Část 1: Patologie entorhinálního Tau, epizodický pokles paměti a neurodegenerace ve stárnutí
Mar 18, 2022
Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 a X William J. Jagust1,4
1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Germany, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Severní Karolína 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720, a 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158
Mediální temporální lalok (MTL) je časným místem akumulace tau a dysfunkce MTL může být základem epizodického poklesu paměti při stárnutí a demenci. Posmrtné údaje naznačují, že taupatologie v transentorinální kůře je běžná ve věku60, zatímco rozšíření do neokortikálních oblastí a zhoršení kognice je spojeno s amyloidem (A). Použili jsme [18F]AV-1451a[11C]PiBpozitronovou tomografii, strukturální MRI a neuropsychologické hodnocení, abychom prozkoumali, jak in vivo akumulace tau v oblastech temporálního laloku, A a MLatrofie přispívají k epizodické paměti inkognitivně normálních starších dospělých (n 83; věk,77 6 let ;58 procent žen). Postupné regrese identifikovaly tau v oblastech MTL, o nichž je známo, že jsou ovlivněny ve stáří, jako nejlepší prediktor výkonu epizodické paměti nezávisle na stavu A. Nebyl zaznamenán žádný interaktivní účinek MTLtau s Aonpamětí. Vyšší MTLtau souvisel s vyšším věkem u subjektů bez důkazů o A. Mezi episodickými lalůčky se nejvíce týkala taupapaměti v parapaměti, , zejména zadní entorinální kůra, která v naší parcelaci zahrnuje transentorinální kůru. U subjektů s longitudinálními MRI a kognitivními údaji (n 57), entorhinaltrofyzivním zrcadlovým vzorem softaupatologie a jejich vztahem k poklesu paměti. Naše údaje jsou v souladu s neuropatologickými studiemi a dále naznačují, že entorhinaltaupatologie je základem poklesu paměti ve stáří i bez A.
Klíčová slova: -amyloid; stárnutí; epizodická paměť; pozitronová emisní tomografie; tau; transentorinální kůra
Prohlášení o významu Tautangle a -amyloidní (A ) plaky jsou klíčovými lézemi u Alzheimerovy choroby (AD), ale obě patologie se také vyskytují u kognitivně normálních starších lidí. Neuropatologické údaje ukazují, že tau spleti v mediálním temporálním laloku (MTL) jsou základem epizodických poruch paměti u AD demence. Zůstává však nejasné, zda patologie MTL tau také odpovídá za poruchy paměti často pozorované u starších lidí a jak A ovlivňuje tento vztah. Pomocí tau-specifických a A-specifických indikátorů pozitronové emisní tomografie jsme ukázali, že in vivo MTLtau patologie je spojena s epizodickou paměťovou výkonností a MTL atrofií u kognitivně normálních dospělých, nezávisle na A. Naše data ukazují na patologii tau MTL, zejména v entorinální kůře, jako substrát epizodické ztráty paměti související s věkem.
Materiály a metody
Účastníci
Náš vzorek obsahoval 83 kognitivně normálních OA z Berkeley Aging Cohort Study (BACS), longitudinální studie normálního stárnutí. Aspekty funkce paměti byly nedávno hlášeny u podskupiny 33 subjektů (Schll et al., 2016). Subjekty podstoupily strukturální MRI, [ 18F]AV-1451 a [ 11C]PiB PET zobrazení, neuropsychologické vyšetření a standardní laboratorní krevní testy včetně genotypizace APOE (u osmi subjektů chybí data).
Požadavky na způsobilost pro zařazení do BACS zahrnují následující: žádné kontraindikace MRI nebo PET, samostatný život v komunitě, skóre Mini-Mental State Examination (Folstein et al., 1975) 25, v rozmezí 1,5 SD od normativních hodnot na Kalifornském slovním testu Learning Test (CVLT; Delis et al., 2000) a opožděné vybavování z testu vizuální reprodukce (VR) (Wechsler, 1997), nepřítomnost neurologického nebo psychiatrického onemocnění a nedostatek závažných zdravotních onemocnění a léků, které ovlivňují kognici. Jedinci, kteří dosáhli výkonu pod hranicí CVLT nebo VR v jednom následném sezení, zůstali ve studii, protože nás zajímaly biomarkery, které jsou základem poklesu paměti související s věkem.
Získávání a předzpracování dat
Kognitivní data. Průřezová neuropsychologická data nejblíže k AV-1451 tau skenu byla použita k výpočtu složených skóre pro epizodickou paměť, pracovní paměť a domény exekutivních funkcí. Kognitivní data byla shromážděna během 117 87 d od tau PET skenu. U 85 procent subjektů bylo časové zpoždění 6 měsíců. Pouze u jednoho subjektu bylo zpoždění 1 rok (1,3 roku). Skóre Z bylo vypočteno jako průměr skóre jednotlivých testů transformovaných do Z pomocí průměru a SD z dat první kognitivní relace většího vzorku 164 účastníků BACS OA (věk: 74 6 let; vzdělání: {{12} } let; 60 procent žen), které také zahrnovaly 83 zde studovaných OA.
Kompozitní paměťové skóre zahrnovalo krátké zpoždění a dlouhé zpoždění (po 20 minutách) volné vyvolání testů CVLT a VR. Skóre pracovní paměti zahrnovalo celkové skóre testu WMS-III Digit Span vpřed a vzad. Složené skóre exekutivních funkcí zahrnovalo test Digit-Symbol (Smith, 1982), správné číslo za 60 s ve Stroopově interferenčním testu (Stroop, 1938) a skóre „Trail B minus A“ z testu tvorby stop (Reitan, 1985 skóre obrácené po Z-transformaci).
Padesát sedm z 83 OA mělo longitudinální MRI i kognitivní data (2 skeny/testovací sezení). Tyto subjekty absolvovaly 2 až 10 relací kognitivního testování (průměrně 5.6 2.2) po dobu 5.6 2.5 let s průměrným zpožděním 1.3 0. 3 roky mezi sezeními. U těchto subjektů s dostupnými longitudinálními MRI a kognitivními daty jsme také hodnotili míry změny epizodické paměti (pomocí lineárních modelů smíšených efektů k odvození sklonů).
MRI data. U všech subjektů byly v Lawrence Berkeley National Laboratory (Schll et al., 2016) pořízeny snímky s rychlým gradientem echa (MPRAGE) připravené pomocí 1 1 1-mm-rozlišení T1-. Tyto snímky byly použity pro definici zájmových oblastí mozku (ROI) a pro příčné i podélné měření atrofie MTL.
zlepšení paměti: doplněk CIstanche
Výstup Free Surfer z nejbližšího 1,5 T MRI skenu byl použit k odvození bilaterálního středního objemu HC a entorinální tloušťky jako průřezové míry MT latrofie. MRI plechovky byly získány během 65 128d od tau PET skenu. Objemy HC byly korigovány na ICV (aby se zohlednily rozdíly ve velikosti hlavy) pomocí následující lineární rovnice: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Střední ICV), kde Voladj je upravený objem HC, Volraw(i) je původní objem pro jednotlivce, b je směrnice objemu HC regresního na ICV a střední ICV je průměr vzorku ICV (Raz et al., 2015).
Padesát sedm z 83 OA mělo longitudinální 1,5 T MRI data s 2–5 skeny (průměr 2.8 0,9) za období 4.{10}},6 let a průměrným zpožděním 2 .3 1.4 roky mezi dvěma vyšetřeními magnetickou rezonancí. Pro získání spolehlivých odhadů podélného objemu a tloušťky byly tyto snímky T1 zpracovány podélným proudem FreeSurfer (Reuter et al., 2012). Konkrétně nezaujatý prostor šablony a obrázek v rámci subjektu (Reuter a Fischl, 2011) jsou vytvářeny pomocí robustní, inverzně konzistentní registrace (Reuter et al., 2010).
PET data. Podrobný popis akvizice AV-1451 tau PET a PiB APET pro BACS/UCSF (University of California San Francisco) byl publikován dříve (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). AV-1451 skeny byly shromážděny během 49 91 d PiB. Snímky PiB a AV-1451 PET byly rekonstruovány pomocí uspořádaného algoritmu maximalizace očekávání podmnožiny s útlumem hmotnosti a vyhlazeny pomocí 4 mm Gaussova jádra s korekcí rozptylu (vypočtené rozlišení obrazu, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 pomocí Hoffmanova fantomu).
Snímky AV-1451 standardizovaného poměru hodnoty vychytávání (SUVR) byly společně zaregistrovány a rozděleny na strukturní MRI, která je časově nejblíže, jak již bylo zmíněno dříve. Vytvořili jsme AV-1451 SUVR snímky na základě průměrného vychytávání 80–100 minut po injekci (Shcherbinin et al., 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017) normalizované středním nižším vychytáváním šedé hmoty mozečku . Vyloučili jsme vyšší část cerebelární šedé z naší referenční oblasti, protože vykazovala častou vazbu indikátoru (Baker et al., 2017a). Vytvořili jsme nižší cerebelární šedou ROI ze šablony reverzně normalizované cerebelární SUIT (Aspatially Unbiased Atlas Template of the Cerebellum and Brainstem), jak je podrobně popsáno v Bakeretalu. (2017a).
Abychom odvodili střední hodnoty Braak-ROI konzistentní s naším dříve publikovaným tokem předběžného zpracování a stagingovým přístupem založeným na Braakovi (Maass et al., 2017), byly snímky SUVR vyhlazeny se 4.7 4.7 2.8 mm 3 jádra FWHM k dosažení rozlišení 8 8 8 mm 3 (tj. rozlišení dat iniciativy Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, na kterých jsme ověřili naše Braakovy prahy). Tyto vyhlazené snímky SUVR byly korigovány částečným objemem (PV) pomocí přístupu Geometric Transfer Matrix (Rousset et al., 1998) s ROI odvozenou od FreeSurfer, jak je popsáno Bakerem et al. (2017a). Cílem PVC bylo korigovat krvácení z choroidálního plexu a bazálních ganglií do sousedních oblastí (jako je HC), zohlednit PVefekty v důsledku atrofie a korigovat přelévání z extrakortikálních hotspotů. Hodnoty SUVR ROI korigované na PV byly renormalizovány pomocí nižší cerebelární šedé korigované na PV. Pro analýzy subregionálních vzorů vychytávání tau-traceru temporálního laloku jsme použili nevyhlazené snímky SUVR (protože jsme chtěli zachovat nejvyšší možné rozlišení), které byly také PV-korigovány po parcelaci temporálního laloku.
Jednotlivé snímky PiB byly znovu zarovnány, společně registrovány a rozřezány na nejbližší strukturální MRI. DVR pro obrazy PiB byly generovány pomocí Loganovy grafické analýzy na PiB snímcích odpovídajících 35–90 minutám po injekci s použitím referenční oblasti šedé hmoty mozečku (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). Globální kortikální PiB DVR byl vypočítán jako vážený průměr frontálních, temporálních, parietálních a zadních cingulárních kortikálních oblastí odvozených od FreeSurfer. Účastníci byli klasifikováni jako PiB-pozitivní, pokud jejich globální PiBDVR bylo 1,065, auto-adaptované z předchozích prahových hodnot vyvinutých v naší laboratoři (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). Zahrnuli jsme pouze OA s plně dynamickými daty PiB.
Výhoda CIstanche: proti stárnutí
Absorpce AV-1451 v kompozitních oblastech Braak. My (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) jsme spolu s dalšími laboratořemi (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig et al., 2017) navrhli přístupy kshrnující příjem indikátoru v ROI, který je paralelní s Braakovým přístupem. Konkrétně jsme vypočítali vážené bilaterální průměrné hodnoty SUVR po PVC v nativním prostoru ze tří kompozitních ROI, které se blíží anatomickým definicím Braakových stadií I/II, III/IV a V/VI. FreeSurfer indexy pro různé Braak ROI lze nalézt v Baker et al. (2017a). Nedávno jsme vyvinuli prahové hodnoty AV-1451 SUVR pro každou Braak ROI na základě dat pacientů s AD a kontrol, abychom přiřadili subjekty do jednoho ze čtyř stádií (Scho¨lletal., 2016; Maass et al., 2017). Počet předmětů zařazených do každého stupně je shrnut v tabulce 1.
Parcelace spánkového laloku. Ke zkoumání souvislostí mezi regionálními vzory tau temporálního laloku a pamětí jsme použili ROI odvozené od FreeSurfer HC, EC, parahippocampal cortex (PHC), gyrus fusiforme (FuG), gyrus temporalis inferior (ITG) a gyrus temporal medium (MTG; Desikan et al., 2006) a rozdělil je podél podélné osy spánkového laloku. To je schematicky znázorněno na obrázku 1A a pro snímek skupiny T1 v prostoru MNI na obrázku 1B. Použili jsme nejpřednější, střední a nejzadnější řez HC (obr. 1, řezné body 1–3) jako orientační body ke koronálnímu rozříznutí každého gyru (PhG, FuG, ITG a TG) na čtyři segmenty (ant, med , post, post-HC). Krájení bylo provedeno pro každou hemisféru zvlášť. Tyto anatomické orientační body byly vybrány, protože je lze automaticky určit (v Matlabu) pomocí segmentace HC FreeSurfer.
EC definovaná FreeSurferem pokrývá přední část PhG, včetně mediální banky kolaterálního sulcus, a tudíž pravděpodobně zahrnuje také transentorinální oblast (BraakandBraak, 1985,1991; Taylor a Probst, 2008), odpovídající Brodmannově oblasti (BA ) 35 nebo do mediálního perirhinálního kortexu (Kivisaari et al., 2013). Nedávno byl publikován protokol pro segmentaci transentorhinálního kortexu v 7 T (Berron et al., 2017). Rostrální a kaudální hranice EC definovaná FreeSurferem je rostrální konec kolaterálního sulcus a amygdaly. FreeSurfer označený „parahipocampal cortex“ (který se v původním článku ByDesign et al., 2006 nazývá „parahipocampal gyrus“) je zadní částí PhG, která hraničí s EC. Před parcelací jsme sloučili FreeSurfer EC a PHC ROI, abychom získali kontinuální PhG ROI.
Přesouváme-li se z přední části do zadní, „mravenčí“ segment každého gyru začíná na své přední hranici definované FreeSurferem a končí na prvním (nejpřednějším) řezu HC. Segment "med" končí uprostřed
plátek HC (započítání všech koronálních plátků HC a dělení 2). Segment "post" končí na posledním (nejzadnějším) koronálním řezu HC, který také odpovídá nejzadnějšímu řezu FreeSurfer definovaného "parahipokampálního kortexu". Nazvali jsme část FuG, ITG a MTG posteriortotheHCthe"post HC."PHCisposteriorlyadjoined lingual gyrus (LiG). Náš segment PhGant pokrývá přední část EC, zatímco náš segment PhGmed pokrývá zadní část EC. Post segment PhG odpovídá PHC. Všimněte si, že naše hranice mezi EC a PHC (uprostřed HC) je více pozadu než orientační bod definovaný FreeSurferem (konec amygdaly) a přibližně odpovídá konci hlavy HC. Zaznamenali jsme také, že BA36 nebo laterální část perirhinální kůry pokrytá FuG, zejména FuGant a FuGmed. Hodnotili jsme také průměrné SUVR z amygdaly, která hraničí s HC vpředu. Subregionální SUV temporálního laloku byly odvozeny v individuálním (tj. subjektovém) prostoru po PVC, ale stejná parcelace byla provedena také v prostoru MNI bez PVC. Všimněte si, že jednotlivé snímky T1 byly společně registrovány a rozřezány (před parcelací) na avg152T1.nii poskytované SPM, což je zarovnání přední komisury a zadní komisury.
AV{0}} zpracování dat pro analýzy v prostoru MNI. Pro voxelové analýzy byly snímky SUVR (nevyhlazené) transformovány do prostoru MNI152 pomocí DARTEL (diffeomorfní anatomická registrace prostřednictvím exponenciální lži algebry). Snímky T1 byly segmentovány v SPM12. Nativní a DARTEL-importované segmenty šedé a bílé hmoty byly použity k vytvoření šablony DARTEL specifické pro studii. Výsledná toková pole sloužila k normalizaci snímků SUVR a snímků T1 na prostor MNI (zachovat koncentraci; rozlišení: 1.5 1.5 1.5 mm 3, žádné další vyhlazování). Vytvořili jsme obraz skupiny T1 specifický pro studii zprůměrováním všech deformovaných obrazů T1. Podobně jako při zpracování snímků T1 v individuálním prostoru jsme segmentovali snímek skupiny T1- pomocí FreeSurfer (atlas Desikan–Killiany), abychom odvodili ROI, které byly použity pro parcelaci temporálního laloku v prostoru MNI (obrázek 1B).
Výhoda CIstanche: zlepšení paměti
Experimentální design a statistická analýza
Korelační analýzy a regresní modely založené na ROI. Nejprve jsme provedli korelační analýzy, abychom popsali vztah mezi každým kognitivním měřítkem a věkem, globální PiB DVR, regionální AV-1451 SUVR v Braak kompozitních ROI, bilaterální entorinální tloušťku a bilaterální HC objemy. Přeskočené Pearsonovy korelační koeficienty byly získány pomocí Robust Correlation Toolbox v Matlabu (http://sourceforge.net/projects/robust tool/), aby se omezil vliv odlehlých hodnot a heteroskedasticity dat (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet a kol., 2012). Sada nástrojů (funkce přeskočena- _correlation.m) provádí Pearsonovy testy po odstranění bivariantních odlehlých hodnot tím, že bere v úvahu celkovou strukturu dat a poskytuje zaváděcí 95procentní intervaly spolehlivosti (CI). Čísla zobrazují odlehlé hodnoty vyloučené z vynechané Pearsonovy korelace černě. Korelace byly považovány za významné, pokud 95procentní CI nezahrnovala nulu. Tyto korelační analýzy byly pouze popisné a nebyly korigovány pro vícenásobná srovnání (všimněte si, že jsme provedli postupnou regresi, abychom identifikovali nejlepší prediktor pro epizodickou paměť). Sada nástrojů neumožňuje uživatelům kontrolovat účinky dalších proměnných, jako je pohlaví nebo vzdělání. Vzdělání však významně nesouviselo s žádným kognitivním skóre (Pearsonova korelace, všechna p 0,37, všechna r 0,10). Pohlaví bylo pouze příbuzné
Nakonec jsme zhodnotili vztah změny entorhinální tloušťky k měření tau temporálního laloku a epizodické změně paměti v podskupině 57 OA s longitudinálními MRI a kognitivními daty pomocí robustních korelací.
Při porovnávání síly mezi robustními závislými korelacemi jsme použili percentilový bootstrapping přístup, jak popisuje Wilcox (2016). Skript Matlab implementující postup je k dispozici online (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).
Voxelovy regrese. Provedli jsme voxelové regrese v prostoru MNI (bez PVC), abychom dále prozkoumali prostorový vzorec epizodických asociací paměť–tau v celém mozku. Snímky SUV-pokřivené MNI byly vloženy do vícenásobné regresní analýzy v SPM12. Nepoužili jsme žádné explicitní maskování. Výsledky jsou opraveny rodinnou chybou (FWE) na úrovni clusteru (p 0.05) s neopravenou prahovou hodnotou p 0,001 na úrovni voxelů.
Lineární modely se smíšenými efekty pro odvození sklonů. Pro posouzení změn v entorhinální tloušťce nebo výkonu epizodické paměti v průběhu času byly generovány sklony pomocí lineárního modelu smíšených efektů v R ("lme4"). Měření entorhinální tloušťky byla odvozena z podélného potrubí FreeSurfer. Následující model, včetně náhodných sklonů a náhodných úseků, byl přizpůsoben datům za předpokladu, že sklony a úseky jsou nezávislé: lmer[doba paměti (čas 1 Subj) (1 Subj)], kde čas je čas skenování MRI nebo kognitivního sezení v letech ve vztahu k prvnímu MRI, respektive k prvnímu sezení. Následující model s korelovanými sklony a průsečíky odhalil velmi podobné výsledky:[lmer(čas paměti (1-čas Subj)].
Výhoda doplňku CIstanche: zlepšení paměti
Výsledek
Charakteristika předmětu
Současný vzorek zahrnoval 83 kognitivně normálních OA (věk, 77 6 let), z nichž 36 bylo A-pozitivních (A; PiB DVR, 1,065). Charakteristiky vzorku pro celou skupinu a také pro A-negativní (A) a A samostatně subjekty jsou shrnuty v tabulce 1.
Subjekt měl výrazně nižší vzdělání ({{0}} let) než subjekty A (17 2 let; t(81) 2,34,p 0.022, nezávislý t-test vzorků), ale nelišily se věkem, pohlavím ani žádnou strukturální mírou (allp je 0,88). Všimli jsme si však, že věkové rozmezí bylo širší u subjektů A (60–93 let) než u subjektů A (69–86 let). Podíl nosičů alely apolipoproteinu E (APOE) 4 byl významně vyšší ve skupině A [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 test].
Vytvořili jsme složené Z skóre pro epizodickou paměť, která zahrnuje krátkodobou a dlouhodobou volnou paměť ve verbální a vizuální paměťové úloze, stejně jako pro oblasti pracovní paměti a exekutivních funkcí (viz Materiály a metody). Subjekty A a A si vedly podobně pro všechna složená skóre (allt's1,65,allp's0.10, nezávislý výběrový t-test). Subjekty A měly horší výsledky v testu CVLT s krátkým zpožděním (t(81) 1,99, p 0,049).
