimulačních drah CD30 a OX40 jako novou terapeutickou strategii k dosažení periferní tolerance při autoimunitě snížením patogenní hyperproliferace v sekundárních lymfoidních orgánech a migrací Th17 buněk podporujících onemocnění. Navíc je pravděpodobné, že kombinovaná blokáda CD30 a OX40 by měla za následek méně život ohrožujících infekcí než tradiční imunosupresivní terapie.

ZVEŘEJNĚNÍ

Všichni autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena rakouskými vědeckými fondy pro PE (P27537-B26) a rakouskou národní bankou OeNB (číslo 17212 pro KE), jakož i doktorandskými programy MOL MED a MOLIN (W1241) Lékařské univerzity Graz, které jsou podporovány rakouskými vědeckými fondy. KS je financována výzkumným grantem společnosti Baxter iniciovaným výzkumnými pracovníky. Vizuální abstrakt byl vytvořen pomocí BioRender.com.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Studii navrhly KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL a KE; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS a KE prováděly experimenty; KA, AHK, DJC a KE analyzovaly data; KA vyrobil figurky; KA a KE vypracovaly a revidovaly článek; všichni autoři schválili konečnou verzi článku.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL Doplňkový soubor (PDF)

Obrázek S1. Exprese CD30, CD30L, OX40 a OX40L ve slezině, lymfatických uzlinách aledviny.

Obrázek S2. Leukocytární fenotyp zdravého CD30-/-, OX40-/ a CD30OX40-/-

Obrázek S3. Tregs v lymfatických uzlinách WT a CD30OX40-/myši. Obrázek S4. Čistota izolovaných CD4 plus T buněk.

Obrázek S5.Rag1-myši jsou účinně rekonstituovány pomocí CD4 plus T-buněk z myší WT a CD30OX40-/-.

Obrázek S6. Strategie hradlování pro průtokovou cytometrii Th1 a Th17, Obrázek S7. Zahájení léčby protilátkami xCD30LxOX40L poté, co prokázané onemocnění zlepšuje infiltraci renálních buněk u NTS. Doplňkové metody.

REFERENCE

1. Chen L Flies DB. Molekulární mechanismy kostimulace a inhibice T buněk. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP. Kostimulační blokáda v autoimunitě a transplantaci: cesta CD28.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H a kol. TNF superrodina u zánětlivých onemocnění: překlad základních poznatků. Trendy Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY a kol. Kritická synergie signálů CD30 a OX40 v homeostáze CD4 T buněk a imunitě Th1 vůči Salmonelle. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM a kol. Myši s nedostatkem signálů OX40 a CD30 postrádají paměťové protilátky kvůli nedostatečné paměti CD4 T buněk. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M a kol. Zrušení signálů CD30 a OX40 zabraňuje autoimunitnímu onemocnění u FoxP3-deficientních myší. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M. Role členů superrodiny TNE ve funkci a onemocněních T-buněk. Nat Rev Immunol. 2009; 9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 aktivuje jak kanonické, tak alternativní dráhy NF-kappaB v buňkách anaplastického velkobuněčného lymfomu. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, et al. Kritické role interakcí CD30/CD3OL u myšího autoimunitního diabetu. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K a kol. Ligand CD30 je cílem nové biologické terapie proti kolitidě spojené s odpověďmi Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al. Požadavek exprese CD30 na CD4 T buňkách v patogenezi experimentální autoimunitní encefalomyelitidy. J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, a kol. Aktivace OX40 prodlužuje a zhoršuje autoimunitní experimentální uveitidu. Investujte Ophthalmol vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM a kol. Kostimulační molekula OX40Li je kritická pro Th1 i Th2 reakce u alergického zánětu. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. Potlačení autoimunitní artritidy u interleukin-1-deficientních myší, u kterých je aktivace T buněk narušena v důsledku nízkých hladin exprese CD40 ligandu a OX40 na T buňkách. Arthritis Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. Ligand OX40 je inhibiční během efektorové fáze srpkovité glomerulonefritidy. Transplantace nefrolového číselníku. 2019; 34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Cirkulující hladiny rozpustného CD30, markeru buněk produkujících cytokiny typu Th2-, jsou zvýšené u pacientů se systémovým lupus erythematodes a korelují s aktivitou onemocnění. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F a kol. Zvýšená exprese gangliosidu GM1 v periferních CD4 plus T buňkách koreluje s rozpustnou formou CD30 u pacientů se systémovým lupus erythematodes. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H a kol. Polymorfismus v genu superrodiny TNF TNFSF4 uděluje náchylnost k systémovému lupus erythematodes. Nat Genet. 2008;40:{11}}.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B a kol. Zvýšená exprese kostimulačních markerů CD134 a CD80 na T buňkách produkujících interleukin-17 u pacientů se systémovým lupus erythematodes. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. Silná a selektivní glomerulární lokalizace ligandu CD134 a receptoru TNF-1 u proliferativní lupusové nefritidy. J Am Soc Nephrol.2000;11:{12}}.

21. Javaid B, Quigg RJ. Léčba glomerulonefritidy: Budeme mít někdy jiné možnosti než steroidy a cytotoxické látky?ledvinyInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Komplikace imunosuprese u glomerulárních onemocnění, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. Příspěvky energie T-buněk k toleranci periferních T-buněk. Imunologie.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Kostimulační blokáda T-buněk vledvinatransplantace: zpět na lavičku.ledvinyInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW a kol. Blokáda OX40L a alergenem indukované reakce dýchacích cest u subjektů s mírným astmatem. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Souběžná blokáda ligandu OX40 a CD30 ruší autoimunitu řízenou CD4-sdruženou s blokádou CTLA4 a PD1 a zároveň zachovává vynikající imunitu proti nádorům proti CD8. J Immunol.2017;199:{10}}.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. Nedostatek CCR7 zhoršuje poranění u akutní nefritidy v důsledku aberantní lokalizace regulačních T-buněk.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ a kol. Imunitní systém aledvinanemoc: základní pojmy a klinické důsledky. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, et al. Nedostatek P-selektinu zhoršuje experimentální glomerulonefritidu: ochranná role endoteliálního P-selektinu při zánětu. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM a kol. CD4 plus CD25 plus regulační T buňky inhibují experimentální antiglomerulární glomerulonefritidu bazální membrány u myší. J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al. Plasminogen and

aktivátory plazminogenu chrání před poškozením ledvin při srpkovité glomerulonefritidě. J Exp Med. 1997;185:963-968.