Část 1 Mořské přírodní produkty: Nadějní kandidáti v modulaci osy střeva a mozku směrem k neuroprotekci

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktní

V posledních desetiletích několikneuroprotektivníbyla poskytnuta činidla pro boj s neuronálními dysfunkcemi; nebyla však nalezena žádná účinná léčba vedoucí k úplné eradikaci neurodegenerativních onemocnění. Z patofyziologického hlediska rostoucí studie naznačují obousměrný vztah mezi střevem a mozkem označovaný jako osa střevo-mozek v kontextu zdraví/nemoci. Odhalení osy střevo-mozek přežilo nové naděje v prevenci, managementu a léčbě neurodegenerativních onemocnění. V souladu s tím se zdá, že zavádění nových alternativních terapií při regulaci osy střevo-mozek je nově vznikajícím konceptem, který má připravit cestu v boji proti neurodegenerativním onemocněním. Pěstitelské studie vyvinuly přírodní produkty získané z moře jako nadějné kandidáty při současném zacílení mediátorů s dysregulací střeva a mozku směrem k neuroprotekci. Z mořských přírodních produktů jsou to karotenoidy (např. fukoxanthin a astaxanthin), fytosteroly (např. fukosterol), polysacharidy (např. fukoidan, chitosan, alginát a laminarin), makroúčinky (např. prolaktin A), diterpeny (např. lobokrasol , excavatolid B a crassumol E) a seskviterpeny (např. kontrola) se ukázaly jako slibní kandidáti v modulaci osy střevo-mozek. Výše uvedené mořské přírodní produkty jsou potenciálními regulátory zánětlivého, apoptotického a oxidačního stresu mediátory směrem k obousměrné regulaci osy střevo-mozek. Cílem této studie je popsat osu střevo-mozek, význam střevní mikroflóry u neurologických onemocnění, např. stejně jako modulační roli mořských přírodních produktů směrem k neuroprotekci.

Klíčová slova: mořské přírodní produkty;gut-brain axis; neuroprotekce; signální dráha; terapeutický cíl; farmakologie

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei a Javier Echeverria

1Výzkumné centrum farmaceutických věd, Zdravotní institut, Univerzita lékařských věd Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Írán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Studentský výzkumný výbor, Farmaceutická fakulta, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6714415153, Írán

3Medical Technology Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of medical sciences, Kermanshah 6734667149, Írán

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Úvod

Moderní životní styl s konzumací zpracovaných potravin, masa a pšenice změnil normální flóru gastrointestinálního traktu (GIT) [1]. Nedávné studie spouštějí myšlenku odhalit vztah mezi střevní flórou a poruchami centrálního nervového systému (CNS), jako je Parkinsonova choroba (PD), Alzheimerova choroba (AD), roztroušená skleróza (MS), amyotrofická laterální skleróza (ALS), poruchy autistického spektra (ASD) a poruchy nálady, jako je úzkost a deprese [2]. Rostoucí důkazy prokázaly obousměrnou komunikaci GIT a CNS nazývanou osa střevo-mozek. Regulace lidské fyziologie střeva a mozku může být ovlivněna miliardami bakterií, které sídlí v těle. GIT je hlavním místem, kde se uchovává většina této flóry a tito obyvatelé se nazývají střevní mikrobiální (GM) [3]. Střevní homeostáza může být narušena několika faktory, včetně expozice antibiotikům, diety a infekcí, a tato změna ve složení GM se podílí na patogenezi onemocnění souvisejících se střevem a mozkem [4]. Osa střevo-mozek je hlavním komplexním anatomickým způsobem, kterým střevo a mozek udržují svůj obousměrný vztah a mohou spolu komunikovat v oblasti zdraví a nemocí. Studie prokázaly dopad GM na vývoj mozku, náladu a imunitní funkce [3]. GM komunikuje se střevním epitelem, aby zlepšil hemostázu a imunitu těla. Nejsilnější důkazy o úloze GM na vývoj mozku byly získány ze studií na myších bez zárodků (GF) [2]. V tomto ohledu hraje dysregulované složení střevních bakterií zásadní roli v patogenezi střevně-mozkových poruch [5]. To ukazuje na obousměrný vztah, jehož prostřednictvím může porucha GM ovlivnit neurologické příznaky a naopak [2]. Jinými slovy, s předloženou koncepcí osy střevo-mozek vzrůstá přesvědčení, že tato komunikace působí obousměrně, prostřednictvím které GM ovlivňuje CNS, a CNS ovlivňuje GM. Rostoucí studie naznačují, že GM ovlivňuje vývoj, funkce a poruchy centrálního nervového systému prostřednictvím regulace asociovaných receptorů a signalizačních mediátorů [6]. Neuroimunitní a neuroendokrinní systém jsou dvě kritická složení osy střevo-mozek [7]. Odhalení podrobných funkcí mikrobioty zprostředkovaných klíčovými dysregulovanými cestami je zásadní pro naše zjištění, jak může osa střevo-mozek ovlivnit výsledky neuronů [8]. Kromě toho dysregulace střevní permeability a integrity střeva ovlivňuje metabolity odvozené od střevních bakterií a související signální dráhy směrem k progresi/rozvoji různých neurologických onemocnění [9]. GM tedy pomáhá obnovit normální funkci nervového systému a signalizaci střeva a mozku. Za obousměrným vztahem střeva a mozku stojí několik molekulárních mechanismů. Pokud jde o odhalení molekulárních poznatků o vlivu GM na CNS, bylo prokázáno, že střevní mikrobiota komunikuje CNS prostřednictvím produkce mnoha metabolitů/neurotransmiterů s neuromodulačními vlastnostmi. Z nich zánět, apoptóza a oxidační stres, stejně jako související signální dráhy/mediátory, hrají zásadní roli při usnadňování obousměrného vztahu střeva a mozku. Proto jsou kyselina gama-aminomáselná (GABA), glutamin, 5-hydroxytryptamin (5-HT), histamin, funkce gliových buněk, synaptické prořezávání, funkce hematoencefalické bariéry (BBB) ​​a myelinizace důležitými hráči [6,10]. Vzhledem k ose střevo-mozek by migrace toxických látek ze střeva do mozku mohla vyvolat aktivaci astrocytů prostřednictvím dráhy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B (Akt)/savčího cíle rapamycinu (mTOR) [11] . Místo toho se během patologických stavů výše uvedené dráhy/mediátory podílejí na mnoha zničujících neurologických situacích.

Za neurodegenerací také stojí několik patofyziologických mechanismů, včetně oxidačního stresu, neurozánětu, apoptózy, nerovnováhy iontů vápníku, špatné funkce mitochondrií, poruchy transportu signálu přes axony, poškození DNA a abnormality ve zpracování RNA [12,13]. Zdá se tedy, že modulace těchto faktorů dláždí cestu v prevenci/léčbě poruch souvisejících s neurony. Bez znalosti přesného mechanismu a etiologie, která stojí za těmito poruchami, mají některé opakující se rysy, jako je nesprávná funkce mitochondrií, nesprávné skládání proteinů a neadekvátní clearance, což komplikuje jejich řešení. Komplexní patologické dráhy neurodegenerativních onemocnění zajišťují potřebu využití přírodních molekul s různorodými farmakologickými vlastnostmi [14]. Vzhledem k tomu, že 70 procent rostlin pokrývá Zemi a žijí zde rozmanité organismy, je mořské prostředí nejvýznamnějším zdrojem přírodních produktů. Bohatá biologická a genetická rozmanitost je způsobena drsnými podmínkami prostředí oceánů. Jednou z preferencí přírodní medicíny před syntetickou je její lepší snášenlivost. Bylo také prokázáno, že mořské přírodní produkty mají antioxidační, imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti [15].

Mořské přírodní produkty, jako jsou karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, makroúčinky a alkaloidy, uplatňují potenciální antioxidační a čisticí vlastnosti při modulaci vlastností osy střevo-mozek. Nedávné zprávy ukázaly spojení GM a neurodegenerativních onemocnění [2,11,16] prostřednictvím těchto drah zánětlivého/apoptotického/oxidačního stresu. Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první recenzi zdůrazňující potenciál přírodních produktů pocházejících z moře při modulaci osy střevo-mozek směrem k neuroprotekci. V této práci byly přezkoumány potenciální role přírodních produktů pocházejících z moře na ose střevo-mozek s ohledem na neurodegenerativní onemocnění. Kromě toho byla popsána souvislost mezi složením střevních mikrobů a CNS za fyziologických a patologických stavů. Rovněž byly přezkoumány použitelné důvody pro použití přírodních produktů pocházejících z moře při léčbě a zvládání neurodegenerativních onemocnění. Mořské přírodní produkty by mohly být zavedeny jako alternativní kandidáti v modulaci osy střevo-mozek směrem k neuroprotekci.

2. Střevní mikrobiom a osa střeva a mozku u nemocí

Regulace lidské fyziologie může být ovlivněna miliardami bakterií, které sídlí v těle. Odhaduje se, že na gram obsahu tlustého střeva připadá 1011 bakterií [17,18]. Nejsou jedinými obyvateli tohoto ekosystému a jsou zde také přítomny viry, prvoci, archaea a houby [19]; zdá se však, že králem GIT je mikrobiota. GIT je hlavním místem, kde se uchovává většina této flóry a tito obyvatelé se nazývají GM. Čtyři hlavní a dvě minoritní skupiny GM jsou Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, spolu s Verrucomicrobia, respektive Fusobacteria [20].

První výzkumy interakcí mezi GIT a mozkem byly zaměřeny na trávení a sytost [21]. Homeostáza střeva je udržována vzájemnými interakcemi těchto bakterií a interakcí s epitelovou vrstvou střeva a tato homeostáza vede ke zlepšení imunity hostitele [22,23]. Složení GM je ovlivněno tolika faktory a hostitelská příroda hraje u těchto obyvatel klíčovou roli. Mezi další faktory patří genetické faktory, věk, fyzická aktivita, faktory prostředí, infekce, expozice antibiotikům [24], stres vyvolaný sekrecí hlenu [25] a výživa [5,26]. V posledních desetiletích si výživa a potraviny získaly zvláštní pozornost směrem k modulaci GM.

Přítomnost GM má dvojí úlohu ve zdraví a chorobných stavech, zlepšuje imunitní funkci a progresi/potlačování onemocnění, včetně neurodegenerace [22,23], jako je osa střevo-mozek. Osa střevo-mozek je hlavním komplexním anatomickým způsobem ve střevě a mozku, který udržuje svůj obousměrný vztah a může spolu komunikovat v oblasti zdraví a nemocí [27]. Složitost vztahu mezi GM a CNS byla prokázána v relevantních studiích. Přesný mechanismus obousměrného vztahu střevo-mozek však není znám. Studie ukázaly, že u GF myší se nemohl vyvinout zdravý střevní trakt ve srovnání s myšmi bez specifických patogenů (SPF) a GF konvenčními myšmi, což potvrdilo tuto hypotézu, že GM má zásadní funkci ve vývoji enterálního nervového systému (ENS) [ 6,28], CNS a osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) [29] v časných stadiích postnatálního života.

V této linii vedla prospěšná změna GM pomocí antibiotik u SPF myší ke zvýšenému pro-přežití mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) v hippocampu a ke snížené expresi v amygdale [30]. Osu střevo-mozek tvoří CNS (mozek), ENS a trávicí systém [24]. Vnitřní inervace střeva je dosažena komplexní sítí neuronů ENS, včetně dvou sítí, myenterické a submukózní sítě, které modulují funkce střeva, jako je peristaltika, sekrece a absorpce [31]. Podílí se na peristaltice, sekreci hormonů/kyselin, bikarbonátu a produkci hlenu [24]. Nervus vagus je hlavním místem pro přenos viscerálních signálů do CNS, které způsobují reflexy a změnu mysli/nálady a mozkové signály do střeva pro modulaci fyziologie a funkce střeva [6,27].

Autonomní nervový systém (ANS) ve spojení s neuronální a neurohormonální signalizací řídí mnoho fyziologických funkcí, jako je dýchání, srdeční tep, trávení, peristaltika, sekrece žluči, permeabilita, hladina sacharidů, stav sliznice, homeostáza slizničních tekutin a osmolalita, produkce hlenu a slizniční imunitní funkce [27,32]. Synapse ANS jsou místa, která vnímají mikrobiální metabolity jako nástroje vzájemné komunikace mikrobioty [33]. ANS přímo signalizuje střevo prostřednictvím CNS, což vede ke změnám jeho fyziologie. Role střevního epitelu v aktivaci imunitních odpovědí může být modulována ANS přímým i nepřímým způsobem. Přímými způsoby moduluje odpověď imunitních buněk střeva na mikroby a nepřímými způsoby moduluje mikroby [34].

Osa mikrobiota-střevo-mozek (MGB) vytváří obousměrný vztah mezi mikrobiotou a mozkem [27], prostřednictvím kterého jakákoliv porucha jedné z jejich funkcí, jako je složení střevních mikrobů, ovlivní tu druhou [2]. Jakékoli narušení přeslechu střeva a mozku by mohlo vést k progresi kognitivních a nervových onemocnění [35,36]. MGB osa je součástí obrovského fyziologického síťového komplexu, včetně endokrinního (HPA osa), imunitního systému (zprostředkovaného cytokiny a chemokiny), ANS a ENS. Střevní mikrobiota uplatňuje svůj vliv na osu HPA a nervus vagus prostřednictvím metabolitů produkovaných metabolismem tryptofanu [24]. V této linii se několik mikrobiálních molekul účastní signalizace a komunikace spojené s MGB [37,38]. Bylo odhaleno, že dekarboxylázy Clostridium sporogenes by mohly přeměnit tryptofan na tryptamin, neurotransmiter, který způsobuje serotonin a dopamin uvolňovaný neurony [39]. Kromě toho jeden z důležitých inhibičních neurotransmiterů, jako je GABA, je produkován Lactobacillus spp. a Bififidobacteria spp. z glutamátu [40]. Buňky, které se účastní těchto signálních drah ve spojení s bakteriálně derivovanými sloučeninami, jsou enteroendokrinní buňky (EEC), enterochromafinní buňky (ECC) a slizniční imunitní buňky. Stimulované buňky EEC vedou k produkci neuropeptidů, jako je peptid YY, neuropeptid Y (NPY) a látka P, které ovlivňují ENS [41]. Pro poskytnutí přesných molekulárních aspektů účinků GM na CNS bylo prokázáno, že GM komunikuje CNS přímo prostřednictvím produkce více neurotransmiterů/metabolitů s neuromodulačními vlastnostmi. Mezi mediátory/cestami jsou důležitými hráči glutamin, histamin, synaptické prořezávání, funkce gliových buněk, funkce hematoencefalické bariéry BBB a myelinizace [6,10]. Kromě výše uvedených způsobů komunikace může mikrobiota přímo syntetizovat neuroaktivní mediátory, jako je GABA [42], 5-HT, norepinefrin a dopamin [43]. Vzhledem k ose střevo-mozek by migrace toxických látek ze střeva do mozku mohla vyvolat migraci buněk v astrocytech prostřednictvím aktivace dráhy PI3K/Akt/mTOR [11]. V důsledku toho mají výše uvedené mediátory kritickou roli v několika tělesných procedurách, včetně apoptózy, zánětu, oxidačního stresu, stejně jako buněčné migrace a proliferace směrem k homeostáze a dokonce i patologických situací různých orgánů.

Upstream faktory, jako jsou růstové receptory, receptory spřažené s G proteinem (GPCR), receptorové tyrosinkinázy (RTK) a cytokiny, hrají kritickou roli při zeslabení Janus kinázy (JAK)/převodníku signálu a aktivátoru transkripce (STAT). Kromě toho Akt fosforyluje glykogensyntázovou kinázu 3 (GSK-3) s kritickou rolí u několika poruch, zejména neurodegenerativních onemocnění. Akt také ovlivňuje apoptotické dráhy (např. Bax/Bcl-2, kaspázy), zánětlivé mediátory (Ils, COX, NF-κB) a oxidační faktory (např. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) v boji proti nemocem/neurodegenerativním poruchám [44]. V této linii léčba probiotiky snížila depresivní chování prostřednictvím zvýšení Bcl-2 a p-Akt a zároveň snížení malondialdehydu (MDA), štěpené kaspázy-3 a Bax v séru [8].

Jak je uvedeno, výše uvedený GM hraje hlavní roli v metabolizaci přírodních sloučenin směrem k biologickým aktivitám a zdravotním přínosům, zejména u neurodegenerativních onemocnění. V této linii mohou aktivně produkované sloučeniny zeslabit signalizační mediátory zapojené do neurodegenerace. Některé z těchto metabolitů však procházejí střevní bariérou a dostávají se do BBB krevním řečištěm [38,45].

3. Osa střeva a mozku u neurodegenerativního onemocnění

V současné době jsou neurodegenerativní onemocnění považována za globální problém a mnoho studií se zaměřuje na tuto oblast výzkumu, aby se snížila zátěž souvisejících poruch [46]. Nervová onemocnění, jako je PD a AD, se skládají ze skupiny poruch, u kterých 1 procento a 8 procent populace trpí zhoršením CNS a periferního nervového systému (PNS) [47]. Nedávné studie ukázaly, že změněná normální GM má zásadní roli u neurodegenerativních onemocnění, jako je PD, AD, ALS a deprese; nicméně přesný mechanismus

tento jev je třeba více prozkoumat [48]. Nedávná studie potvrdila vztah mikrobioty dysbiózy (tj. změny GM) a patologie AD [49], byl také zaznamenán snížený počet gramnegativních druhů a zvýšená permeabilita střev [48]. U AD vedlo snížení biodiverzity GM užíváním antibiotik ke změnám v neurozánětlivé a amyloidóze, které potvrdily roli GM v patologii AD [50]. Jedním z klíčových přispěvatelů k patogenezi AD je diverzita mikroflóry. Například bylo vidět, že ve vyspělých zemích s vysokým hygienickým stavem koreluje nižší diverzita GM s výskytem AD [16]. Během AD byly pozorovány některé změny u GM, včetně Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eufidobacterium hoctale. Faecalibacterium prausnitzii. To vede ke zvýšené akumulaci cerebrálního amyloidu (A)/neurozánětu, zvýšení bakteriálních lipopolysacharidů (LPS) a také zvýšenému množství interleukinu (IL)-1 beta, pyrinové domény rodiny NLR obsahující 3 (NLRP3) a chemokinu (CXC motiv) ligand 2 (CXCL2). Dysregulované hladiny toll-like receptorů (TLR), jaderného faktoru κB (NF-κB), IL-1, IL-18, A a kaspázy-1 jsou také výsledkem obousměrné dysregulace osa střevo-mozek u AD [51–54].

Role lidské mikrobioty je v posledních dvou desetiletích více prozkoumána vyspělou technologií ve fyziologických i patologických stavech. Ve výzkumech byly použity moderní metody zvířecích modelů GF, manipulace mikroflóry s pomocí antibiotik a fekální mikrobiální transplantace [12]. Například při výzkumu s cílem zjistit roli GM v prevalenci AD u starších pacientů porovnávali vzorky stolice pacientů s AD se zdravými staršími lidmi. Zjistili, že nižší prevalence bakterií produkujících butyrát spolu s vyšším výskytem bakteriálních taxonů by mohly být použity jako prediktory AD [51]. Některé druhy bakterií, jako Firmicutes, Bacteroidetes a Proteobacteria, se podílejí na patogenezi chronických zánětlivých onemocnění prostřednictvím produkovaných amyloidů včetně IL- 17A a IL-22 cytokinů [55]. Role GM v produkci vitaminu B12, který má klíčovou roli v kognitivních schopnostech, je dalším příkladem, který zdůrazňuje jeho význam [56]. Při výzkumu s cílem zjistit roli GM v prevalenci AD u starších pacientů výzkumníci porovnávali vzorky stolice pacientů s AD se zdravými staršími lidmi. Zjistili, že nižší počty bakterií produkujících butyrát s vyšším výskytem bakteriálních taxonů by mohly být použity jako prediktory AD [51].

Jednou z hlavních překážek obnovy GM je věk a související nemoci. S rostoucím věkem pacienta bude výplň kompromitující. U pacientů s PD byla zaznamenána změna GM a infekce H. pylori [2]. U PD mají dysregulované hladiny GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum a Bacteroides fragilis za následek zvýšenou míru TLR4, IL-1, IL-2 {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tumor nekrotizující faktor- (TNF-) a interferon (IFN)- [3]. Metagenom PD zahrnuje více úrovní genů účastnících se biosyntézy LPS a bakteriálních sekrečních systémů typu 3, které vykazují vyšší potenciál zánětu mikrobiálními metabolity [57]. Tyto studie posilují roli cirkulujících zánětlivých produktů v periferním zánětu CNS u PD [50]. Toxické agregáty alfa-synukleinu ( -Syn) jsou charakteristickým znakem Lewyho tělísek, která jsou dobře známá jako marker neuronů PD substantia nigra pars compacta [58]. Ve studii bylo prokázáno, že prvním místem depozice -Syn byla submukózní vrstva střeva [59]. V analýze provedené na vzorcích stolice pacientů s PD byla zřejmá vyšší množství Enterobacteriaceae a nižší počet Prevotellaceae ve srovnání s kontrolní skupinou stejného věku. Zvýšené hladiny Enterobacteriaceae, stejně jako vyčerpané množství Prevotellaceae, ukázaly korelaci s posturálními poruchami a poruchami chůze. Účinek Prevotellaceae je způsoben jeho schopností vytvářet mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA), thiamin a folát jako vedlejší produkty k vytvoření zdravého prostředí [60].

Probiotika jsou definována jako živé mikroorganismy, které mají příznivé účinky na zdraví konzumenta, když je stráveno dostatečné množství. Jejich použití se zvýšilo v lékařské a klinické oblasti se změnou dopadu na další poruchy CNS, včetně úzkosti a deprese [61,62]. Jejich vliv na proliferaci GM byl prokázán [24]. U pacientů s úzkostí/depresí se Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella a Phascolarctobacterium mění směrem k kyselině hippovancampusil OP{ACpamine (snižující kyselinu OPAC). 3}}exprese HT, BDNF a cirkulačního IL-10 při zvýšení plazmatického stresového hormonu [63,64]. Navíc dysregulované hladiny GABA, dopaminu, 5-HT a IL-10 byly také prokázány u úzkosti/deprese spojené s osou střevo-mozek [63–65]. Duševní poruchy související se stresem, jako je úzkost a syndrom dráždivého tračníku (IBS), jsou vysoce korelované. Tato korelace spustila myšlenku studií osy střeva a mozku. Více než 50 procent pacientů trpících IBS má komorbidity úzkosti a deprese [66]. Ve studii Sudo et al. bylo prokázáno, že nenarušené složení GM v raných fázích života má obrovský vliv na zvládání stresu v dospělosti [29]. Pozdější výzkum ukázal, že tato záležitost ovlivní neurochemické sloučeniny, jako je kortikální a hipokampální neurotrofický faktor odvozený z mozku [29,67], hipokampální 5-HT receptor 1A velikosti [67], striatální obrat monoaminů [68] a genová exprese synaptická plasticita [68], která zdůrazňuje silný vliv GM na fenotyp CNS. Navíc dalšími účinky GM jsou úzkost [67,68] a deprese [69], reakce na bolest [70], oblasti krmení, chuti a metabolismu [71].

Kromě AD, PD, úzkostné/depresivní bolesti a stárnutí existují další neurologická zhoršení (např. ALS), která jsou obvykle spojena se změněnou GM a sníženou biodiverzitou střevní flóry, což naznačuje vzájemné vztahy těchto faktorů. Neuroimunitní aktivace může být dosaženo zvýšením hladin druhů produkujících butyrát [48]. Ve vzorcích stolice pacientů s ALS byly také detekovány vyšší hladiny zánětlivých Ruminococcaceae, Enterobacteria a Escherichia coli ve srovnání s kontrolní skupinou [72]. Předklinické výsledky ukázaly zvýšenou propustnost střeva, poškozenou strukturu těsného spojení a zvýšený počet abnormálních buněk Paneth, což je buněčný typ odpovědný za antimikrobiální obranu na zvířecích modelech ALS. Kromě toho GM indikovala posunutou relativní abundanci mikrobiálních druhů včetně poklesu Butyrivibrio fibrisolvens produkujícího butyrát [73]. Klinické důkazy také potvrdily významný nárůst Bacterioidetes a následně sníženou úroveň Firmicutes na Bacteroidetes, stejně jako pokles prospěšných Anaerostipes, Lachnospiraceae a Oscillobakter v GM pacientů s ALS. Došlo se k závěru, že výše uvedené funkční změny u pacientů s ALS souvisí s dysregulovanými hladinami oxidu dusnatého (NO), GABA, LPS, AMPA/N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a oxidačních drah [74–76].

Komunikace střeva a mozku je zprostředkována některými bakteriálními produkty směrem k neurologickým příznakům. U onemocnění RS ukázala studie Farrokhiho a spolupracovníků sníženou sérovou hladinu lipidu 654 jako metabolitu Bacteroides spp. Ve srovnání s kontrolní skupinou [77]. V jiné studii bylo prokázáno, že toxiny B a D Clostridium perfringens [78] mohou způsobit příznaky podobné RS, včetně rozmazaného vidění a poruchy motorických funkcí [56]. Poruchy zraku vyvolané toxiny u pacientů s RS jsou způsobeny zánětem sítnice způsobeným vytvořenými defekty v bariérových žilách a vazbou na vaskulární receptory [79]. U pacientů s RS dochází ke změnám v hladinách Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia a souvisejících rodů [77,80]. To je v souladu s dysregulovanou GABA, sníženými hladinami 5-HT a dopaminu, zatímco zvýšeným IFN-, monocytárním chemoatraktantním proteinem (MCP-1), makrofágovým zánětlivým proteinem (MIP)-1, MIP -1 a IL-6 u pacientů s RS [77,80–82].

Jako další neurologická porucha, která má nepopiratelnou souvislost s GM, má ASD několik změn ve střevních bakteriích, včetně Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Lactobaterio, Presulfvotoviella 83]. Tyto změny jsou doprovázeny patofyziologickými změnami v signalizačních mediátorech, včetně upregulace mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, zatímco down- regulace IL-10, transformující růstový faktor-beta (TGF-) a 5-HT u ASD [11,81,84–87].

Z mechanistického hlediska se zdá, že za asociací střeva a mozku hrají důležitější roli oxidační stres a zánět. Oxidační stres je jedním z významných faktorů podílejících se na mitochondriální dysfunkci, který byl pozorován u neurodegenerativních onemocnění. Je to výsledek nerovnováhy mezi generovanými reaktivními formami kyslíku (ROS) a antioxidačním obranným arzenálem. Biologickými cíli pro molekuly ROS jsou lipidy, proteiny a nukleové kyseliny, které vedou k jejich destrukci a degradaci [88]. Bylo vidět, že komunikace mikrobioty s hostitelskými buňkami může být provedena jejich sloučením s mitochondriálními aktivitami. Potenciálně mohou existovat interakce osy mikrobiota-střevo-mozek s oxidačním stresem CNS. V této linii je zvýšené množství ROS spojeno s dysbiózou mikrobioty vedoucí k zánětu CNS. Na druhou stranu, nesprávná funkce CNS způsobená mozkovými lézemi by mohla vést ke změnám ve složení GM. Vztah mezi oxidativním stresem-mitochondrie-mikrobiota a neurodegenerativními chorobami zdůrazňuje význam osy střevo-mozek [18]. Bylo prokázáno, že stres má dopad na postprandiální gastrointestinální motilitu a navozuje dočasné snížení vyprazdňování žaludku u psů [25]. Stres uplatňuje svůj účinek prostřednictvím mediátorů stresu, způsobuje lokální imunitní aktivitu prostřednictvím změny střevní permeability [89] a může vyvolat změny ve složení zárodků [90].

Několik studií také prokázalo vliv GM na CNS a imunitní systém. Syndrom prosakujícího střeva (LGS), což je pronikání normální flóry do vnějšího lumen střeva a následně zvýšené hladiny neuroaktivních metabolitů, způsobuje neurozánětlivou odpověď v mozku včetně dysfunkce mozečku a hipokampu [91,92]. Bylo prokázáno, že LGS je běžné u pacientů s mnohočetnými poruchami CNS [93] a únik metabolitů do krve ohrožuje CNS [94]. Chronický mírný zánět vede k uvolňování cytokinů do krve a ovlivňuje imunitní systém. Zánět vyvolaný mikroflórou je zprostředkován molekulami, jako jsou LPS a peptidoglykany. Rozpoznání LPS se provádí pomocí TLR4, na které jsou bohaté monocyty, makrofágy a mozkové mikroglie [24]. Studie prokázaly přítomnost zánětlivých odpovědí zprostředkovaných TLR4 u depresivních pacientů s IBS [95,96]. Hladiny prozánětlivých a protizánětlivých chemokinů v krvi mohou být modulovány nepřímo mikrobiotou a probiotiky, které mají přímý vliv na mozkové funkce [24]. Zavedením E. coli do GF myší vedla aktivace makrofágů a infiltrace do tukové tkáně k vysokým hladinám exprese prozánětlivých cytokinů a IFN [97].

Z jiného hlediska mechanismu se ukázalo, že GM mění evoluci, aktivity a abnormality CNS a ENS tím, že váže a stimuluje receptory rozpoznávající vzory (PRR), jako jsou TLR2 a TLR4 [6,98]. Nerovnováha GM komunity, narušení integrity střeva a permeabilita vedou ke zvýšení hladin mikrobiálních produktů a mikrobů asociovaných molekulárních vzorů (MAMP) v mezenterických lymfoidních tkáních, které způsobují výskyt různých neurologických onemocnění [2,9]. Srovnání GF zvířat s konvenčními kontrolními myšmi potvrdilo, že hormonální signalizace, exprese BDNF, neurotransmise a metabolismus aminokyselin byly u GF modelů narušeny [99]. Změny ve složení mikrobioty v důsledku užívání antibiotik ovlivňují integritu a aktivity ENS, neurochemii a snižují počet ganglií sídlících v enterálních gliových buňkách in vivo [100].

Relativně fixní složení GM během života bude narušeno v řadě situací, jako jsou nemoci, expozice antibiotikům a změna stravy nebo životního stylu [2]. V závislosti na závažnosti situace, se kterou se člověk setká, se flóra rychle nebo se zpožděním obnoví do předchozí normální flóry. Ale v některých případech se to nikdy nevrátí a změní se v chronický problém.

Celkově jsou GM a neurodegenerativní onemocnění v obousměrném vztahu a modulace každého z výše uvedených systémů by mohla ovlivnit ten druhý. Tabulka 1 ukazuje změny GM během některých neurodegenerativních onemocnění a související patofyziologické výsledky.

4. Přírodní produkty získané z moře a související zdroje

Tím, že pokrývá 70 procent planety Země a je zde uložena obrovská rozmanitost organismů, je mořské prostředí vynikajícím zdrojem přírodních produktů [88]. Přidružená genetická rozmanitost a biologické aktivity mořských aktivních složek jsou způsobeny drsnými environmentálními podmínkami oceánů, životem v podmínkách vysokého tlaku, nízkých teplot, temných polí a adaptace na stresové podmínky [101]. Molekulová hmotnost přírodních produktů pocházejících z moře se pohybuje od 100 do 1000 Da a je specifická pro individuální taxonomickou klasifikaci [102]. Přežití mikroorganismů GIT, které soutěží s jinými mikroorganismy, je do značné míry závislé na vyrobených nebo externě podávaných přírodních produktech pocházejících z moře. Podílejí se na přitahování, doplňování a dokonce zabíjení ostatních konkurentů. Jak eukaryotické, tak prokaryotické mikroorganismy mohou produkovat sekundární metabolity. Například Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukaryotické houby (např. Penicillium spp., Aspergillus spp.), filamentózní aktinomyces (např. Streptomyces spp.) a suchozemské rostliny produkují sekundární metabolity nebo související metabolity.

V poslední době objevováním nových sekundárních metabolitů, které jsou biologicky aktivní, je jedním z cílů farmaceutického a agrochemického průmyslu vyrábět je ve velkém měřítku. Na základě rozmanitosti struktur sekundárních metabolitů mají obrovský potenciál pro použití proti různým typům onemocnění [103]. Jedním z rysů mořských přírodních zdrojů je, že mohou působit jako nepřetržitý zdroj bioaktivních molekul [88]. Dva hlavní zdroje přírodních produktů pocházejících z moře jsou mořské organismy a houby [104]. Výzkumy ukázaly, že produkce těchto metabolitů není náhodný jev a souvisí s ekologickou nikou [105]. Podle této skutečnosti se chemici, kteří pracují na mořských přírodních produktech, snaží objevit nové druhy, které produkují tyto metabolity [104] unikátními metabolickými a genetickými cestami [88]. Takže mořské organismy a houby přitahovaly velkou pozornost [106].

Doposud bylo možné nalézt více než 100 metabolitů produkovaných mořskými houbami [106]. Zjistilo se, že mnoho přírodních produktů pocházejících z moře vyvolává širokou škálu biologických aktivit, a proto jsou nadále vydatným zdrojem pro výrobu nových léků nebo drogových vodítek. Věříme, že objev nových a extrémních stanovišť pokročí v objevování nových makroorganismů a mikroorganismů, a tak by mohl vést k detekci a izolaci nových přírodních produktů souvisejících s mořským prostředím [107]. Z mikroorganismů, které jsou zdrojem přírodních produktů pocházejících z moře, jsou Eubacteria hlavními, včetně Actinobacteria, Cyanobacteria a dalších bakterií. Kromě toho, Archaebakterie, Euglenoidy (Euglenozoa, Euglenoidea, Prvoci), Dinofligláti, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Prvoci), Nálevníci (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chrysophyceae, Chromsephytes), Chrystario DiatomiaDomematofyt Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophyta (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes nebo trávově zelená (Plantal šupinatá řasa Praslohyaegae, rostlina Chroplohyaegae červené mikrořasy (Rhodophyta, Plantae) a houby (Eumycota) [108]. Konkrétně mořské houby jsou stále podceňovány, ale jsou bohatým zdrojem nových sekundárních metabolitů, ačkoli jejich distribuce a ekologická role často zůstávají omezené. Mořské houby jsou zdrojem biologicky aktivních molekul se známými protirakovinnými,neuroprotektivní, antiangiogeneze, antibiotikum,antivirový, antioxidační aprotizánětlivéčinnosti [109].

5. Přírodní produkty získané z moře proti nemocem: Přístupy k ose střevo-mozek

Jak je uvedeno, přírodní produkty získané z moře lze extrahovat z několika zdrojů, zejména bakterií, hub, mikrořas. Řasy s obecným názvem mořské řasy jsou jedním z hlavních zdrojů sloučenin na mořském základě, které jsou široce používány v průmyslu [110]. Některé z těchto nejdůležitějších mořských metabolitů jsou karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolické sloučeniny a alkaloidy [111]. Na základě jejich antioxidačních, protizánětlivých a imunoregulačních charakteristik vykázaly výše uvedené sloučeniny uspokojivé výsledky při léčbě pacientů s diabetem, obezitou, mozkovým traumatem, ischemickou mrtvicí a dalšími neurodegenerativními onemocněními [112]. Neurodegenerativní onemocnění jsou výsledkem fyziologických a patologických změn, jako jsou ischemické mrtvice a poranění mozku, které končí ztrátou některých neuronů ve specifických oblastech mozku [113]. Bez znalosti přesného mechanismu a etiologie, která stojí za těmito poruchami, mají všechny rysy, jako je oxidační stres, neurozánět, nesprávná funkce mitochondrií, nesprávné skládání proteinů a neadekvátní clearance, což komplikuje jejich řešení [114]. Jednou z preferencí přírodní medicíny před syntetickou je její lepší snášenlivost. Bylo prokázáno, že mořské přírodní produkty mají antioxidační, imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti [115]. Komplexní patologické dráhy neurodegenerativních onemocnění zajišťují potřebu použití mořských přírodních molekul s různými farmakologickými vlastnostmi [116].

5.1. Karotenoidy: Fucoxanthin, Astaxanthin a Lykopen

Jako sloučeniny pocházející z moře jsou karotenoidy pigmenty rozpustné v tucích v rostlinách, řasách, houbách a fotosyntetických bakteriích. Tyto pigmenty vytvářejí jasně žluté, červené a oranžové barvy rostlin, zeleniny a ovoce. Existuje více než 600 různých druhů karotenoidů s antioxidačními účinky [117]. Jejich vztah k fotosyntéze je seskupen do dvou tříd, jedna skupina se přímo účastní fotosyntézy a druhá skupina chrání organismus před fotooxidací [118]. Mezi hlavní karotenoidy produkované mořskými mikroorganismy patří astaxanthin, fukoxanthin, lykopen, salinixanthin, saproxanthin, zeaxanthin, sifonaxanthin, kanthaxanthin, -cryptoxanthin, diadinoxanthin, dinoxanthin, techinaxantin, echinenon a lu3.

Sloučeniny získané z mořských řas mají potenciální antioxidační vlastnosti. Xanthony jsou mořské přírodní produkty obsahující tricyklickou symetrickou strukturu odvozenou od dibenzo- -pironu [119]. Asi 200 molekul xanthonu bylo rozpoznáno jako zdroje rostlin, lišejníků, bakterií a hub [120]. Jejich biologické aktivity zahrnují různé rozsahy antioxidačních [121], antiproliferativních [122], antimikrobiálních [123] a protinádorových aktivit [124] a tato rozmanitost je způsobena jejich interakcemi s více molekulárními cíli [125].

Jedním z nejvýznamnějších xantonů je fukoxantin se slibnými účinky. Fucoxanthin je karotenoid s několika biologickými aktivitami a zdravotními přínosy prostřednictvím protizánětlivých účinků in vitro a in vivo [126,127]. Bylo také prokázáno, že fukoxanthin potlačoval buněčný cyklus a indukoval apoptózu v boji proti rakovině [128]. Hepatoprotektivní, kardioprotektivní a antidiabetické účinky fukoxanthinu i jeho vliv na metabolický syndrom [129] jsou rovněž indikovány v souběžných studiích [130]. Fucoxanthin je produktem Sargassum siliquastrum (hnědé řasy) a chrání DNA před oxidací [16]. Hnědé řasy, jako původ fukoxanthinu, vykazovaly antioxidační a protizánětlivé účinky v gliových buňkách [131]. Nicméně několik dalších hnědých řas je mořskými zdroji fukoxanthinu, včetně Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia a Cladosiphon okamuranus [117]. Výsledky výzkumu doporučují používat u onemocnění CNS metabolity řas, zejména fukoxanthin [132,133]. Fucoxanthin při společné inkubaci s monomery A 1–42 vyčerpával tvorbu fibril A 1–42 a oligomerů A 1–42 a vykazoval inhibiční účinek agregace A [134]. Kromě toho fukoxanthin zabraňuje poškození DNA prostřednictvím H2O2, které je doprovázeno zvýšenými hladinami glutathionu (GSH) a superoxiddismutázy (SOD) [135]. Také chrání LPS-aktivované BV-2 mikroglie prostřednictvím dráhy jaderného faktoru erytroidního 2-faktoru 2 souvisejícího s hemem (Nrf2)/hemoxygenázy (HO)-1 a podporuje přežití buňky prostřednictvím cAMP- dependentní proteinkináza (PKA)/cAMP response element-binding (CREB) dráha a zvýšení sekrece BDNF [136]. Fucoxanthin také chrání buňky BV2 indukované A 42- před zánětem prostřednictvím snížení prozánětlivých mediátorů, jako jsou TNF-, IL-6, IL-1 a prostaglandin (PG)E2. Exprese indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) a fosforylace dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) byly sníženy vlivem fukoxanthinu [135]. Snížená exprese iNOS a COX-2 a sekrece zánětlivých faktorů, jako jsou TNF-, IL-6, PGE2 a NO se podílejí na inhibici Akt/NF-κB a MAPK/stimulačního proteinu{{49 }} (AP-1) dráhy v LPS-aktivovaných BV-2 mikrogliích byly pozorovány jako ochranná aktivita fukoxanthinu [135]. Jedním z hlavních přispěvatelů k patologickým procesům AD je ukládání A [137,138].

Oligomery A jsou známé svou neurotoxicitou a jsou jednou z klíčových sloučenin, které se účastní neurodegenerace AD. Je také prokázáno, že fukoxanthin se svými antioxidačními a antiapoptickými vlastnostmi by mohl hrát ochrannou roli proti oligomerům A v buňkách SH-SY5Y. Kaskáda PI3K/Akt jako ochranný mechanismus bude narušena oligomery A a bude aktivována destruktivní série reakcí řízených extracelulární signálně regulovanou kinázovou (ERK) dráhou. Bylo také prokázáno, že společná inhibice GSK-3 a mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) by mohla zastavit destruktivní účinky A . Lze tedy učinit závěr, že dráhy PI3K/Akt a ERK mohou přispívat k neurotoxicitě stimulované oligomerem. Účinky A na dráhy PI3K/Akt a ERK by mohly být zastaveny použitím fukoxanthinu. Kromě toho by dva inhibitory PI3K, LY294002 a wortmannin, pokud by byly použity, mohly zastavit účinky fukoxanthinu. Tento výsledek naznačuje, že mechanismus, kterým fukoxanthin uplatňuje své neuroprotektivní účinky, by mohla být aktivace kaskády PI3K/Akt současně se zastavením dráhy ERK. Aktivace Akt fukoxanthinem by také mohla modulovat NF-κB, pokud jde o snížení oxidačního stresu [139]. Také snížil apoptózu a oxidační stres v buňkách SH-SY5Y prostřednictvím aktivace dráhy PI3K/Akt pro přežití a potlačení proapoptotické dráhy ERK a zabránění apoptóze stimulované H2O2 [140].

Skopolamin [141] a A oligomer [141] mohou přispívat ke kognitivním poruchám u myší. Fucoxanthin tím, že inhibuje aktivitu acetylcholinesterázy (AChE), reguluje aktivitu cholinacetyltransferázy (ChAT) a zvyšuje expresi BDNF, má u těchto poruch ochrannou roli. Neuroprotektivní mechanismus závislý na autofagických drahách Nrf2/ARE a Nrf{3}} se účastní zmírnění traumatického poranění mozku zprostředkovaného fukoxantinem [142]. Fucoxanthin také ukázal slibné výsledky proti nemocem souvisejícím se zánětem u lidí díky použití PI3K/Akt/CREB/peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru gama koaktivátoru a drah Nrf2/ARE [127,130]. V nedávné studii Sun et al. fukoxanthin inhiboval Lachnospiraceae a Erysipelotrichaceae související se zánětem a zároveň zvýšil Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium a některé bakterie produkující butyrát [143]. Guo a kol. ukázaly kritickou roli fukoxanthinu při modulaci poměru Firmicutes/Bacteroidetes a hojnosti Akkermansie, takže by to mohla být příznivá funkční potravina cílená na mikrobioty [144]. Prokázala také slibnou interakci se střevními Escherichia coli a laktobacily směrem k inhibici růstu patogenních bakterií [145]. Fucoxanthin tedy vyvíjí GM a moduluje neuronální zánětlivé/oxidační/apoptotické dráhy, čímž zeslabuje osu střevo-mozek směrem k neuroprotektivním reakcím.

Nejznámějšími karotenoidy generovanými mořskými houbami jsou komerčně dostupné astaxanthin a -karoten [117], což je xantofylový karotenoid s nejúčinnějším antioxidantem [146]. Extrakce astaxanthinu se provádí kvůli jeho lipofilní povaze rozpouštědly, kyselinami, metodami spojenými s mikrovlnami a enzymy [147]. U červené bazidiomycetové kvasinky jménem Phaffifia rhodozyma byl astaxanthin extrahován z cytoplazmatické membrány [88]. Kardinálními mikroorganismy se schopností syntetizovat astaxanthin jsou mikrořasy Chlorella zofifiningiensis, Chlorococcum spp., červené kvasinky Phaffifia rhodozyma a mořské Agrobacterium aurantiacum [148]. V důsledku toho řasy, kvasinky a korýši produkují astaxanthin jako vedlejší produkt. Vyšší náchylnost mozku k oxidativnímu stresu je způsobena jeho nadměrným metabolismem, existencí již oxidovaných molekul, jako jsou katecholaminové neurotransmitery, a polynenasycené mastné kyseliny, které jsou ve struktuře buněčné membrány. Další průzkum odhalil další biologické aktivity a přínosy pro zdraví z této sloučeniny [149,150]. Uvádí se také protirakovinný [151], antiobezitní/triglycerid/cholesterol, kardioprotektivní [152,153], hepatoprotektivní [154] a antidiabetický [155] účinek astaxantinu [149].

Pokračovat ve čtení....