Část 2: Stárnoucí myši ukazují narušenou aktualizaci paměti v novém paradigmatu aktualizace OUL

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Cistanche-improve memory12

úspěšně získané dlouhodoběPaměťpro původní tréninková místa.

byly představeny informace,Paměťprotože původní i aktualizované informace byly narušeny anisomycinem. K posouzení origináluPaměťPorovnali jsme průzkum objektu na novém místě (A4) s objekty v cvičných místech A1 a A2 (obr. 2di, ii). Surový procentuální čas průzkumu pro každý ze čtyř objektů během testovací relace je znázorněn na doplňkovém obrázku 5B. U objektu A1, ve skupině Bez aktualizace, myši v obou stavech léku silně preferovaly nové umístění A4 před tréninkovým místem A1 (obr. 2di; dvoucestná ANOVA, významná aktualizace lékovou interakcí (F(1,29) {{ 12}}.66, p=0.039), Sidakovo post hoc porovnání No Update VEH vs ANI: p=0.84, n=6,6). Naproti tomu ve skupině Aktualizace preferovala objekt A4 pouze zvířata ve vozidle; myši, kterým byl podán anisomycin, vykazovaly významně nižší DI ve srovnání s kontrolami s vehikulem (Sidakovo post hoc srovnání Update VEH vs ANI: p=0.0004, n=12,9), což naznačuje, že měly malou preferenci pro objekt v nová lokalita. Podobný vzorec byl pozorován u původního objektu A2 (obr. 2dii), i když v žádné z podmínek aktualizace nebyl zjištěn žádný významný účinek anisomycinu (dvoucestná ANOVA, významné účinky léku (F(1,29)=5). 05, p=0.032) a aktualizace (F(1,29)=5.05, p=0.0324), ale žádná interakce lék x aktualizace, Sidakovo post hocs porovnání VEH vs ANI v rámci každé podmínky aktualizace, p > 0,05), pravděpodobně proto, že objekt A2 nebyl přítomen pro zvířata v podmínce aktualizace (viz diskuze). Tyto výsledky společně naznačují, že anisomycin podaný po aktualizaci paměti narušujePaměťpro původní informace o školení.

Také jsme hodnotili, zda došlo k narušení anisomycinuPaměťpro aktualizované informace porovnáním průzkumu nové polohy A4 s aktualizovanou polohou A3 (obr. 2diii). Myši s vehikulem i s anisomycinem ve stavu bez aktualizace vykazovaly podobné úrovně zkoumání objektů A3 a A4, což se odráží jako DI téměř nule v obou skupinách (dvoucestná ANOVA, významná aktualizace lékovou interakcí (F(1,29) { {9}}.17, p=0.02), Sidakovo post hoc porovnání No Update VEH vs ANI: p=0.97). Na druhou stranu u myší po aktualizaci došlo k poškození anisomycinuPaměťpro aktualizované informace; zvířata s anisomycinem vykazovala významně menší preferenci pro nové umístění ve srovnání se zvířaty ve vozidle (Sidakovo post hoc srovnání Update VEH vs ANI: p=0.0003). Všechny skupiny vykazovaly podobné úrovně celkového průzkumu během testovacího sezení (obr. 2div; dvoucestná ANOVA, žádné významné hlavní účinky nebo interakce). Tyto výsledky společně naznačují, že po aktualizaci anisomycin narušuje aktualizované informace navíc k informacím získaným během tréninku.

Aktualizace OUL aktivuje neuronální soubor podporující původní paměť

K doplnění našeho experimentu s anisomycinem jsme také použili techniku Arc catFISH k určení, zda relace aktualizace reaktivuje neuronální soubor spojený s původnímPaměťnebo zapojí novou populaci neuronů v dorzálním hipokampu. CatFISH těží z časové specifičnosti lokalizace Arc mRNA po události učení, přičemž používá subcelulární distribuci Arc jako indikaci historie aktivity jednotlivých hipokampálních neuronů po dvou samostatných událostech [38, 39, 48].

the best herb for memory

Nejprve jsme ověřili, že načasování exprese Arc mRNA vyvolané naší zkušeností odpovídalo předchozím zprávám, které pozorovaly intranukleární ložiska Arc mRNA během několika minut po chování a cytoplazmatický Arc 15–20 minut po události [39, 48, 49]. . Protože toto načasování je pro analýzu catFISH rozhodující, nejprve jsme zkoumali tento vzorec exprese. Po 10-minutové expozici novému kontextu byly myši obětovány o 5, 15 nebo 30 minut později a hipokampální řezy byly zpracovány pro Arc FISH (doplňkový obrázek 2A). V souladu s předchozími zprávami jsme pozorovali nízké hladiny exprese Arc v našich kontrolách v domácí kleci (doplňkový obr. 2Bi). U trénovaných zvířat jsme pět minut po tréninkové události viděli převážně tečkovitou expresi mRNA nukleárního oblouku, zatímco 30 minut po tréninku bylo barvení téměř výhradně cytoplazmatické (doplňkový obr. 2Bii–iv). Tento časový průběh exprese Arc odpovídá řadě předchozích zpráv a potvrzuje, že kompartmentalizaci Arc lze použít k identifikaci neuronového souboru aktivovaného během dvou samostatných událostí.

Dále jsme použili Arc catFISH k určení, zda neurony aktivované původními tréninkovými informacemi budou také zapojeny do události aktualizace. Myši dostaly nejprve tři dny školení, aby se zajistilo důkladné naučení původních informací o školení (obr. 3a). Myši vykazovaly nízké skóre DI během tréninku, protože myši zkoumaly objekty A1 a A2 přibližně stejně (doplňkový obrázek 3A,Bi, dvoucestný smíšený model ANOVA, žádný významný hlavní účinek nebo interakce den x aktualizace, ale významný účinek typu aktualizace (F(3,16)=4.4, p {{10}}.02) bez významného vlivu jakéhokoli jednotlivého Sidakova post hoc testu porovnávajícího podmínky aktualizace v rámci každého tréninkového dne). Nebyly pozorovány žádné skupinové rozdíly pro celkový průzkum objektů během tréninku, ačkoli celkový průzkum objektů se během tréninkových dnů snižoval (doplňkový obr. 3Bii, dvoucestný smíšený model ANOVA, významný hlavní účinek dne (F(2,32) {{17 }}.32, p < 0,0001),="" žádný="" významný="" vliv="" interakce="" den="" nebo="" den="" x="" aktualizace).="" následující="" den="" ("aktualizační="" relace")="" byly="" myším="" podány="" dvě="" samostatné="" behaviorální="" události="" ve="" specifických="" časových="" bodech="" před="" obětováním.="" pro="" epochu="" 1="" byla="" všechna="" zvířata="" (kromě="" kontrol="" domácích="" klecí)="" znovu="" vystavena="" tréninkovým="" objektům="" a1="" a="" a2.="" během="" první="" epochy="" nebyl="" mezi="" skupinami="" pozorován="" žádný="" významný="" rozdíl,="" přičemž="" všechny="" skupiny="" vykazovaly="" přibližně="" stejné="" skóre="" di="" (doplňkový="" obr.="" 3ci,="" vlevo,="" f(2,12)="2.38," p="0.135" )="" a="" podobné="" úrovně="" průzkumu="" objektů="" (doplňkový="" obr.="" 3cii,="" vlevo,="" f(2,12)="1.10," p="0.364)." po="" 20-minutovém="" odpočinku="" v="" místnosti="" s="" kolonií="" byla="" myším="" poskytnuta="" epocha="" 2,="" ve="" které="" byly="" buď="" znovu="" vystaveny="" umístěním="" cvičných="" objektů="" (bez="" aktualizace/nu),="" byly="" vystaveny="" objektu="" přemístěnému="" do="" nového="" umístění="" (aktualizace/u),="" nebo="" byli="" trénováni="" v="" novém="" kontextu="" s="" novými="" objekty="">Paměť/NM). Během 2. epochy myši ve skupině Update upřednostňovaly pohybující se objekt a vykazovaly výrazně vyšší DI než myši bez aktualizace a nové paměti (doplňkový obr. Ci, vpravo, F(2,12)=8.09, p { {5}}.006, Sidakovy post hoc testy porovnávající U s NU, p=0,006 a U s NM, p=0,048, NU s NM, p=0,64 ), což dokazuje, že myši Update si úspěšně pamatovaly tréninková místa. Skupiny také ukázaly různé množství celkového průzkumu objektů během 2. epochy, s myší v NovémPaměťskupina vykazující výrazně více prozkoumávání objektů než myši ve skupině No Update nebo Update (doplňkový obr. 3Cii, vpravo,

Cistanche-improve memory14

Stárnoucí myši vykazují zhoršenou aktualizaci paměti v nové aktualizaci OUL JL Kwapis et al.

F(2,12)=35.78, p < 0.0001,="" sidakovy="" post="" hoc="" testy="" porovnávající="" nm="" a="" nu,="" p="">< 0,0001,="" nm="" k="" u,="" p="" {{8="" }}.0001,="" nu="" až="" u,="" p="0.284)." to="" je="" v="" souladu="" s="" četnými="" zprávami,="" které="" prokazují,="" že="" vystavení="" novým="" informacím="" (v="" tomto="" případě="" novým="" objektům)="" pohání="" průzkum="" u="" hlodavců="" [40,="" 50–52].="" myši="" byly="" usmrceny="" ihned="" po="" druhé="" epoše="" a="" hipokampální="" tkáň="" ca1="" byla="" zpracována="" pro="" catfish.="" předpokládalo="" se,="" že="" exprese="" cytoplazmatického="" oblouku="" je="" aktivována="" epochou="" 1,="" zatímco="" nukleární="" oblouk="" byl="" pravděpodobně="" aktivován="" epochou="" 2="" (viz="" reprezentativní="" obrázky="" z="" tohoto="" experimentu,="" obr.="" 3b),="" což="" nám="" umožňuje="" vypočítat="" relativní="" překrytí="" neuronální="" populace="" aktivované="" oběma="" události="" [39,="">

Vypočítali jsme skóre podobnosti (viz metody) pro každou z podmínek chování, abychom kvantifikovali překrytí souboru mezi dvěma epochami, jak bylo popsáno dříve [39, 53]. Vysoké skóre podobnosti ukazuje, že stejná populace neuronů byla aktivována oběma epochami, zatímco nízké skóre podobnosti naznačuje, že každou událostí byly aktivovány nezávislé populace neuronů. Zjistili jsme, že podmínka Aktualizace vytvořila přibližně stejný stupeň překrytí souboru jako podmínka Bez aktualizace (obr. 3c, n=5/skupina; jednosměrná ANOVA, F(2,12)=18. 36, p=0.0002, Sidakovo post hoc porovnání NU s U, p=0.26), zatímco NewPaměťtento stav způsobil výrazně nižší skóre podobnosti (Sidakovo post hoc srovnání NU a NM, p=0,0002; Sidakovo post hoc porovnání U a NM, p=0,003), což naznačuje výrazně menší překrývání populace v Stav nové paměti.

Také jsme hodnotili procento buněk exprimujících Arc v cytoplazmě, jádře nebo v obou v rámci podmínek chování (obr. 3d). Skupina v domácí kleci vykazovala nejnižší počet buněk pozitivních na Arc v každé ze subcelulárních distribucí (pouze cytoplazmatická, pouze jaderná nebo obě) (dvoucestná ANOVA, významná aktualizace interakcí kompartmentu (F(6,32) {{4} }.32, p < 0.0001),="" sidakovo="" post="" hocs="" srovnání="" domácí="" klece="" s="" jinými="" behaviorálními="" podmínkami:="" pouze="" cytoplazma,="" p="">< 0,001,="" jaderná-="" pouze,="" p="">< 0,05,="" oba,="" p="">< 0,0001,="" n="5/skupina)," což="" ukazuje,="" že="" jsme="" měli="" nízké="" zbarvení="" pozadí="" arc.="" v="" souladu="" se="" skóre="" podobnosti="" jsme="" nezaznamenali="" žádný="" významný="" rozdíl="" mezi="" skupinami="" no="" update="" a="" update="" v="" počtu="" buněk="" pozitivních="" na="" cytoplazmatické="" i="" nukleární="" barvení="" arc="" („obě“;="" sidakovo="" post="" hoc,="" str.="0,69)" ,="" což="" naznačuje,="" že="" přibližně="" ekvivalentní="" číslo="">Paměť" buňky byly znovu aktivovány během relace aktualizace OUL. Ve srovnání s tím NewPaměťskupina měla výrazně méně buněk pozitivních na cytoplazmatický i jaderný oblouk (Sidakovo post hocs, oba NU vs. NM, p=0,0002, oba U vs. NM, p=0,006), což naznačuje, že více buněk bylo jedinečně aktivováno epochami 1 nebo 2. Zejména NovéPaměťstav ukázal výrazně více barvení Arc pouze na jádře ve srovnání se stavem No Update (Sidakovo post hoc, pouze jaderná NU vs NM, p=0.021), což naznačuje, že nová informace prezentovaná během 2. epochy by mohla aktivovat další neurony. Celkově byl podíl buněk CA1 exprimujících Arc v současné studii podobný jako v předchozích studiích [48, 53]. Důležité je, že nebyl žádný rozdíl v celkovém počtu buněk spočítaných mezi čtyřmi behaviorálními podmínkami (obr. 3e, jednosměrná ANOVA, F(3,16)=0.72, p=0.55 ). Společně tato data naznačují, že relace aktualizace OUL reaktivuje do značné míry překrývající se sadu neuronů, které byly zapojeny během vytváření paměti umístění původního objektu v oblasti CA1 dorzálního hipokampu. Spolu s výsledky experimentu s anisomycinem tato data naznačují, že relace aktualizace OUL reaktivuje originálPaměť, spíše než být zakódován jako samostatná asociace.

Aktualizace paměti je u stárnoucích myší narušena

Nakonec jsme použili úlohu OUL, abychom zjistili, zdaPaměťaktualizace je u stárnoucích myší narušena. Trénovali jsme malá a stará zvířata třemi po sobě jdoucími dny 10-min tréninku, abychom zajistili úspěšné získání původních informací (obr. 4a), jak jsme již dříve ukázali, že staré (18-měsíční) myši vykazují deficity v dlouhodobém umístění objektuPaměťpomocí jediné 10 min

Obr. 3Paměťaktualizace aktivuje stejný stupeň překrytí souboru v CA1 jako opětovné vystavení původním tréninkovým informacím. experimentální design. V den 4 (aktualizační relace) myši buď zůstaly ve svých domovských klecích (HC) nebo byly vystaveny dvěma samostatným behaviorálním událostem (epochy 1 a 2) odděleným 20 minutami. Myši byly usmrceny ihned po Epochě 2. b Příklady hipokampálních buněk ze zvířat v a, které byly počítány jako buňky nemající (i) žádné barvení Arc, (ii) pouze jaderný oblouk (zelená šipka), (iii) pouze cytoplazmatický oblouk (žlutá šipka) nebo (iv) jak jaderný, tak cytoplazmatický oblouk (bílá šipka). Oblouková mRNA je červená, DAPI jaderné kontrastní barvivo je modré. c Soubor se překrývá ve třech podmínkách chování. Mezi skupinami No Update (NU) a Update (U) nebyl žádný rozdíl ve skóre podobnosti, zatímco u skupiny NewPaměť(NM) skupina vykazovala významně nižší skóre podobnosti, což naznačuje menší překrývání souboru mezi epochami 1 a 2 než ostatní skupiny. d Procento buněk exprimujících Arc v každé subcelulární kategorii. Zvířata v domácí kleci trvale vykazovala menší expresi Arc než všechny ostatní podmínky chování. e V každé skupině byl spočítán podobný počet celkových buněk. Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0,001,="" ****p=""><>

tréninkové období [41]. Myším pak byla poskytnuta standardní 5-minutová aktualizace v den 4, po níž následovala testovací relace v den 5.

Nízké skóre DI bylo pozorováno u mladých i starých myší během tréninku, protože myši zkoumaly objekty A1 a A2 přibližně stejně (doplňkový obrázek 4, Bi, Bii, dvoucestný smíšený model ANOVA, žádné významné hlavní účinky nebo interakce den x aktualizace pro mladé (i) nebo staré (ii)). Podobně nebyly pozorovány žádné skupinové rozdíly ani u mladých, ani u starých myší, pokud jde o celkové zkoumání objektů během tří dnů výcviku, ačkoli celková doba zkoumání objektů se během výcvikových dnů snížila (doplňkový obrázek 4, iii, iv; dvoucestný smíšený model ANOVA, významný hlavní efekt dne (mladý: F(2,28) {{10}},87, p < 0,0001;="" starý:="" f(2,26)="10,51," p="0.0005)," žádný="" významný="" vliv="" aktualizace="" nebo="" interakce="" den="" x="" aktualizace).="" chcete-li="" zjistit,="" zda="" mladé="" a="" staré="" myši="" úspěšně="">Paměťpodle třídenního tréninkového protokolu jsme měřili výkon během aktualizace (den 4). Mladé i staré myši se po aktualizaci ukázaly neporušenéPaměťpro školení, s oběma skupinami aktualizací (tj

vystavena aktualizovanému umístění objektu A3), což ukazuje významnou preferenci pro pohybující se objekt. Kontroly bez aktualizace (tj. myši znovu vystavené umístění objektů A1 a A2) vykazovaly přibližně stejnou preferenci pro dvě známá umístění (obr. 4bi; obousměrná ANOVA srovnávající DI, hlavní účinek aktualizace (F(1,29) { {8}}.{{10}}8, p < 0.0001),="" ale="" žádný="" významný="" vliv="" na="" interakci="" věk="" nebo="" věk="" x="" aktualizace,="" sidakovy="" post="" hoc="" testy="" porovnávající="" žádná="" aktualizace="" vs.="" aktualizace,="" mladý:="" p="">< 0,0001,="" starý:="" p="">< 0,0001,="" n="9," 9,="" 7,="" 8).="" mladá="" zvířata,="" kterým="" byla="" poskytnuta="" aktualizace,="" vykazovala="" podstatně="" více="" prozkoumávání="" objektů="" než="" jejich="" kontroly="" bez="" aktualizace="" (obr.="" 4bii;="" dvoucestná="" anova,="" významný="" věk="" nebo="" věk="" ×="" interakce="" aktualizace="" (f(1,29)="5.39," p="" {{="" 26}}.028),="" sidakův="" post="" hoc="" test="" porovnávající="" young="" no="" update="" vs="" update,="" p="">< 0,0001),="" zatímco="" stará="" zvířata="" vykázala="" podobnou="" celkovou="" dobu="" průzkumu="" bez="" ohledu="" na="" to,="" zda="" jim="" byla="" poskytnuta="" aktualizace="" (sidakův="" post="" hoc="" test="" porovnávající="" old="" no="" update="" vs="" update,="" p="0.33)." to="" naznačuje,="" že="" vystavení="" novým="" informacím="" o="" poloze="" vyvolalo="" zvýšený="" průzkum="" pouze="" u="" mladých="" myší,="" pravděpodobně="" proto,="" že="" stárnutí="" obecně="" snižuje="">

[např. 54]. Mladé i staré myši jsou tedy schopny získat původní umístění objektuPaměťse třemi po sobě následujícími dny 10-min tréninků.

Nakonec jsme provedli retenční test, abychom zjistili, zdaPaměťbyla úspěšně aktualizována. Surová procentuální doba průzkumu pro každý ze čtyř objektů během testovací relace je znázorněna na doplňkovém obr. 5C. Všechna zvířata vykazovala neporušenou paměť pro původní informace, protože mladé i staré myši v podmínkách aktualizace i bez aktualizace preferovaly nové umístění A4 před původním umístěním A1 (obr. 4ci; obousměrná ANOVA, žádné významné hlavní účinky nebo věk × aktualizace interakce). Mladé myši se také ukázaly neporušenéPaměťpro původní objekt A2 bez ohledu na to, zda obdrželi aktualizaci (obr. 4cii; obousměrná ANOVA, významný věk × interakce aktualizace (F(1,29)=7.61, p=0.01 ), Sidakův post hoc test srovnávající Young No Update vs. Update, str.=0.56). Naproti tomu staré myši po aktualizační relaci vykazovaly výrazně nižší DI pro původní objekt A2 (Sidakovo post hoc

Stárnoucí myši vykazují zhoršenou aktualizaci paměti v nové aktualizaci OUL JL Kwapis et al.

Obr. 4 Stárnoucí myši vykazují poruchy vPaměťaktualizace. experimentální design. Mladým (3-měsícům) a starým (18-měsícům) myším byly poskytnuty tři po sobě jdoucí dny školení před čtvrtým dnem aktualizace. b Aktualizujte chování relace. (i) Mladé i staré myši ve stavu Aktualizace preferují nové (aktualizované) umístění A3 než známé umístění A1. Myši ve skupině No Update vykazují nízké DI, což ukazuje, že nemají preferované známé umístění A1 nebo A2. (ii) Mladé myši, kterým byla poskytnuta aktualizace, vykazují podstatně větší celkový průzkum než mladé myši bez aktualizace. Staré myši vykazují podobný průzkum v podmínkách Aktualizace a Bez aktualizace. c Test chování relace. (i) Všechna zvířata jsou neporušenáPaměťpro původní cvičný objekt A1. (ii) U původního cvičného objektu A2 vykazovaly mladé myši podobnéPaměťvýkon bez ohledu na to, zda jim byla poskytnuta aktualizace. Staré myši ve srovnání vykazovaly výrazně nižší DI pro objekt A2 v podmínce Aktualizace ve srovnání s podmínkou Bez aktualizace. (iii) Mladé, ale ne staré myši vykazují neporušenou paměť pro aktualizované umístění A3. Mladé myši ve stavu aktualizace vykazují výrazně vyšší DI (A3–A4) ve srovnání s kontrolami bez aktualizace. U starých myší obě skupiny No Update a Update ukazují DI blízko nule, což značí žádnou preferenci pro nové umístění A4 před aktualizovaným umístěním A3, a to i po aktualizaci. (iv) Celkový průzkum byl významně nižší u starých zvířat ve srovnání s mladými, ale nebyly pozorovány žádné skupinové rozdíly mezi skupinami s aktualizací a bez aktualizace.

Data jsou uvedena jako průměr ± SEM. *p < {{0}},05,="" ****p=""><>

porovnání Staré bez aktualizace vs. Aktualizace, p=0.016). To může odrážet slabší, méně vytrvaléPaměťpro původní tréninkové informace u stárnoucích myší, protože objekt A2 nebyl přítomen během relace aktualizace pro zvířata ve stavu Aktualizace (viz diskuze).

Chcete-li zjistit, zda se mladé a staré myši úspěšně naučilyPaměťPorovnali jsme průzkum aktualizovaného umístění A3 s novým umístěním A4. Mladé myši, kterým byla poskytnuta aktualizace, vykazovaly výrazně vyšší DI ve srovnání s jejich kontrolami bez aktualizace (obr. 4ciii; dvoucestná ANOVA, významná interakce věk x aktualizace (F(1,29)=8.70) , p=0.006), Sidakův post hoc test porovnávající Young No Update vs. Update, p < 0,0001)="" indikující="">Paměťpro aktualizovaný objekt A3. Naproti tomu staré myši vykazovaly malou preferenci pro nový objekt bez ohledu na to, zda přijaly aktualizační relaci, bez významného rozdílu v DI mezi starými myšmi bez aktualizace a starými aktualizačními myšmi (Sidakův post hoc test srovnávající staré bez aktualizace vs. aktualizace, p { {1}}.16). Ačkoli tedy 18-měsíce staré myši byly schopny získat původní paměť, vykazovaly zhoršenou schopnost aktualizovat tuto paměť pomocí nového umístění objektu. Celkově staré myši během testovacího sezení prozkoumávaly méně než mladé myši (obr. 4civ; dvoucestná ANOVA, významný vliv věku (F(1,29)=21,72, p < 0).="" 0001),="" ale="" žádný="" významný="" hlavní="" účinek="" aktualizace="" nebo="" interakce="" věk="" ×="" aktualizace),="" ačkoli="" mezi="" skupinami="" aktualizace="" a="" bez="" aktualizace="" nebyly="" v="" rámci="" jednotlivých="" věkových="" podmínek="" žádné="" rozdíly.="" korelace="" množství="" průzkumu="" během="" tréninku,="" aktualizace="" nebo="" testovací="" relace="" s="" testovacími="" di="" pro="" každý="" objekt="" neodhalila="" žádný="" významný,="" smysluplný="" vztah="" mezi="" celkovou="" dobou="" průzkumu="" a="" výkonem="" testu="" u="" mladých="" nebo="" starých="" zvířat,="" což="" naznačuje,="" že="" snížený="" průzkum="" u="" stárnoucích="" myší="" nemůže="" samotný="" výkon="" aktualizace="" paměti.="" myši="" tedy="" vykazují="" zhoršení="" schopnosti="" aktualizace="" související="" s="">Paměťs novými informacemi v úkolu OUL.

Cistanche-improve memory7

DISKUSE

Zde jsme vyvinuli a ověřili nový úkol aktualizace paměti OUL, který lze použít k pochopení podpůrných mechanismůPaměťaktualizace u mladých i starých hlodavců. Ukazujeme, že mladé myši úspěšně provádějí OUL a vykazují paměť pro původní informace i aktualizované informace v jediném testovacím sezení. Dále jsme pomocí komplementárních přístupů (catFISH a aplikace anisomycinu) zjistili, že aktualizace OUL zapojuje původní paměť, spíše než aby řídila tvorbu nezávislé asociace. Nakonec jsme použili OUL k demonstraci

Stárnoucí myši vykazují poruchyPaměťaktualizace v románu OUL aktualizace JL Kwapis et al.

že stárnoucí myši vykazují deficityPaměťaktualizace. Tyto údaje společně naznačují, že deficity související s věkem vPaměťaktualizace může přispět ke kognitivním poruchám souvisejícím s věkem. Úloha OUL je tedy slibným novým nástrojem pro zkoumání tvorby a aktualizace paměti s ohledem na její jednoduchost a snížení stresu ve srovnání s úkoly založenými na vodě a nárazech. Nejdůležitější je, že umožňuje rozlišit dlouhodobou paměť a aktualizované informace v rámci jediné testovací relace.

Pomocí našeho nově zavedeného paradigmatu OUL jsme zjistili, že stárnoucí 18-měsíční myši mají potíže s aktualizací stávajících vzpomínek, což naznačuje, že paměť se ve stáří stává méně flexibilní. Deficity paměti související s věkem jsou u různých druhů dobře zdokumentovány [41, 55, 56] a poruchy reverzního učení [57, 58] a flexibility chování [59] jsou ve stáří běžné. U lidí jsou epizodické vzpomínky závislé na hippocampu zvláště citlivé na stárnutí [60, 61], což může odrážet buď sníženou reakci na novost ve stáří, nebo zvýšenou náchylnost k interferenci [60, 62]. Zde se domníváme, že je pravděpodobnější, že naše 18-měsíční myši vykazují nedostatečný hipokampálníPaměťaktualizace kvůli proaktivnímu rušení, spíše než neschopnosti detekovat pohybovaný objekt jako nový. Staré myši vykazují jasnou preferenci objektu na novém místě během relace aktualizace (obr. 4b), což dokazuje, že rozpoznávají nové umístění jako nové. Zdá se však, že tyto informace nejsou začleněny do dlouhodobé paměti, protože následující den nezobrazují paměť pro aktualizované umístění (obr. 4ciii). Toto selhání při naučení aktualizace může být způsobeno proaktivním rušením, při kterém uložená původní paměť brání začlenění (nebo načtení) nových informací prezentovaných během relace aktualizace. Ve skutečnosti je běžné, že stárnoucí jedinci mají potíže se zapomínáním uložených informací, i když již nejsou relevantní [62]. Zde se zdá, že původní informace přetrvávají ve svém původním stavu u stárnoucích myší navzdory jejich snížené relevanci tváří v tvář aktualizovaným informacím.

Ačkoli byla rekonsolidace důsledně studována od svého obnoveného zájmu v roce 2000 [8], teprve nedávno byla oceněna jako proces nezbytný proPaměťaktualizace. Tato studie spolu s dalšími nedávnými pracemi [2, 3, 10, 11, 14, 15, 17, 32, 63, 64] ukazuje, že nové informace musí být předloženy během relace vyhledávání, aby se spustil proces rekonsolidace; když během relace aktualizace nebyly předloženy žádné nové informace, paměť nebyla ovlivněna anisomycinem (obr. 2di, skupina Bez aktualizace). Pokud jsou během vyhledávání prezentovány pouze známé informace, destabilizační mechanismy se pravděpodobně nezapojí a původní paměť přetrvává, stabilní i v přítomnosti inhibice syntézy proteinů [3, 17]. Je zajímavé, že pomocí úlohy rozpoznávání objektů Rossato a kolegové [64] prokázali, že infuze anisomycinu neovlivňují původní paměť po pokusu pseudoreaktivace, ve kterém jsou dva nové objekty prezentovány bez jakéhokoli z původních cvičných objektů. S výsledky současné studie to naznačuje, že původníPaměťje labilní pouze tehdy, když je během relace aktualizace přítomen jeden z původních cvičných objektů spolu s nějakou novou informací o umístění nebo identitě druhého objektu. Je pravděpodobné, že když jsou během pseudovyhledávání prezentovány pouze neznámé informace, vytvoří se nová paměť bez nutnosti destabilizace původní paměti, která opět přetrvává ve svém původním stavu. Zdá se tedy, že proces opětovné konsolidace umožňuje aktualizaci existujících pamětí v reakci na nové informace.

Jedním zajímavým zjištěním v současné studii bylo, že jak mladá, tak stará zvířata ve stavu Aktualizace vykazovala při testu sníženou paměť pro umístění objektu A2 ve srovnání se zvířaty ve stavu Bez aktualizace (např. obr. 1dii). Vzhledem k tomu, že aktualizovaná zvířata nebyla vystavena A2 během relace aktualizace (obdržela pouze umístění A1 a A3), tato zvýšená preference pro A2 je pravděpodobně způsobena delší dobou uchování (48 h) mezi školením a testováním pro toto umístění. Předchozí studie také pozorovaly zvýšené zkoumání objektu prezentovaného méně nedávno ve srovnání s objektem prezentovaným nedávno [65], což naznačuje, že doba mezi expozicí a testováním může ovlivnit subjektivní novost objektu nebo sílu zvířete.Paměťpro ten objekt. Žádná aktualizovaná zvířata ve srovnání neobdržela umístění objektu A2 během relace aktualizace, a proto měla pouze 24hodinovou dobu uchování pro A2. U našich starých myší jsme to našliPaměťu objektu A2 byl významně snížen počet aktualizovaných zvířat ve srovnání se zvířaty bez aktualizace (obr. 4cii), což naznačuje, že i po třech po sobě jdoucích dnech tréninku původníPaměťve stárnoucím mozku se začíná degradovat do 48 hodin. Mladá zvířata vykazovala robustní paměť pro objekt A2 i 48 hodin po expozici. Měření preference zvířat pro umístění A2 proto může poskytnout další informace o perzistenci původní paměti ve srovnání s nedávno zažitým místem A1. Protože OUL má také časovou složku, ve které se zvířata učí, že objekt A3 je prezentován po objektech A1 a A2, průzkum místa A2 může poskytnout určité informace o časovém aspektu aktualizace paměti. Pochopení toho, jak čas hraje při aktualizaci paměti, je důležitým faktorem, který by měl být středem budoucí práce.

Vzhledem k tomu, že většina vzpomínek jsou spíše modifikacemi než zcela de novo vzpomínkami, je důležité pochopit, jak jsou existující vzpomínky modifikovány na molekulární úrovni. Ačkoli četné studie zkoumaly mechanismy podporující rekonsolidaci paměti, velká část této práce není schopna rozlišit mezi mechanismy podporujícími původní paměť.Paměťoproti těm, které podporují aktualizované informace. Naše paradigma aktualizace OUL je dobře umístěno k identifikaci mechanismů zapojených do aktualizace paměti, protože je schopno posoudit jak původní paměť, tak aktualizované informace v jediné testovací relaci. Budoucí práce by měla určit, zda jsou pro aktualizaci paměti nutné klíčové mechanismy, jako je výměna podjednotek receptoru AMPA [26, 27], degradace proteinů [4, 66, 67] a syntéza klíčových proteinů, jako jsou zif268 a BDNF [17] a zda tyto mechanismy jsou ve stárnoucím hipokampu narušeny. Stejně tak bude zajímavé zjistit, zda informační interference vyvolává opačný účinek na neuronální soubory a molekulární události.

Na závěr jsme zjistili, že paradigma OUL je citlivý úkol závislý na hippocampu, který je schopen posoudit jak původníPaměťa aktualizované informace v jediné testovací relaci. Ukazujeme také, že stárnoucí myši vykazují deficity vPaměťaktualizace, což naznačuje, že neschopnost aktualizovat existující vzpomínky může přispět k poklesu kognitivních funkcí souvisejícím s věkem. Úloha OUL je tedy mocným nástrojem, který lze použít k pochopení nervových mechanismů, které podporují aktualizaci paměti v mladém mozku, a ke zjištění, jak jsou tyto mechanismy ve stáří narušeny.

FINANCOVÁNÍ A ZVEŘEJNĚNÍ

Tento výzkum byl podpořen granty National Institutes of Health MH101491, AG051807 a AG050787 pro MAW a National Institute on Aging (NIA) granty F32 AG052303 a K99 AG056596 pro JLK. Autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy. Autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy.

PODĚKOVÁNÍ

Rádi bychom poděkovali Dr. Johnu Guzowskimu za jeho pomoc při analýze a interpretaci dat catFISH a Dr. Jennifer Czerniawski a Terra White za jejich technickou podporu při provádění experimentů se sumci. Rádi bychom také poděkovali Dr. Adeele Syedové a UC Irvine Optical Biology Center (OBC) za školení a pomoc při sběru konfokálních snímků.