Onemocnění ledvin:PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Část I.:Nadměrná exprese PKD1 způsobuje polycystické onemocnění ledvin

Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté a Marie Trudel

ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) je jedním z nejčastějších genetických onemocnění u lidí. Je charakterizován progresivním vývojem více renálních cyst postihujících všechny segmenty nefronu. Mezi další projevy patří tvorba cyst v játrech a pankreatu, stejně jako intrakraniální aneuryzmata a kardiovaskulární vady. ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) obvykle vede k renální insuficienci s progresí do konečného stadia onemocnění ledvin v pozdním středním věku.

Cistanche léčí onemocnění ledvin

Přibližně 85% případů ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) je spojeno s mutacemi v PKD1(polycystické onemocnění ledvin 1) gen. Tento PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) gen je velký, má rozlohu 54 kb a skládá se ze 46exonů. Generuje transkript 14,2 kb a kóduje 4 302-aminokyselinový protein nazývaný polycystin-1(4, 9-11). Lidský PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) a exprese polycystinu-1 byly analyzovány u normálních a ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) ledvin. Během renálního vývoje je polycystin-1 snadno detekován v glomerulárních a tubulárních epiteliálních buňkách (přezkoumáno v odkazu 37 a odkazech v něm). U normálních dospělých jsme my i ostatní prokázali, že PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) RNA a protein jsou exprimovány ve středních až nízkých hladinách ve sběrných a distálních tubulech, zatímco hladiny se zvýšily (~2krát) v ledvinách ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) (22, 39). Zajímavé je, že přetrvávající nebo zvýšená exprese polycystinu-1 je detekována u většiny renálních epiteliálních cyst, ačkoli barvení chybělo u významné menšiny cyst (29). Kromě ledvin se používá PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) je obvykle rozšířena v jiných dospělých tkáních, včetně epiteliálních a neepiteliálních buněčných typů (6,14,18,29,30,39).

Cistanche pro onemocnění ledvin a selhání ledvin

Více než 200 různých PKD1(polycystické onemocnění ledvin 1) byly popsány mutace, z nichž většina jsou delečně-inzerční, frameshift nebo nesmyslné mutace. Předpokládá se, že výsledkem jsou zkrácené formy proteinu, které jsou v souladu s inaktivací jedné alely. Významné podíly jsou však chybné nebo in-frame mutace, které se nacházejí v celém genu a jsou často jedinečné pro konkrétní rodinu (33, 34). Jak název napovídá, ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) je dominantní a přenášený mutovaný PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) alela postačuje k vyvolání onemocnění. Ohnisková povaha renálních cyst u ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) však naznačuje, že mutační mechanismus pro PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) by mohl být dvojitý zásah nebo ztráta heterozygotnosti. Podpora tohoto mechanismu byla získána detekcí PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) klonální somatické mutace v buňkách z významného podílu cyst (3,21, 32). Mechanismus ztráty heterozygotnosti by mohl vysvětlit velmi odlišný fenotyp běžně pozorovaný v jednotlivých rodinách.

Cistanche může léčit onemocnění ledvin

Studie na myších PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) může poskytnout cenné poznatky o funkci (funkcích) PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) z důvodu úzké podobnosti mezi lidským a myším genem a genovým produktem. Při normálním vývoji je myší PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) exprimován ve vysokých hladinách ze stádia moruly a je detekován ve všech derivátech buněk neurálního hřebene, včetně dospělého mozku, aortálního oblouku, chrupavky a mezenchymální kondenzace (16,17). Homozygotní mutantní myši zaměřené na PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) bylo hlášeno, že delece uhyne in utero a vyvine cysty ledvin a pankreatu (2, 19, 24-26, 40). Tyto předchozí pokusy o generování myších modelů bohužel neposkytly životaschopná zvířata postnatálně. Nicméně výskyt renálních cyst u těchto homozygotních PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) mutantních myší by byl v souladu s hypotézou mutačního mechanismu se dvěma zásahy u lidí, který zahrnuje mutaci zárodečné linie a somatickou inaktivaci normální alely. Myši heterozygotní pro PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) cílená delece také vykazovala PKD s občasnými jaterními a pankreatickými cystami navzdory pozdnímu nástupu v dospělosti, což podporuje mechanismus haploinsuficience nebo snížení dávky genů. Navíc ztráta heterozygotnosti nebo haploinsuficience nemusí být jediným mechanismem patogeneze ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin). Tyto mechanismy jsou totiž v rozporu s přetrvávající nebo zvýšenou expresí PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1), pozorované u většiny lidských renálních cyst, pokud nejsou produkovány nefunkční proteiny. Tento nález trvalého nebo zvýšeného PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) vyvolává otázku, zda zisk funkce nebo nadměrná exprese může být operantní.

OBR.1.Schematické znázornění a podrobná analýza mapy omezení myší PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)-BAC. Genomické vzorce trávení DNA PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)-BAC byly porovnány s lokusem PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) v inbredních kmenech myší 129Sv a C57Bl/6J. Bylo vyrobeno sedm sond zahrnujících většinu myšího genu PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1):(a)exon1,(b)exon2-3,(c)exon 7-15, (d) exon 15-20,(e) exon25-34,(f)exon36-45 a(g)exon 45-46,označený a to g na genomické reprezentaci PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) a nad jednotlivými skvrnami. Analýza jižního blotu po restrikčních digestech (BamHI, EcoRI, HindIII a KpnI) genomové DNA z PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)-BAC a myší PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) lokusy vykazovaly stejné vzory se všemi sedmi sondami. M,λ HindlII marker;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

Vyšetřování PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) patogenetický mechanismus zisku funkce, izolovali jsme a charakterizovali myší PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) bakteriální umělý chromozom PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1)-BAC), který byl následně modifikován homologní rekombinací v Escherichia coli na cílovou expresi PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) konkrétně na ledviny. Uvádíme výrobu tří transgenních linií, které vyjadřují PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) transgen na různých úrovních. Všechny myši reprodukovatelně vykazovaly řadu podobností s lidskou ADPKD (autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin) a konzistentně se vyvinul časný nástup s rychlou progresí renálních morfologických a funkčních změn a zemřely na selhání ledvin ve středním věku. Současná studie navíc popisuje mechanismus in vivo, kterým může PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) zprostředkovat tento fenotyp PKD. Tyto myši představují první model PKD(polycystické onemocnění ledvin)vyvolané jedinou renální nadměrnou expresí ortologického PKD1 (polycystické onemocnění ledvin 1) gen.

Cistanche léčit PKD 1 (polycystické onemocnění ledvin 1)

KLIKNĚTE ZDE NA ČÁST II.