Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

1 Neurochirurgická sekce, Ústav neurověd, Univerzita v Uppsale, 75124Uppsala, Švédsko;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Department of Clinical Neuroscience, Rehabilitation Medicine, Uppsala University, 75124 Uppsala, Švédsko;

andrea.klang@akademiska.se

3 Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Stockholm, Švédsko; sebastian.thams@ki.se 4 Department of Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Stockholm, Švédsko *Korespondence: elham.rostami@neuro.u.se

Abstraktní: Traumatické poranění mozku je jednou z hlavních příčin úmrtnosti a morbidity na světě bez současné farmakologické léčby. Úloha BDNF v neurální opravě a regeneraci je dobře zavedená a byla také středem zájmu výzkumu TBI. Zde uvádíme přehled experimentálních zvířecích modelů hodnotících expresi BDNF po poranění a také klinické studie u lidí, včetně úlohy polymorfismu BDNF v TBI. Existuje velká heterogenita v experimentálních uspořádáních a tudíž výsledky s různými regionálními a časovými změnami v expresi BDNF. Několik studií také posuzovalo různé intervence k ovlivnění exprese BDNF po poranění. Klinické studie zdůrazňují význam polymorfismu BDNF ve výsledku a naznačují ochrannou roli polymorfismu BDNF po poranění. S ohledem na možnost ovlivnění dráhy BDNF dostupnými látkami diskutujeme budoucí studie využívající transgenní myši i iPSC, abychom porozuměli základnímu mechanismu polymorfismu BDNF u TBI a vyvinuli možnou farmakologickou léčbu.

Klíčová slova: BDNF; neurotrofiny; neurotrofické faktory; traumatické zranění mozku; neuroregenerace; neuroprotekce; mozek; neurony

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

1. Úvod

Traumatickýmozekporanění (TBI) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí a u mladých dospělých do 35 let je úmrtnost 3,5krát vyšší než u rakoviny a srdečních onemocnění dohromady [1]. TBI je dynamický stav s počátečním primárním poraněním spouštějícím sekundární události, které mohou postupovat v průběhu hodin, měsíců a dokonce let. Tyto události mohou být škodlivé, jako je ischemie, energetické selhání a zánět, nebo prospěšné, jako je zvýšená expreseneurotrofinya růstové faktory, které podporují přežití a plasticitu neuronů.

Neurotrofiny, zejménaodvozené z mozkuneurotrofní faktor (BDNF), bylo zjištěno, že hraje významnou roli v buněčných událostech, které se vyskytují v regeneračních procesech po TBI, jako je přežití neuronů, axonální pučení a synaptogeneze [2]. Vzhledem k důležité úloze BDNF byl jeho dopad široce zkoumán v experimentálních modelech TBI a studiích na lidech [3]. Bylo také prokázáno, že polymorfismus BDNF ovlivňuje výsledek po TBI, ale základní mechanismus nebyl plně pochopen. Jak prozkoumáme v tomto článku, existuje také rozpor ve výsledcích experimentálních modelů studujících expresi BDNF, pokud jde o dobu po poranění, anatomickou lokalizaci a výsledek. V tomto přehledu se zaměřujeme na zjištění v experimentálních TBI zkoumajících BDNF a lidských studiích zkoumajících účinek polymorfismu BDNF, abychom identifikovali klíčové mezery ve znalostech pro přímé budoucí studie.

1.1. Neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF)

BDNF je nejhojnějšíneurotrofinvmozek[4,5] hrají důležitou roli v přežívání, diferenciaci, synaptické plasticitě a axonálním růstu periferních a centrálních neuronů v průběhu dospělosti [2,4,6]. BDNF zprostředkovává svůj účinek prostřednictvím vysokoafinitního tyrozinkinázového receptoru (TrkB) [7]. Zvýšená exprese TrkB mRNA byla detekována v místě poranění po poranění míchy a TBI [8,9]. BDNF se také váže na pan-neurotropinový receptor p75NTR, člen rodiny receptorů pro tumor nekrotizující faktor (TNFR) [10]. Předpokládá se, že receptor p75NTR má dvojí roli jak jako facilitátor přežití neuronů zprostředkovaný Trk, tak jako regulátor smrti neuronových buněk prostřednictvím iniciace apoptózy. V souladu s tím je jednou z nevýhod léčby použitím analogů BDNF to, že také ovlivňují receptory p75NTR zprostředkovávající apoptózu. Proto by bylo výhodnější selektivní léčivo TrkB nebo inhibitor p75NTR.

1.2 Polymorfismus BDNF Val66met

Jednonukleotidový polymorfismus BDNF (SNP) v rs6265 vytváří missense mutaci, Val66Met (196G/A), která způsobuje deficity v aktivitě závislé sekreci BDNF [11]. Mutace Val66Met se vyskytuje asi u 30 procent populace v USA (přenašeči met/met plus ). Při translaci obsahuje molekula BDNF tři důležité domény: signální peptid, prodoménu a funkční molekulu BDNF, které všechny působí na různé receptory. Zralý BDNF se váže na receptory TrkB a podporuje dlouhodobou potenciaci (LTP), přežití buněk a tvorbu dendritů; zatímco proBDNF se váže na p75NTR a aktivuje dlouhodobou depresi (LTD), apoptózu a snižuje dendritickou komplexitu. Tento duální mechanismus působí antagonisticky a reguluje neuroplasticitu. Mutace Val66Met má za následek akumulaci metBDNF v soma, zatímco valBDNF se hromadí v tečkovaných váčcích v dendritech. Neurony nemohou vylučovat metBDNF v reakci na aktivitu vedoucí ke zhoršené plasticitě u nosičů met.

bylina cistanche

2. Polymorfismus BDNF ve studiích na lidech

Nejvíce studovaným polymorfismem BDNF u lidí je rs6265 (Val66Met), ve vztahu k normálním kognitivním funkcím, účinkům na psychiatrická, neurodegenerativní a neurozánětlivá onemocnění a traumatickémozekzranění [11–15]. Bylo tomu tak i v případě TBI [16,17], i když bylo zjištěno, že další SNP jako rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] a rs1153659 [21] ovlivňují výsledek po traumatu.mozekzranění. SNP rs6265 z BDNF způsobuje substituci valinu na methionin a prevalence heterozygotních nebo homozygotních přenašečů methioninu je přibližně 30 procent populace Spojených států [22], ale celosvětově se liší [23]. Většina studií srovnává homozygotní nosiče valinu (Met-) s heterozygotními a homozygotními nosiči methioninu (Met plus). Menšina studií má tři skupiny [17,24,25], oddělující heterozygota met plus od homozygota met plus.

Mezi zdravými jedinci (průměrný věk 36 let) měli nositelé met-alely horší epizodickou paměť měřenou n-back testem pracovní paměti, stejně jako abnormální hipokampální aktivitu hodnocenou funkční MRI (fMRI) ve srovnání s Met- [11 ]. Podobné výsledky byly prokázány v jiné studii se zdravými jedinci (průměrný věk 30 let), která také během testu měřila epizodickou paměť a aktivitu hipokampu pomocí fMRI [26]. Met-přenašeči měli o 25 procent nižší aktivaci hipokampálních oblastí a horší výkon při rozpoznávání „nových“ a „starých“ informací. Je zajímavé, že existují náznaky, že být nosičem met může mít při stárnutí kognitivní výhody. Scottish Mental Survey 1947 zahrnoval genetickou analýzu a dlouhodobé sledování a ukázal, že nositelé met měli lépe zachované schopnosti neverbálního uvažování ve vyšším věku (průměrný věk 79 let) [15], což naznačuje, že nositelé met si mohou zachovat kognitivní schopnosti. fungovat lépe než met-, během stárnutí. Přínosy byly také prokázány v riziku rozvoje Alzheimerovy choroby u jedinců bez TBI, kde bylo riziko vyšší u Val-homozygotů v pozdějším věku, ale naopak u mladších jedinců [14]. To je v souladu s teorií, že met plus má pozitivní dopad na zachování kognitivních funkcí ve vyšším věku.

2.1. Polymorfismus BDNF a výsledek po mírném a středním TBI

Účinek polymorfismu BDNFval66met na časný kognitivní výsledek po mírném TBI (mTBI) byl hodnocen ve dvou různých studiích a prokázal horší výsledek u nosičů met. Při subakutní kontrole (jeden měsíc) po mTBI měly jak kontroly Met plus, tak skupina Met plus TBI pomalejší reakční dobu jak v jednoduché reakční době (SRTRT – jednoduchá reakční doba), tak v rychlosti zpracování informací (měřeno pomocí Gordon Continuous Processing Test – CPT) ve srovnání s pacienty s Met a kontrolami [17]. To koreluje s jinou studií, kde byli účastníci testováni v pěti kognitivních doménách: pozornost, paměť, jazyk, vizuoprostorové a exekutivní funkce, a to bezprostředně po zotavení a po šestiměsíčním sledování [27]. Celkově měl Met- lepší neurokognitivní výkon, bez jakéhokoli významného rozdílu mezi dvěma body. Nicméně, met-přenašeči si vedli v testu paměti po šesti měsících významně hůře, což ukazuje na zhoršení některé domény kognitivní funkce.

Nicméně při sledování vojenských veteránů po mTBI v chronické fázi (průměr 4,5 roku), při hodnocení paměti a exekutivní funkce, měla skupina Met plus s TBI lepší výsledky než jejich odpovídající kontrolní skupina, zatímco Met- měla opačné výsledky. výsledek [28]. To by mohlo naznačovat, že přítomnost Met plus SNP vede k nižší základní linii kognitivní funkce, ale nabízí ochrannou kvalitu kognice po TBI.

Riziko proneurodegeneracepoté, co byl TBI diskutován a hodnocen v různých studiích [29]. Závažná TBI byla spojena s vyšším rizikemneurodegeneraceale během poslední dekády byla tato souvislost navržena také pro mírnou TBI [30,31]. K nalezení časných známek demence byl objem hippocampu hodnocen pomocí MRI u jedinců s anamnézou mTBI ve srovnání s kontrolami ve vztahu k několika BDNF SNP. Menší alela Rs1153659 korelovala s vyšším rizikem snížení objemu hipokampu po mTBI ve srovnání s kontrolami, ale u rs6265 nebyl žádný rozdíl [21].

Ve studii zkoumající vliv hlaviček u fotbalistů během šesti měsíců na remyelinizaci hodnocenou pomocí difuzního tensor imagingu (DTI) bylo prokázáno, že přenašeči met měli významně nižší remyelinizaci ve srovnání s homozygotními hráči Val [32]. To může vysvětlit část základní patofyziologie ve špatném funkčním výsledku po opakovaném mTBI u fotbalistů. Může existovat rozdíl mezi pohlavími, jak uvádí Larson-Depuis et al. kde atletky s anamnézou otřesu mozku měly lepší čichové funkce, pokud byly přenašečkami ve srovnání s Val-homozygoty [25]. Čichová funkce byla navržena jako potenciální indikátor strukturálního a funkčního poranění po otřesu mozku, stejně jako strukturamozekje známo, že je schopen regenerace a je citlivý na BDNF.

Kognitivní výsledek po TBI je multifaktoriální. Věk a pohlaví ovlivňují výsledek [18,19,33] a závažnost a typmozekzranění ovlivní kognici. Psychiatrické faktory mohou mít navíc důsledky pro kognitivní funkce. Posttraumatická stresová porucha (PTSD) je stále více diskutována jako možný důsledek TBI [34], který může mít naopak dopad na kognitivní funkce. Jedna studie uvádí zvýšenou prevalenci PTSD u pacientů s Met plus s mTBI [24]. Dalším psychiatrickým faktorem, který může interagovat s kognicí, je deprese, která na oplátku může být důsledkem TBI [35]. Studenti Met plus uváděli vyšší výskyt depresivních příznaků po mTBI, které sami uvedli, ve srovnání se studenty z Met s anamnézou mTBI [36,37]. Rozdíl byl výraznější u studentek.

Rozdíl mezi pohlavími související s depresivními a úzkostnými symptomy byl dále řešen ve studii, která tyto symptomy sledovala u skupiny pacientů jeden a šest týdnů po mTBI [36]. Tato studie hodnotí odlišný polymorfismus BDNF a zjistila, že muži s t-alelou, odlišným polymorfismem než val66met, měli po šesti týdnech vyšší riziko deprese, zatímco u žen tomu tak nebylo. Pacienti s mírnou až středně těžkou TBI v anamnéze a diagnostikovanou depresí reagovali na citalopram odlišně v závislosti na BDNF rs6265, kde nejlépe odpovídali val-homozygoti [38].

cistanche výhody

2.2. Polymorfismus BDNF a výsledek u těžké TBI

Byla identifikována pouze jedna studie, která zkoumala účinky polymorfismu BDNFval66met na časné zotavení po těžké TBI [39]. Bagnato a kol. hodnotili kognitivní funkce 53 pacientů ve vegetativním stavu po těžké TBI pomocí Rancho Levels of Cognitive Function Scale. Test byl proveden v 1-, 3-, 6- a 12-měsících po zranění a nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi met-přenašeči ve srovnání s Met-.

Existuje několik studií o dlouhodobých výsledcích po těžkých, pronikavýchmozekzranění u veteránů z amerického Vietnamu, kde byla studována korelace polymorfismu BDNF a kognitivního výsledku [16,20,40]. Sledování těchto studií je 40 let po TB I. Dvě z nich studovaly dopad polymorfismu BDNF na IQ a výkonnou funkci u veteránů s pronikajícím TBI v prefrontálním kortexu (PFC). Oba zjistili zachovanou kognitivní funkci u přenašečů met s TBI ve srovnání s přenašeči bez met [16,40]. Ve třetí studii byla zahrnuta celopenetrující poranění bez preference PFC [20]. V této studii nebyl nalezen žádný významný rozdíl mezi skupinami pro SNP rs6265, ale dva další BDNF SNP měly významný vliv na IQ, rs1519480 a rs7124442. To může naznačovat, že existuje ochranný účinek polymorfismu BDNF po poranění a že může existovat synergický účinek s různými anatomickými oblastmi.

Tři studie použily skóre genového rizika založené na „rizikových“ BDNF SNP (rs6265 a rs 7124442) [18,19,33], upravené podle věku, k posouzení globálního výsledku a mortality po těžké TBI. Dvě studie ukázaly nižší úmrtnost během prvního roku (8–365 dní) po TBI u mladší populace (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. Hladiny BDNF v CSF a plazmě po TBI

Bylo možné identifikovat tři studie, kde byly měřeny hladiny BDNF v plazmě a/nebo CSF. Simon a kol. analyzovali hladiny BDNF v plazmě při přijetí na JIP, v průměru 6,4 hodiny po příjezdu do nemocnice po těžké TBI u 120 mužů (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Nebyla zjištěna žádná korelace mezi plazmatickými hladinami BDNF a krátkodobými fatálními následky (úmrtnost na JIP vs. propuštění z JIP) nebo mezi izolovanýmimozekzranění versus multitrauma [41]. U 12 dětí se závažnými hladinami TBI BDNF v mozkomíšním moku a plazmě 2 a 24 hodin po traumatu nebyla při propuštění žádná korelace s Glasgow Outcome Scale (GOS) [42], i když došlo k ostrému vrcholu BDNF po hlavě. zranění ve všech předmětech. Jiná studie zahrnující 315 pacientů s těžkou TBI ukázala vztah mezi hladinami BDNF v CSF ve vztahu k hladinám kortizolu v CSF během prvního týdne po úrazu a 6-měsíční mortalitou [19]. Podobně vysoké hladiny BDNF v CSF odebrané denně první týden po poranění byly spojeny se zvýšenou mortalitou (8–365 dnů po poranění), zatímco akutní mortalita (0–7 dnů) byla spojena s nízkou sérovou hladinou hladiny BDNF [33].

Studie účinku polymorfismu BDNF val66met se liší v míře výsledku, načasování a typumozekzranění. Obecně jsou studie malé a většina studovaných populací je menší než 200 jedinců. V důsledku toho jsou prospektivní studie vzácné a výsledky jsou heterogenní. Prevalence met/met v kavkazské populaci je nízká, a proto většina studií za účelem analýzy seskupila met-heterozygota a met-homozygota dohromady.

pouštní cistanche výhody: předcházetmozekzranění

3. Experimentální TBI

V této části shrnujeme současné poznatky o expresi BDNF po traumatumozekzranění (TBI) v různých zvířecích modelech, stejně jako korelace mezi novými možnostmi léčby TBI a expresí BDNF a jejich účinky na výsledky chování. V části hodnotící expresi BDNF po TBI ve srovnání se simulací jsme se rozhodli vyloučit studie, které jasně neuváděly místo nebo čas analýzy BDNF, stejně jako ty, které neuváděly údaje ze simulovaných zvířat.

3.1. Experimentální zvířecí modely

Ke studiu exprese BDNF po TBI bylo použito více než deset různých modelů traumatu (obrázek 1) a nejvybranější metodou byl kontrolovaný kortikální dopad (CCI), následovaný fluidním perkusním poraněním (FPI) a modely poklesu hmotnosti. Žádná studie specificky neanalyzovala, zda různé modely traumatu odlišně ovlivňují expresi BDNF. Zvolený model byl určen podle toho, jaký typ traumatu měl být napodoben, např. tupá síla nebo penetrující poranění. Pokusili jsme se vyvodit závěry ohledně vlivu různých typů traumat na expresi BDNF, ale v recenzovaném materiálu byly protichůdné výsledky. Jako příklad Colak a kol. použili model řízeného kortikálního dopadu, zatímco Wang et al. použili fluidní perkusní model a oba zjistili, že trauma zvyšuje expresi mRNA BDNF v prvním dni po poranění (DPI) v kortikální tkáni ipsilaterálně vzhledem k poranění [43,44]. Na druhou stranu Boone a spol. také využili fluidní perkusní model a zjistili sníženou expresi BDNF mRNA v ipsilaterálním hipokampu po 20 hodinách, ale signifikantně neovlivněnou expresi 4, 8, 16 a 24 hodin po poranění [45]. Stručně řečeno, k vyvození definitivních závěrů je zapotřebí studie, která specificky analyzuje vliv různých modelů na expresi BDNF.

Obrázek 1. Modely traumatu v recenzovaných studiích.

3.2. Anatomické oblasti analýzy BDNF

V recenzovaném materiálu se analyzované anatomické oblasti velmi lišily. Aby bylo možné porovnat a prozkoumat trendy v publikovaných datech, byly anatomické oblasti seskupeny (obrázek 2). Studie analyzující různé oblasti, například ipsilaterální i kontralaterální hippocampus (HC), byly počítány samostatně pro každou analyzovanou oblast. Exprese BDNF byla nejvíce analyzována v ipsilaterálním hipokampu a ipsilaterálním kortexu, v 36.

a 31 studií. V 7 studiích byly ipsilaterální a kontralaterální hipokampy kombinovány pro biochemické vyšetření a byly označeny jako „bilaterální HC“.

Obrázek 2. Anatomické oblasti jsou analyzovány v recenzovaném materiálu.

3.3. Hodnocení exprese BDNF

Byla hodnocena jak mRNA, tak proteinová exprese BDNF. Nejběžnější metodou pro analýzu mRNA byla hybridizace in situ a kvantitativní polymerázová řetězová reakce v reálném čase (qPCR). Pro kvantifikaci proteinu BDNF byly běžně používány Western blot a enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (tabulka A2). Ve většině recenzovaného materiálu nebyla exprese proteinu BDNF explicitně specifikována jako zralý-, pro- nebo preBDNF. Pokud není uvedeno jinak, předpokládali jsme, že studie se týká celkové exprese proteinu BDNF. Rovněž, pokud není uvedeno jinak, studie zkoumaly tkáně potkanů ​​nebo myší.

3.3.1. Hippocampus

Exprese mRNA BDNF v ipsilaterálním hipokampu byla zkoumána v 16 různých časových bodech a exprese proteinu BDNF v ipsilaterálním hipokampu byla zkoumána v 23-časových bodech (2 h{3}} d) (obrázek 3a). Tři ze studií uváděly zvýšenou expresi mRNA BNDF během první 1 až 6 hodin po poranění [44,46,47], zatímco jedna uváděla sníženou expresi mRNA 20 hodin po traumatu jak ve skupině TBI, tak ve skupině s předstíranou léčbou [45]. Ve všech dalších následujících časových bodech byla exprese mRNA BDNF v ipsilaterálním hipokampu ve srovnání se simulací snížena nebo nebyla ovlivněna (obrázek 3a) [9,47–52]. Je zajímavé, že exprese proteinu BDNF nevykazovala žádnou signifikantně zvýšenou expresi první den po traumatu a vykazovala sníženou nebo nezměněnou expresi v následujících týdnech (obrázek 3b). Jedna studie uváděla nevýznamně ovlivněnou expresi v hodinách po traumatu, ale zjistila zvýšenou expresi proteinu 26 hodin po poranění [46]. Exprese proteinu BDNF v ipsilaterálním hipokampu byla opakovaně hlášena jako nevýznamně ovlivněná traumatem 5 hodin po poranění a také 1, 7, 11, 15, 21, 26 a 37 DPI. Několik studií však uvádělo sníženou expresi proteinu ve 4, 7, 8, 10, 13, 14 a 28 DPI [53–69]. Údaje o expresi z každého data pocházely obvykle z jedné studie za datum, stejně jako téměř výhradně z traumatu CCI nebo FPI. Mezi traumatickými skupinami nebyl z dostupných údajů žádný jasný rozdíl.

Obrázek 3. Přehled počtu časových bodů, ve kterýchodvozené z mozku neurotrofníV recenzovaném materiálu byla zkoumána exprese faktoru BDNF (BDNF) a zda TBI signifikantně zvýšil, snížil nebo významně nezměnil expresi BDNF ve srovnání se zvířaty s falešným zraněním. (a) Exprese mRNA BDNF v ipsilaterálním hipokampu. (b) Exprese proteinu BDNF v ipsilaterálním hipokampu. (c) Exprese mRNA BDNF v kontralaterálním hipokampu. (d) Exprese proteinu BDNF v kontralaterálním hipokampu. (e) Exprese BDNF mRNA v ipsilaterálním kortexu (f) Exprese BDNF proteinu v ipsilaterálním kortexu.

Hipokampus kontralaterálně k poranění byl analyzován v šesti bodech pro expresi mRNA BDNF a ve třech bodech pro expresi proteinu BDNF, v rozmezí od 1 hodiny do 56 dnů. Rostami a kol. uvádějí, že exprese mRNA BDNF byla zvýšena 1, 3 a 14 dnů po traumatu v kontralaterálním hipokampu, ale ne v chronické fázi měřené 56 dnů po poranění [9]. První den po traumatu Yang et al. popsali zvýšenou expresi BDNF mRNA 1, 3 a 5 hodin po poranění. Dvě studie zjistily, že exprese proteinu BDNF byla nesignifikantně ovlivněna traumatem v časech 7, 21 [58] a 26 DPI [68].

3.3.2. Kůra

Ipsilaterální kortex vykazuje podobný vzor exprese jako ipsilaterální hippocampus. Během prvního dne po poranění byla exprese mRNA BDNF výhradně hlášena jako zvýšená [47,70]. Kobori a kol. popsali zvýšenou expresi BDNF mRNA pomocí rt-PCR 2, 6 a 24 hodin po poranění, ale žádnou významnou změnu ve dnech 3 a 14 [71]. Jak je vidět na obrázku 3e–f, počáteční zvýšení ipsilaterální mRNA BDNF nebylo doprovázeno rozhodujícím zvýšením exprese proteinu BDNF. Naopak čtyři studie uvedly, že exprese proteinu BDNF byla první den snížena a jinak snížena nebo nebyla významně změněna traumatem v časových bodech 4, 7, 8, 25, 28, 30 a 35 DPI [57,69,72– 87]. Výjimkou byli Cekic et al. kteří zjistili, že CCI indukuje zvýšení zralého proteinu BDNF po 24 hodinách a 7 dnech [88], stejně jako Nagatomo-Combs et al. kteří analyzovali počet buněk exprimujících BDNF protein u opic rhesus v delších časových bodech po traumatu a zjistili zvýšený počet buněk exprimujících BDNF 1, 6 a 12 měsíců po poranění [89].

Ještě jednou, kontralaterální strana není tak dobře prozkoumána. Corne a kol. zkoumali expresi kortikální mRNA v kontralaterálním parietálním laloku 21. den po poranění a zaznamenali pokles všech exonů BDNF ve skupině TBI ve srovnání se shamem [90], zatímco Yang et al. nezjistili žádnou významnou změnu v mRNA BDNF specificky v kontralaterálním neokortexu 1, 3 a 5 hodin po laterálním kortikálním nárazu ve srovnání se zvířaty s předstíraným poraněním [47].

Abychom to shrnuli, několik studií zjistilo, že exprese BDNF mRNA se zvyšuje v ipsilaterálním hipokampu a kortexu v prvních 1–2 dnech po poranění a že mRNA BDNF se zvyšuje v kontralaterálním hipokampu ve dnech 1–14 po poranění. Toto zvýšení mRNA BDNF není doprovázeno jasným zvýšením proteinu BDNF ani v kůře, ani v hipokampech, nicméně data zůstávají nedostatečná pro vyvození definitivních závěrů.

cistanche stonky

3.4. Behaviorální testy

Několik studií zkoumajících korelaci mezi expresí BDNF a TBI provedlo behaviorální testy k vyhodnocení funkčních výsledků, jak je vidět na obrázku 4. V recenzovaném materiálu byly nejběžnějšími metodami funkčního hodnoceníNeurologickýSeverity Score (NSS), které zahrnuje kombinaci motorických, senzorických, reflexních a balančních testů a také Morris Water Maze (MWM), vyhodnocující prostorovou paměť. Bylo použito nové rozpoznávání objektů, zkoumání rozpoznávání neprostorových objektů, rotarod, hodnocení rovnováhy a koordinace, test v otevřeném poli, hodnocení lokomotorického chování a úzkosti, Elevated Plus Maze, hodnocení úrovně úzkosti a nakonec test Beam Walk, který zkoumá rovnováhu. více než 5 z recenzovaných studií. Skupina nazvaná "Jiné" zahrnuje testy, které byly použity pouze v jedné studii, jako je test spotřeby sacharózy, test švihu a skóre tonicko-klonických záchvatů. Bližší popis týkající se behaviorálních testů bude následovat v další části a také v tabulce A1.

Obrázek 4. V recenzovaném materiálu byly analyzovány testy chování.

3.5. Léčba TBI

Celkem 73 studií použilo různé intervence ke zkoumání jejich vlivu na BDNF-

exprese a funkční výsledek po TBI, jak je vidět na obrázku 5. Nejčastěji se zkoumal účinek cvičení a diety, po němž následovala léčba kmenovými buňkami a gonádo kortikoidy. Přezkoumat všechny dostupné léčby v traumatickémmozekzranění přesahuje rámec tohoto přehledu a my jsme se zaměřili na přezkoumání cvičení, diety a léčby kmenovými buňkami, stejně jako intervence ovlivňující intracelulární cesty po aktivaci BDNF-receptoru.

3.5.1. Cvičení

Cvičení jako léčebná metoda u traumatickýchmozekzranění bylo zkoumáno ve 14 studiích. Co přesně představovalo cvičení, se mezi studiemi lišilo, ale nejčastěji používanou metodou bylo kolo. Některé studie se lišily mezi dobrovolným a nedobrovolným cvičením a některé články přesně nedefinovaly, jaký typ cvičení byl prováděn. Z těchto 14 studií 11 zjistilo, že buď pre- nebo posttraumatické cvičení zvýšilo expresi cerebrálního proteinu BDNF v ipsilaterálním a kontralaterálním hipokampu a také v ipsilaterálním kortexu ve srovnání s necvičenými zvířaty [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Dvě studie zjistily, že exprese BDNF se významně nezměnila u potkanů ​​vystavených námaze po poranění poklepem na tekutinu 7 nebo 11 dnů po poranění [63,78]. Konečně Wu a kol. zjistili, že cvičení v kombinaci s dietou obohacenou o kyselinu dokosahexaenovou, fosfolipid plazmatické membrány, zvýšilo expresi proteinu BDNF ve srovnání se zvířaty bez obohacené stravy a neaktivními zvířaty. Většina studií zjistila, že cvičení také zlepšilo funkční výsledky po zranění. Jedna studie používala systém běžících kol s infračerveným snímáním a trénovala myši tři dny před operací a tři týdny po operaci. Zjistili, že cvičení zlepšilo krátkodobou paměť zhoršenou strachem a prostorovou paměť testovanou testem pasivního vyhýbání se a testem Y-Maze [69]. Stejná studie také zkoumala gen HSP20, gen exprimující protein tepelného šoku 20, což je chaperon, o kterém bylo dříve známo, že se exprimuje po tkáňovém stresu a že má ochranný účinek např. při Alzheimerově chorobě. Zjistili, že umlčení genu HSP20 zrušilo posilování vyvolané cvičením. Tři studie, které zkoumaly cvičení, zjistily korelaci mezi zlepšenou expresí proteinu BDNF (a jedna studie zjistila, že cvičení zvýšilo expresi mRNA BDNF) a zlepšenými kognitivními funkcemi v testu Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach a kol. ukázaly, že cvičené krysy měly lepší výsledky v Morrisově testu vodního bludiště po zranění ve srovnání s necvičenými krysami a že zraněné krysy, které dostaly inaktivující protilátku TrkB-IgG, neměly z cvičení užitek, což dále naznačuje, že cvičení má zlepšující účinek prostřednictvím BDNF dráhy. [67].

Da Silva Fiorin a kol. a Zhao a kol. byly jediné, které zkoumaly účinky pretraumatického cvičení. da Silva Fiorin a kol. zjistili, že zatímco samotný FPI neměl žádný významný vliv na expresi proteinu BDNF, předchozí fyzické cvičení vyvolalo zvýšení exprese proteinu BDNF v hipokampu v 1. a 14. DPI. Zhao a kol. zjistili, že cvičení na kole po dobu 4 týdnů před traumatem zvýšilo expresi mRNA BDNF v ipsilaterálním kortexu simulovaných i zraněných zvířat ve srovnání s necvičenými zvířaty. Zjistili také, že pre-traumatické cvičení zlepšuje motorické funkce v testu chůze paprskem a kognitivní funkce v Morrisově vodním bludišti a nových testech rozpoznávání objektů.

Griesbach et al využili cvičení s dobrovolným kolečkem a zkoumali funkční výsledek po laterální fluidní perkusi a nezjistili žádný významný vliv na poškození hrubé motoriky. Shen a kol. zkoumali různé modely tréninku s intenzitou a zkoumali funkční výsledek po těžkém kontrolovaném kortikálním dopadu a zjistili, že i když mezi traumatickými skupinami nebyl žádný významný rozdílNeurologickéDeficitní skóre, zvířata cvičená s nízkou intenzitou dosahovala lepších výsledků v MWM ve srovnání s kontrolními zvířaty a zvířaty cvičenými s vysokou intenzitou. Griesbach a kol. použili model laterálního fluidního perkusního poranění s cvičením dobrovolného kola a nezjistili žádný významný vliv cvičení na expresi BDNF ani výsledek testu chůze na paprsku [59,68,78]. Hicks a kol. zjistili, že fluidní perkusní poranění signifikantně snížilo funkci u NSS a MWM a že posttraumatické cvičení zvýšilo expresi proteinu BDNF, ale nemělo žádný významný vliv na NSS nebo MWM [92].

Pls klikněte sem pro část 2