Část 2: Jaká je role BDNF při experimentálním a klinickém traumatickém poranění mozku?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pls klikněte zde pro část 1

3.5.2. Strava

Celkem 15 studií zkoumalo různé účinky dietní léčby natraumatickýmozekzraněníve zvířecích modelech. To zahrnovalo léčbu astaxanthinem (lék odvozený z mořských plodů s antioxidačními účinky) [77], borůvky [51], kalorické omezení [94], extrakt z celerového oleje [82], kurkumin [53,61], etanol [95]. , Immunocal (proteinový doplněk bohatý na cystein) [96], prokyanid [65], resolvin [97], trelahóza [98], vitamin E [60] a léčba nx3 mastnými kyselinami [55,99] nebo nx3 nedostatek mastných kyselin [ 54].

Chandrasekar a kol. zkoumali účinek akutní intoxikace ethanolem ve spojení s traumatem a zjistili, že trauma zvyšuje mRNA BDNF v hippocampu bilaterálně 1 a 3 hodiny po traumatu ve srovnání se simulací a že zvýšená regulace BDNF vyvolaná TBI byla výrazně snížena předléčením ethanolem [95] .

Ren a kol. zkoumali Resolvin, derivát dokosahexaenové (DHA) esenciální n-3 mastné kyseliny. Studie zkoumala expresi proteinu BDNF v hippocampu v 7. DPI a také zjistila, že TBI indukuje expresi proteinu BDNF a že Resolvin D1 dále zvyšuje expresi BDNF a zlepšuje kognitivní účinky TBI v testech podmiňování strachu a chůzi na paprsku [97].

Agrawal a kol. zjistili, že FPI snižuje expresi proteinu BDNF ve frontálním kortexu při 7 DPI, konkrétně u zvířat vystavených nedostatku nx3 mastných kyselin, ale že předběžné ošetření nx3 mastnými kyselinami tomu zabránilo. Ukázali také, že skupiny léčené n-3 mastnými kyselinami strávily více času v otevřených ramenech zvýšeného plus-bludiště, což ukazuje na sníženou úzkost [99]. Ji a kol. prokázali, že léčba astaxanthinem zlepšila expresi proteinu BDNF v 7 DPI v ipsilaterálním kortexu, stejně jako rychlejší obnovu NSS a lepší výkon v testu na rotarodu [77]. Krishna a kol. zjistili, že suplementace borůvkami zvýšila expresi proteinu BDNF v ipsilaterálním hipokampu ve 14 DPI a také zlepšila výkon v Barnesově bludišti, avšak ve zvýšeném plus-bludišti nebyla pozorována žádná významná změna ani u traumatických, ani u léčených skupin [51]. Wu a kol. vyšetřili ipsilaterální hipokampus ve 4 DPI a zjistili, že dietní kurkumin zlepšil expresi proteinu BDNF po traumatu a také výkon v MWM [53]. Navíc později prokázali, že dietní kurkumin také zlepšil expresi proteinu BDNF v 8 DPI a zlepšil výsledky v chůzi s paprskem [61]. Ignowski a kol. zjistili, že léčba přípravkem Immunocal celkově zvýšila expresi proteinu BDNFmozeklyzátu při 3 DPI a také zlepšily výsledky v testech chůze paprskem, rotarodu a Barnesova bludiště [96]. Prokyanidiny byly zkoumány Mao et al. kteří zjistili, že léčba zvýšila expresi proteinu BDNF ve 14 DPI v ipsilaterálním hipokampu a zlepšila výkon MWM [65]. Konečně Aiguo a kol. zjistili, že léčba vitamínem E zvýšila expresi proteinu BDNF 1 týden po traumatu v ipsilaterálním hipokampu a zlepšila výsledky, jak bylo testováno MWM [60]. V souhrnu se zdá, že několik dietních léčebných postupů ovlivňuje expresi BDNF a existuje korelace mezi zvýšenou expresí BDNF a zlepšeným výsledkem.

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

3.5.3. Léčba kmenovými buňkami

V recenzovaném materiálu 9 studií zkoumalo léčbu kmenovými buňkami a jejich vliv na expresi BDNF po TBI. Mahmood a kol. zkoumali intravenózní léčbu buňkami stromatu dřeně značenými bromodeoxyuridinem (BrdU). Zjistili zvýšené BrdU-pozitivní buňky v perilezionálních oblastech, což ukazuje na migraci dřeňových stromálních buněk (MSC). Dále zjistili, že léčba MSC významně zvýšila BDNF v 8 DPI, ale ne 2 nebo 5 DPI ve srovnání s vehikulem. Nakonec zjistili, že skupina léčená MSC měla lepší skóre v mNSS a rotarodu ve srovnání s kontrolními skupinami [100]. Mahmood a kol. také zkoumali dlouhodobé zotavení (90 DPI) a různé dávky intravenózní léčby stromálními kmenovými buňkami kostní dřeně (BMSC). Zjistili, že vyšší dávky BMSC (4 × 106 a 8 × 106) významně zvýšily hladiny BDNF-proteinu ve srovnání s nízkou dávkou (2 × 106) a vehikulem. Zjistili také, že vysoké a střední dávky (4 × 106 a 8 × 106) zlepšily NSS ve srovnání se skupinami s nízkou dávkou a vehikulem. Nakonec zjistili na dávce závislé zvýšení exprese GFAP v perilezionální oblasti [101]. Feng a kol. zkoumali BMSC s intravenózním podáním a zjistili, že zvířata léčená BMSC významně zvýšila počet buněk exprimujících oblast určující pohlaví Y (SRY) společně značenou buď nervovým nukleárním antigenem (NeuN) nebo gliálním fibrilárním kyselým proteinem (GFAP) v ipsilaterální kůře krys ve srovnání se zvířaty ošetřenými vehikulem, což naznačuje, že BMSC migrovaly do poraněné oblasti a diferencovaly se naneuronya astrocyty. Kromě toho zjistili, že samotný TBI neměl žádný vliv na expresi proteinu BDNF ve 14 DPI ipsilaterálního kortexu, ale že léčba BMSC významně zvýšila expresi proteinu BDNF ve srovnání se simulovanými i traumatickými skupinami [81]. Deng a kol. zkoumali interakci mezi léčbou BMSC a faktorem odvozeným ze stromálních buněk-1 (SDF-1), což je chemokin zapojený do migrace a přežití kmenových buněk. Konkrétně zkoumali posttraumatické mikroinjekce BMSC kultivovaných v roztocích s a bez SDF-1. Zjistili, že počet BDNF-pozitivních buněk se zvýšil ve skupině léčené BMSC a dále vzrostl ve skupině léčené BMSC kultivovaným s SDF-1. Dále zjistili, že skupina BMSC plus SDF-1 měla lepší výsledky v testech NSS a MWM ve srovnání se skupinami BMSC bez SDF-1 a skupinami s vehikulem [102].

Kim a kol. zjistili, že protein BDNF se zvýšil v ipsilaterální hemisféře ve 2 DPI, ale nezjistil žádnou významnou změnu exprese v 8, 15 nebo 29 DPI ve skupinách TBI ve srovnání se simulací. Zjistili také, že intravenózní léčba lidskými mezenchymálními kmenovými buňkami (hMSC) dále zvýšila expresi BDNF v den 2, ale neměla žádný významný účinek v dalších dnech po zranění. Ačkoli migrace hMSC do poraněné zóny byla potvrzena barvením protilátek proti lidskému jádru při 2 DPI, zvýšení bylo přechodné a bylo zjištěno, že se snížilo při 15 DPI. Navíc došlo pouze k malému nárůstu NeuN nebo GFAP pozitivních buněk. Nakonec zjistili, že hMSC zlepšily výsledky v testech rotarod a mNSS ve srovnání se skupinou TBI léčenou vehikulem [103]. Qi a kol. zkoumali mezenchymální kmenové buňky z pupečníku (UC-MSC) transplantované do perilezionální oblasti a zjistili, že UC-MSC zvýšily expresi proteinu BDNF po 2, 3 a 4 týdnech, ale ne po 1 týdnu po poranění ve srovnání s TBI ošetřeným vehikulem. Dále zjistili, že skupina léčená UC-MSC měla zvýšený počet GFAP-pozitivních buněk a také lepší skóre v NSS ve srovnání s vehikulem [104]. Wang a kol. zjistili, že intraventrikulární transplantace UC-MSC významně zvýšila počet BDNF-pozitivních a GFAP-pozitivních buněk ve srovnání s kontrolní skupinou. Navíc zjistili, že skupina léčená UC-MSC měla nižší skóre v NSS ve srovnání s kontrolou [105].

Neuroprotektivní účinky extraktu z cistanche

Cheng a kol. zkoumali Wharton's Jelly, což je matrice pupečníku zahrnující mezenchymální kmenové buňky lidské pupeční šňůry. Nezjistili žádnou významnou změnu v expresi proteinu BDNF v ipsilaterálním kortexu ve 14 DPI u simulovaných skupin ve srovnání s traumatickými skupinami, ale že jak protein BDNF, tak mRNA byly významně vyšší ve skupině TBI, která obdržela transplantaci Wharton's Jelly do perilezionální oblasti ve srovnání s vehikulem. léčených potkanů ​​[72]. Xiong a kol. zjistili, že trauma snížilo expresi proteinu BDNF v ipsilaterálním kortexu v 7 DPI. Zkoumali neurální kmenové buňky (NSC) z neonatálních hipokampů inkubovaných proneurosféraformace, stejně jakoneurosféryodvozené od BDNF knockdown myší. Zjistili, že transplantace NSC do perilezionální oblasti zvrátila snížení hladin proteinu BDNF a že knockdown BDNFneurosféryprodukoval méně BDNF a synaptofyzinu. Kromě toho zjistili, že myši léčené NSC měly snížené NSS ve srovnání s myšmi léčenými BDNF-KD NSC a také skupinou TBI léčenou vehikulem. Skupina léčená NSC měla také zlepšený výkon v testu na rotarodu ve srovnání se skupinou TBI léčenou vehikulem. Na závěr zjistili, že transplantace NSC zvýšila expresi BDNF a zlepšila výsledky v testech NSS a rotarod prostřednictvím aktivace BDNF [79].

Stručně řečeno, všechny recenzované studie zkoumající léčbu kmenovými buňkami zjistily, že několik typů kmenových buněk zvýšilo expresi BDNF. Pět z devíti studií nezahrnovalo falešnou skupinu oddělenou od vehikula nebo traumatu. Pokud jde o funkční výsledky, dvě studie zkoumající transplantaci pupečníkových kmenových buněk spolu se studií zkoumající transplantaci Wharton's Jelly zjistily zlepšeníneurologickýskóre závažnosti v léčebných skupinách ve srovnání s vehikulem [72,104,105]. Studie zkoumající Wharton's Jelly také zjistila, že léčené krysy strávily více času ve správném kvadrantu a měly kratší latenci k nalezení platformy v MWM, a také strávily podstatně více času zkoumáním nového objektu v testu rozpoznávání nových objektů. To naznačuje, že Whartonova transplantace Jelly zlepšuje prostorovou paměť a paměť rozpoznávání objektů po TBI u potkanů. Tři studie zkoumající léčbu stromatu kostní dřeně zjistily zlepšení NSS v léčebných skupinách ve srovnání se skupinami s vehikulem a dvě z nich také zjistily zlepšené motorické deficity v testu na rotarodu u skupin léčených kmenovými buňkami získanými z dřeně ve srovnání s kontrolou [81,100,101]. Kmenové buňky kostní dřeně také zlepšily výsledky jak v kratších dobách únikové latence, tak v řadě přechodů platformy ve srovnání s kontrolou v MWM, což ukazuje na zlepšenou prostorovou paměť [102]. Ve studii zkoumající transplantaci lidských mezenchymálních kmenových buněk zjistili lepší výsledky v testech NSS a rotarod v léčených skupinách ve srovnání s kontrolou [103]. Nakonec studie zkoumající neurální kmenové buňky zjistila, že léčené skupiny měly zlepšený výsledek NSS i motorické funkce v testu rotarod po traumatu [79].

Cistanche antiparkinsonské nemoci

3.5.4. Léčba BDNF cestou

Počet studií zkoumajících přímou intervenci BDNF dráhy u TBI je malý a tento přehled zahrnoval čtyři studie. Sen a kol. zjistili, že TBI snížil expresi proteinu BDNF v ipsilaterálním kortexu 21 dní po poranění. Dále zkoumali kinázu endoplazmatického retikula podobnou protein kináze (PERK), kinázu v endoplazmatickém retikulu aktivovanou stresem, jako je TBI, která zprostředkovává downstream inhibici translace. Předchozí studie zjistily, že fosforylace PERK vede ke zvýšené aktivaci CREB a tím k downregulaci BDNF. Zjistili, že antagonista PERK GSK2656157 zvýšil expresi BDNF a zlepšil kognitivní výkon v testu Morris Water Maze. To ukazuje, že inhibice této dráhy zvýšila expresi proteinu BDNF, což by mohlo přispět ke zlepšení výkonu v MWM [83]. Alders a kol. a Yin a kol. zkoumali BDNF fúzovaný s doménou vázající kolagen a expresi BDNF v ipsilaterálním kortexu 28 dní po poranění a zjistili, že BDNF byl nejvíce zvýšen u myší léčených BDNF fúzovaným s doménou vázající kolagen, po nichž následovala zvířata léčená pouze BDNF následuje TBI. Nezjistili žádný významný rozdíl v expresi BDNF mezi falešnými zvířaty a zraněnými myšmi [57, 86].

BDNF má krátký poločas a nízkou hladinu krve v mozku bariérová permeabilita a jedna skupina používala nanočástice potažené povrchově aktivní látkou, poloxamerem 188 (PX), ke zvýšení koncentrace BDNF v cílových oblastech. Zjistili, že TBI zvyšuje expresi proteinu BDNF v ipsilaterálních a kontralaterálních hemisférách 4 hodiny po poranění. Kromě toho byla exprese BDNF zvýšena ipsilaterálně u zvířat léčených BDNF spolu s nanočásticemi s a bez PX ve srovnání se skupinami léčenými vehikulem a BDNF bez nanočástic. Kontralaterálně byla exprese BDNF zvýšena pouze ve skupině léčené BDNF společně s kombinací nanočástic a PX. Ve funkčních hodnoceních zjistili spontánní zlepšení NSS ve dnech 1 až 6, bez rozdílu mezi skupinami. Nicméně v den 7 došlo k významnému zlepšení NSS ve skupině léčené BDNF společně s nanočásticemi a skupinou PX ve srovnání s ostatními léčenými skupinami. V testu pasivního vyhýbání se falešná skupina a skupina léčená BDNF společně s nanočásticemi a PX překonaly ostatní skupiny, které si nevedly lépe než neléčená zvířata [106].

3.5.5. 7,8-DHF a EVT901

Nedávno byl objeven syntetický flavonoid 7,8-dihydroxyflavon (7,8-DHF) po screeningu malých molekul, které by mohly selektivně aktivovat BDNF receptor TrkB. To znamená, že 7,8-DHF může mít podobné účinky jako BDNF vmozeka jsou terapeuticky užitečnější díky své lepší absorpci a schopnosti procházet krevním mozkem bariéra. 7,8-DHF prokázal schopnost podporovat růst těchto dendritů do synapsí, aby pomohl obnovit komunikaci mezineuronyna zvířecích modelech kognitivního poklesu.

V experimentálním modelu TBI podávání 78-DHF před poraněním snížilo buněčnou smrtneuronyv hippocampu. Sníženou buněčnou nekrózu a apoptózu bylo také možné pozorovat po podání (7,8-DHF) po simulovaném TBI u dospělých myší [107]. Nedávno 7,8-léčba DHF byla kombinována s cvičením po zranění u potkanů ​​a ukázalo se, že podporuje zvýšenou úroveň buněčného metabolismu, synaptickou plasticitu a zvýšenoumozekobvodová funkce [108].

Navíc byl nedávno identifikován selektivní antagonista p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 inhibuje p75NTR in vitro a zároveň zvyšuje fosforylaci TrkA, blokuje apoptózu a zvyšuje růst neuritů vneuroblastombuňky. Dále se snížila léčba EVT901 u potkanů ​​vystavených TBIneuronálníúmrtí v hipokampu a thalamu, snížilo dlouhodobé kognitivní deficity a snížilo výskyt posttraumatické záchvatové aktivity.

Tyto dva nově objevené léky nevykazovaly žádný škodlivý účinek na zvířecích modelech a nabízejí slibnou příležitost pro doplňkovou farmakologickou léčbu TBI.

extrakt z cistanche

3.6. BDNF u transgenních zvířat

Exprese BDNF u transgenních zvířat po TBI je novým oborem a zahrnuli jsme celkem tři studie. Výsledky těchto studií se přirozeně liší od netransgenních zvířat a z tohoto důvodu nebyly výsledky a metody těchto studií zahrnuty do předchozích grafů.

Giarratana a kol. zkoumali Val66Met-transgenní myši (Met plus) a použili model opakovaného mírného TBI s použitím modelu laterálního fluidního perkusního poranění. Giarratana a kol. zjistili, že celkový protein BDNF byl snížen u Met plus zraněných zvířat v ipsilaterální kůře ve 21 DPI, ale že pro/zralý protein BDNF byl zvýšen v ipsilaterálním hipokampu v 1 DPI ve srovnání s Met-. Dále zjistili, že zvířata Met plus měla větší objem zánětu ve srovnání s Val66Val ve 21 DPI a že zvířata Met plus měla zvýšenou aktivaci mikroglií v hipokampální i kortikální tkáni jak v 1, tak 21 DPI. Met plus má také zvýšenou aktivaci buněk Caspase{11}} plus (marker pro apoptózu) ve srovnání s Met- při 1 DPI a má zvýšené hladiny buněk FluorojadeC plus (marker proneurodegenerace) ve srovnání s Met- při 1 a 21 DPI. Nakonec také zjistili, že zvířata zraněná Val66Met měla zvýšený počet fosforylovaných buněk tau plus (marker proneurodegenerativnípatologie) ve srovnání s Met- v 1 a 21 DPI a zvýšený počet GFAP plus buněk v ipsilaterálním kortexu v Met plus ve srovnání s Met- v 21 DPI, ale ne 1 DPI, což ukazuje na zvýšenou aktivaci astrocytů a riziko gliového zjizvení [ 110].

Gao a kol. využíval cre/flox podmíněný knockout (KO) BDNF, který umožňuje místně specifický knockout BDNF v granulíchneuronygyrus dentatus hippocampu. U kontrolních zvířat flox/flox zjistili, že TBI zvyšuje expresi proteinu BDNF v hippocampu. U zvířat s podmíněným KO zjistili signifikantně snížené hladiny BDNF v gyru dentálním u simulovaně léčených zvířat a že TBI zvýšilo hladiny proteinu BDNF v gyrus dentate gyrus KO myší v menší míře než zvýšení kontroly flox/flox zvířat. Dále zjistili významně zvýšený počet FJB plus -buněk u KO zvířat ve srovnání s poraněnými flox/flox kontrolními zvířaty, což ukazuje, že podmíněný knockout BDNF vede ke zvýšené buněčné smrti v gyrus dentatus po traumatu. Navíc prokázali, že poranění TBI významně indukuje novorozenceneuronsmrt 24 hodin po středně těžkém poranění TBI a že podmíněný KO BDNF dále zvyšuje smrt novorozených neuronů v gyrus dentatus [111].

Cheng a kol. studovali trombospondin-1 (TSP-1) KO zvířata po kontrolovaném kortikálním poranění. TSP-1 je protein extracelulární matrix vylučovaný astrocyty vmozeka byl spojen s několika cerebrálními patologiemi. Chang a kol. zjistili, že u zvířat divokého typu (WT) se TSP-1 zvýšil v ipsilaterálním kortexu za 6 hodin až 3 dny, poté se vrátil na normální hodnoty. Při zkoumání vztahu s expresí BDNF zjistili, že TBI zvyšuje expresi proteinu BDNF v kontra- i ipsilaterální kůře u WT 21 dní po traumatu. U TSP-1 KO se však BDNF zvýšil pouze v ipsilaterálním kortexu a nikoli v kontralaterálním kortexu. To by mohlo naznačovat rezistenci BDNF související s deplecí genu TSP-1. Kromě toho zjistili, že měření synaptofyzinu (marker pro kvantifikaci synapse) neukázalo žádný rozdíl mezi skupinami KO a WT před TBI, ale že TBI podobně významně snížil synaptofyzin v kontralaterální kůře ve srovnání se simulací a WT. Mezi skupinami nebyl žádný významný rozdíl v expresi synaptofyzinu v ipsilaterálním kortexu. Kromě toho TBI zvýšil extravazaci v ipsilaterální hemisféře, která byla významně podrážděna u TSP-1 KO myší ve srovnání s WT. Ve funkčních testech TSP{10}} KO významně zhoršilo výkon v NSS ve srovnání s WT po TBI, což ukazuje na horší odezvu motorického senzoru. Přilnavost drátu a rohový test se ve skupinách KO a WT významně nelišily a vrátily se k normálu při 10 DPI. V MWM měly myši TSP-1 KO zvýšenou latenci při hledání platformy ve srovnání s WT, ale žádný významný rozdíl ve vstupních časech nebo cílovém kvadrantu. TSP-1 KO může zhoršit obnovu prostorové paměti po TBI [112].

Výhody extraktu z cistanche: chrání neurony a brání buněčné apoptóze

Diskuse

Recenzovaný materiál je vzhledem ke zkoumanému velmi heterogennímozekoblasti, časovou analýzu exprese BDNF po poranění, typ modelu traumatu a funkční testy, stejně jako to, zda byla prezentována nebo hlášena falešná skupina. Existuje naléhavá potřeba standardizace experimentálního designu, aby bylo možné poskytnout reprodukovatelnější výsledky a spolehlivé závěry. Nicméně existuje celkový vzorec přechodně zvýšené exprese BDNF-mRNA v prvním dni po traumatu v ipsilaterálním hipokampu, po kterém následuje ipsilaterální pokles a kontralaterální zvýšení. Podobně v ipsilaterálním kortexu se BDNF-mRNA zvýšila první den po traumatu, následovala tendence ke snížení exprese.

Pokud jde o studie na lidech, existuje podobná potřeba standardizace a větších kohort. Obecně jsou studie malé, většina má studijní populaci<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Lidmi indukované modely pluripotentních kmenových buněk ve výzkumu TBI

Jak bylo popsáno dříve, TBI je heterogenní a komplexní stav zahrnující více typů buněk CNS. Buněčné interakce a subcelulární procesy sledují časové a prostorové vzorce, které se liší mezi postiženými jedinci a mezi různými zraněními. V souladu s tím se experimentální TBI obvykle studuje pomocí in vivo modelů, typicky hlodavců, rekapitulujících mnoho z výše uvedených rysů. Nicméně určité aspekty TBI, jako je příspěvek buněčně autonomních versus nebuněčně autonomních faktorů, mohou být také studovány in vitro, což umožňuje mechanističtější studie izolovaných procesů. Navíc nevýhodou současných in vivo modelů jsou možné rozdíly mezi lidskými a zvířecími buňkami, pokud jde o expresi genů a proteinů nebo odezvu na farmakologické zásahy. Tyto rozdíly mohou být základem některých obtíží při převodu výsledků ze základního výzkumu do klinických aplikací.

4.2. Potenciální výhody s modely iPSC

V souladu s literaturou navrhujeme, aby byly in vitro modely s použitímneuronálníbuněčné typy diferencované z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) od lidských subjektů by mohly být použity jako komplementární model, např. pro studium interakcí mezi buňkami, difuzního axonálního poškození (DAI),neurozáněta promítáníneuroprotektivníléky [113–115]. Mezi výhody použití modelů na bázi iPSC patří, že nejsou vyžadována žádná experimentální zvířata; vliv genetických variací lze studovat na buněčné úrovni; schopnost studovat člověkaneurony, které nejsou dostupné u živých pacientů; a že farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti potenciálních léčiv mohou být stanoveny v cílových typech lidských buněk. Navíc subpopulaceneuronya gliové buňky, které jsou předmětem zájmu, mohou být studovány jednotlivě nebo ve společných kulturách.

Pokročilejší modely zahrnují použitímozekorganoidy odvozené z iPSC, které lépe připomínají trojrozměrné prostředí vmozeka umožňují komplexnější analýzy [116,117], ale přinášejí problémy týkající se získávání a analýzy dat. Je pozoruhodné, že tyto modely mohou také rekapitulovat neakutní aspekty TBI, včetně agregace hyperfosforylovaného tau a tar DNA-binding protein 43 (TDP43) [117], který byl spojen sneurodegenerativníprocesy, jako je chronická traumatická encefalopatie (CTE).

4.3. Studium dopadu polymorfismu BDNF Val66met

Navrhujeme, aby studie odvozené od iPSCneuronya glia od pacientů s TBI s polymorfismy BDNF val66met by mohly poskytnout vodítko o tom, jak tato genetická variace ovlivňuje, např. sekreci a signalizaci BDNF, synaptickou plasticitu aneuronálnía gliální reakce na zranění. Navíc by se takový model dobře hodil pro farmakodynamické a farmakokinetické studie účinků dvou potenciálníchneuroprotektivnísloučeniny 7,8-DHF a EVT901.

Nicméně, protože val66met polymorfismus byl spojen s různýmineurovývojovéaneurodegenerativníporuchy [118,119], proto navrhujeme, aby detekce fenotypů spojených s TBI primárně vyžadovala kombinaci se zavedeným in vitro modelem pro TBI, jako je škrábnutí, výbuch, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, hypoxie nebo poranění natažením [113,117].

4.4. Úvahy o překladu na lidi

Je třeba vzít v úvahu, že monumentální skok od pacienta k buňkám v misce může vést k jemným, umělým nebo klinicky irelevantním fenotypům [113]. Proto při navrhování takové studie musí být hypotéza jasně definována a založena na existujících znalostech, spíše než aby se jednalo o screeningovou metodu pro buněčné fenotypy.

Navíc je třeba vzít v úvahu, že jednonukleotidové polymorfismy (SNP) často vedou k jemným a multifaktoriálním fenotypům, které mohou u pacientů zahrnovat „mnohonásobné zásahy“. Některé fenotypy spojené s SNP se proto nemusí projevit in vitro.

Vzhledem k tomu, že buňky iPS odvozené od lidí jsou geneticky heterogenní, fenotypové rozdíly mezi linií pacienta a kontrolní linií mohou být způsobeny jinými faktory, než které jsou určeny ke studiu. Jedním z přístupů k překonání tohoto problému by mohlo být použití více kontrolních linií, ale jako důkaz koncepce by se modifikovala genetická variace v linii pacienta, která je předmětem zájmu, pomocí cílené genové korekce, aby se vytvořila izogenní kontrolní linie.

Stručně řečeno, modely TBI založené na iPSC by mohly být užitečné při studiích toho, jak genetické variace v genu BDNF ovlivňujíneuronálnía gliové funkce a k vyhodnocení nových kandidátů na léky, ale měly by být používány moudře, aby se dosáhlo klinicky relevantního výsledku.

4.5. Léčba TBI a budoucí výzkum

Ohledně léčbytraumatickýmozekzraněníněkolik studií ukázalo slibné výsledky a existují důkazy o pozitivní korelaci mezi zvýšenou expresí BDNF a zlepšeným funkčním výsledkem, alespoň ve studiích na zvířatech. To je patrné zejména v případech, kdy byly pozitivní účinky léčby rušeny antagonistou BDNF, ale bohužel to nebylo v recenzovaném materiálu často využíváno.

Přínos extraktu z cistanche: prevence cerebrovaskulárních onemocnění

Závěr

Traumatickýmozekzranění je globální zdravotní problém s potenciálně zničujícími celoživotními následky pro jednotlivého pacienta. Poranění i rehabilitace jsou velmi složité a je nezbytný další výzkum, aby bylo možné porozumět patologickým mechanismům a poskytnout nové možnosti léčby primárního poranění. Léčba dráhy BDNF by mohla poskytnout novou možnost léčby při zlepšování funkčních výsledků. Ačkoli léčebný potenciál molekulou BDNF samotnou je omezený kvůli nízké permeabilitě krev-mozek bariérou a krátkým poločasem, možností by mohla být léčba agonisty TrkB, jako je 7, 8-dihydroxyflavon.

Příspěvky autora:DG, AK, ST a ER, napsal rukopis. DG vytvořil obrázky. ER zajišťovala konceptualizaci, dohled a revizi. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Elham Rostami je Wallenberg Clinical Fellow podporovaný SciLife, švédskou společností pro lékařský výzkum.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat:Nelze použít.

Střet zájmů:Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.