Modulace lidské paměti hlubokou mozkovou stimulací entorhinálně-hipokampálního okruhu

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktní

Neurologické poruchy postihující člověkaPaměťpředstavují velkou vědeckou, lékařskou a společenskou výzvu. Přímá nebo nepřímá hluboká mozková stimulace (DBS) entorinálně-hipokampálního systému, hlavního mozkuPaměťhub, byl studován u lidí s epilepsií nebo Alzheimerovou chorobou s cílem zlepšitPaměťvýkon nebo pomalýPaměťpokles. Bez ohledu na variabilitu dosud používaných časoprostorových parametrů stimulace je pravděpodobné, že budoucí DBS pro paměť bude využívat nuanční přístupy s uzavřenou smyčkou, které jsou synergické s nativními fyziologickými procesy. Potenciál pro editaci člověkaPaměť—dekódování, vylepšování, přijímání nebo mazání konkrétních vzpomínek — nabízí vzrušující terapeutické možnosti, ale také vyvolává značné etické obavy.

Klíčová slova: Hluboká mozková stimulace; neuromodulace;Paměť; hippocampus; entorinální kůra

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Neurochirurgické oddělení, University of California, Los Angeles, Spojené státy americké, 90024;

2Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, United States, 90024;

3Tel Aviv Medical Center a Tel Aviv University, Tel Aviv, Izrael

Pozadí:

Výzva

Jednou z kritických výzev, kterým společnost čelí v 21. století, je přízrak kognitivní katastrofy postihující miliony lidí v našem středu, kteří čelí postupné ztrátěPaměť. S rostoucím stárnutím populace a prevalencí různých demencí, jako je Alzheimerova choroba (AD), roste potřeba nalézt terapeutická opatření; dosud nebylo zjištěno, že by účinná farmakologická činidla poskytovala symptomatickou úlevu, která by mohla obnovit kvalitu života. Zachování člověkaPaměťa jeho posílení v době poklesu je proto velkou výzvou pro lidský stav. Musíme tedy uvažovat o rozšíření lidské paměti zavedením neuroprotetických zařízení, která by mohla interagovat s lidským mozkem prostřednictvím elektrických nebo chemických signálů. Abychom dosáhli takové bionické budoucnosti, kde se mozek a stroj hladce propojí, musíme zvážit specifické mozkové sítě, kde byla stanovena přímá kauzální role v paměťových procesech. Zde uvažujeme vnější modulaci entorhinálně-hipokampálního okruhu, hlavního orgánu deklarativní a epizodické paměti lidského mozku.

Click to prášek Cistanche zdravotní přínosy pro paměť

Existují dva hlavní, paralelní proudy objevů, které implikují mediální temporální lalok (MTL) s hipokampálně-entorinálními obvody jako centrum deklarativní paměti (Buzsaki a Moser, 2013). Za prvé, literatura o hlodavcích učinila velký pokrok v lokalizaci obvodů prostorové paměti v mediálním temporálním laloku (Moser et al., 2008).

Za druhé, mediální temporální lalok je také hlavním mozkovým okruhem pro transformaci lidské zkušenosti a zkušenosti primátů do trvalých reprezentací, které lze později vědomě získat. To je podporováno velkým množstvím základních vědeckých a lékařských objevů, od neurofyziologie primátů a studií lézí až po elektrofyziologii člověka a neurozobrazovací studie, stejně jako mozkové léze vedoucí ke specifickým deficitům paměti (Squire, 2004). Tato literatura společně podporuje jednotný model úlohy entorhinálně-hipokampálních obvodů vyvíjejících se napříč druhy k podpoře prostorové i neprostorové paměti, která vyvrcholí lidskou sémantickou a epizodickou pamětí.

Elektrická stimulace v lidském mozku

Hlavní prostředky modifikace mozkových funkcí jsou chemické (farmakologické) a elektrické. Elektrická stimulace se tedy používá k léčbě dysfunkce lidského mozku při onemocnění. Zejména hluboká mozková stimulace (DBS) je invazivní forma elektrické stimulace, při které jsou stimulační elektrody implantovány přímo do mozku a mohou aplikovat elektrický proud do okolní mozkové tkáně.

Tento přístup byl přijat pro modulaci neuronových okruhů pro terapeutický účel. Jeho použití bylo zvláště úspěšné u Parkinsonovy choroby a dalších pohybových poruch (Gross a Lozano, 2000). Využití DBS se také zkoumá u různých neurologických a neuropsychiatrických poruch, jako je deprese, OCD a další, se slibnými výsledky (McLaughlin et al., 2016). V nedávné době se několik studií zabývalo výzvou aplikace DBS na paměťovou doménu s nadějí na zlepšení zhoršení paměti, které doprovází několik poruch, jako je Alzheimerova choroba, traumatické poranění mozku a epilepsie.

Před terapeutickou aplikací DBS se k mapování kortikálních funkcí běžně používala elektrická stimulace. Elektrická stimulace v primární motorické a smyslové oblasti, kterou propagoval Wilder Penfield během operací na pacientech v bdělém stavu v lokální anestezii, vyvolala diskrétní pohyby nebo vjemy, ale při použití jinde, jako jsou Brocovy a Wernickeovy oblasti nebo úhlový gyrus, narušila výkon řeči a jazyka. úkoly (Penfield a Jasper, 1954, Penfield a Perot, 1963, Penfield a Roberts, 1959). Takové narušení komplexních kognitivních funkcí ukázalo, že stimulovaná místa byla zapojena do testované funkce. Kromě objasnění oblastí mozku, které se obecně podílejí na různých funkcích, to mělo bezprostřední praktické využití, což umožnilo neurochirurgům identifikovat funkční kůru, které je třeba se během operace vyhnout (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann a kolegové použili elektrickou stimulaci (2–10 mA, bipolární při 50 Hz) v mozkové kůře během strukturovaných úloh k mapování paměťových procesů. Zjistili, že stimulace míst v temporálním a frontálním kortexu, když se aplikuje v různých fázích mnemotechnického zpracování, narušuje paměťovou výkonnost (rozpoznávání verbálního nebo vizuálně prostorového materiálu nebo volné vybavování) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Princip těchto studií byl podobný jazykovému mapování: komplexní funkce, jako je paměť, by měly být narušeny hrubou stimulací zahrnuté šedé hmoty. Jediné místo se stimulací vyvolaným zlepšením paměti bylo ve skutečnosti v thalamu, kde stimulace ventrolaterálního jádra během kódování vedla ke zlepšení výkonu při následném vyhledávání (Ojemann, 1975).

Ačkoli kortikální stimulace nevedla ke zlepšení paměti, po stimulaci míst ve spánkovém laloku pacienti občas uváděli skutečné zážitky, odlišné vzpomínky nebo vjemy. (Penfield a Perot, 1963). Tyto zážitky se vyznačovaly živostí a autenticitou („skutečnější než zapamatování“), přesto nebyly nikdy aktivovány dva zážitky současně a pacienti si byli vědomi, že jsou na operačním sále. Tyto zkušenosti byly pociťovány jako demonstrující trvalé reprezentace ve spánkovém laloku, které se staly přístupné lidskému vědomí stimulující sondou. Penfield pak postuloval: "V mozku je proud vědomí... skrytý v interpretačních oblastech spánkového laloku je klíčový mechanismus, který odemyká minulost" (Penfield, 1958).

Zkušenostní reakce vyvolané kortikální elektrickou stimulací temporálního laloku byly popsány v různých publikacích od Penfielda (přezkoumány v Lee et al. (2013b)), přičemž mnohé z nich vyvolávají dojem vybavených vzpomínek vynořujících se na platformě vědomí. Tyto reakce však byly sporadické a jejich vztah ke specifickým neuronovým obvodům bylo obtížné rozebrat, zejména proto, že se předpokládalo, že stimulace ovlivňuje relativně velký objem tkáně a neuropilu. Nedávná zpráva však prokázala schopnost generovat paměťové flashbacky u 48 procent lidí s Alzheimerovou chorobou prostřednictvím silné (7–10 V) stimulace fornixu a subcallosální oblasti (Deeb et al., 2019). Tyto zkušenosti zahrnovaly jak autobiografické, epizodické vzpomínky, tak sémantické vzpomínky ve formě pojmů (např. pacientka „přemýšlí o dceři“). Některé z těchto vzpomínek získávaly více detailů s rostoucí úrovní stimulace. Tyto anekdoty o stimulaci vyvolávající silné vzpomínky inspirovaly nové linie výzkumu zaměřené na záměrnou modulaci neurální funkce, aby bylo možné lépe porozumět neurálním procesům zapojeným do paměti a prozkoumat, zda by taková modulace mohla být použita terapeuticky.

Časoprostorové úvahy o stimulaci

Neuromodulace je časoprostorový zásah do funkce mozku, který zavádí elektrochemické změny s odlišným časovým profilem v určitém mozkovém okruhu. Velkou předností elektrické neuromodulace ve srovnání s farmakologickou je její relativní přesnost v prostorové i časové oblasti. Protože entorhinálně-hipokampální systém se svými komplexními aferentními a eferentními vlákny je kriticky zapojen do epizodické paměti, mnoho nedávných prací se zaměřilo na stimulaci v tomto okruhu (obrázek 1). Zásah lze omezit na konkrétní fáze zpracování informací – včetně kódování, konsolidace a vyhledávání. Alternativně může být podáván chronickým způsobem, buď kontinuálně, cyklicky, nebo v pevných intervalech, bez ohledu na vnější události. Kromě toho může být stimulace dodávána nezávisle na endogenní mozkové aktivitě nebo jako odpověď na ni.

Papezův okruh zahrnuje hippocampus (a), který vyčnívá přes fimbrii a fornix (b) do prsních těl (c), která pak vyčnívají přes mammillothalamický trakt (d) do předního jádra thalamu (e). Thalamokortikální vlákna pokračují do gyru cingula, ze kterého vlákna cingula (f) inervují gyrus parahipocampal (g) — který zahrnuje entorhinální kůru (h) — stejně jako mnoho kortikálních oblastí. Okruh je dokončen, když entorinální kůra vyčnívá do hipokampu několika drahami, včetně perforační dráhy. Mezi další složky limbického systému patří hypotalamus, amygdala (i), nucleus accumbens a jádra septa (j). Ačkoli se nepovažuje za součást limbického systému, Nucleus Basalis of Meynert (k) byl také zaměřen na chronickou DBS pro léčbu AD, kvůli velkému počtu cholinergních výběžků v mozku. Oblasti, na které cílí DBS a jsou zde zkontrolovány, jsou barevně stínované. Náčrt mozku od Natalie Cherry, inspirovaný pitvami v (Shah et al., 2012).

Vlevo: Koronální řez z T1 vážené MRI účastníka s hlubokými mozkovými elektrodami. Červené kroužky: umístění sousedních makro elektrod (rozteč 3,5 mm); červený kříž: poloha elektrody o průměru 100-um, která byla použita pro mikrostimulaci. Vpravo: Zvětšení mediálního temporálního laloku. Nahoře: dráhy bílé hmoty mezi entorhinální kůrou a hipokampem. Dole: odlišné anatomické oblasti MTL. Upraveno se svolením od (Titiz et al., 2017).

Pro každou studii DBS je tedy důležité vzít v úvahu MÍSTO, prostorové a časové MĚŘÍTKO, FÁZE paměti, STAV mozku a NASTAVENÍ stimulace. I když níže zvažujeme každou z nich samostatně, je třeba zdůraznit, že tyto proměnné nejsou nezávislé a jejich interakce by mohla dramaticky ovlivnit výsledky studie. Dvě studie by tedy mohly stimulovat stejnou oblast mozku a najít různé účinky na paměť, pokud by se jiné faktory lišily.

A. Systém neurostimulace reagující s uzavřenou smyčkou (RNS) (NeuroPace Inc) používaný k léčbě epilepsie. Systém zahrnuje neurostimulátor zapuštěný v lebce a spojený se dvěma čtyřkontaktními svody, hloubkovým svodem umístěným do hlubokých mozkových struktur a/nebo subdurálním proužkem umístěným nad kortexem. Systém snímá mozkovou aktivitu (intrakraniální EEG) a může aplikovat stimulaci na předepsaných místech. Při snímání epileptické aktivity může dodat stimulaci k odvrácení záchvatů (Obrázek ©2015, NeuroPace. Použito se svolením.). B. Navrhovaný design hipokampální neuroprotézy s uzavřenou smyčkou pro modulaci lidské paměti. Tato jednotka obsahuje hloubkové svody umístěné v entorhinálně-hipokampálním okruhu, které poskytují jak snímací, tak stimulační schopnosti. Zařízení rozšiřuje možnosti nad rámec současných DBS a RNS tím, že zahrnuje nahrávání jednotlivých jednotek navíc k místním potenciálům pole, simultánní snímání a stimulaci, zvýšený počet kanálů (32–64), bezdrátový přenos dat a energie a malou velikost implantovatelného zařízení. jednotka. Konstrukce navíc obsahuje externí sluchátko s moduly pro bezpečnou manipulaci s daty, odmítnutí artefaktů, modely s uzavřenou smyčkou a baterii pro napájení. Přenos dat mezi intrakraniální a extrakraniální částí je bezdrátový pomocí miniaturních RF cívek. (Založeno na návrhu projektu UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); ilustrace s laskavým svolením Dejana Markoviče).

Existuje velká literatura o neinvazivní neuromodulaci ve formě transkraniální magnetické nebo elektrické stimulace. Tyto metody jsou omezené ve své schopnosti zaměřit se na konkrétní mozkovou strukturu. S výjimkou občasných odkazů na tyto metody omezíme zde diskusi na invazivní a přímou aplikaci elektrické stimulace. Podobně odkazujeme na některé studie na zvířatech, které objasnily mechanismy, kterými může hluboká mozková stimulace působit na paměťové obvody, ale důkladný přehled literatury o zvířatech je mimo rozsah tohoto přehledu.

Klinická nastavení pro intrakraniální stimulaci

Stejně jako u všech studií zahrnujících intrakraniální elektrody u lidí, etické problémy omezují populaci subjektů na ty, pro které existuje naléhavá lékařská potřeba elektrod umístit. Velký počet těchto studií byl tedy proveden u subjektů s farmakologicky refrakterní epilepsií podstupujících klinické monitorování záchvatů za účelem identifikace epileptogenních oblastí pro možnou chirurgickou léčbu (např. Suthana a Fried, 2012). Protože tito pacienti mají často elektrody umístěné v mediálním temporálním laloku, jsou dobrými kandidáty pro stimulační studie. Je třeba poznamenat, že hipokampálně-entorinální okruh může být u některých pacientů s epilepsií narušen, takže některé výsledky nemusí generalizovat na neepileptickou populaci. Na druhou stranu bylo ze studií na této populaci získáno mnoho cenných poznatků o funkci mediálního temporálního laloku a zlepšení paměti u lidí s epilepsií je samo o sobě terapeutickým cílem.

Kromě toho byl DBS zkoumán jako potenciální léčba široké škály neuropsychologických onemocnění, včetně onemocnění charakterizovaných kognitivní poruchou a ztrátou paměti – zejména AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), i když několik byly také provedeny studie u Parkinsonovy choroby demence (Lv a kol., 2018) a traumatického poranění mozku (TBI) (Kundu a kol., 2018). Výzkum DBS u pacientů s AD se z velké části zaměřil na dlouhodobou (měsíce až roky) kontinuální stimulaci s nadějí, že by mohla zvrátit nebo alespoň zpomalit progresi onemocnění (tabulka 1), zatímco výzkum s pacienty s epilepsií primárně zkoumali, zda krátké stimulace v rámci dobře definovaných paměťových paradigmat mají celkově pozitivní nebo negativní vliv na následnou výkonnost paměti pro daný úkol (tabulka 2).

KDE? MÍSTO STIMULACE

Vlastní stimulace hipokampu

Obecně bylo zjištěno, že přímá elektrická stimulace vlastního hipokampu narušuje paměť, a tak potvrdila roli hipokampu ve funkci paměti stejným způsobem, jakým elektrická stimulace jazykových oblastí prokázala jejich roli v jazyce (Bickford et al., 1958, Chapman a kol., 1967, Ommaya a Fedio, 1972, Halgren a Wilson, 1985, Halgren a kol., 1985). První z těchto studií používaly vysoké amplitudy stimulace, často vyvolávající následné výboje, které byly pravděpodobně zdrojem amnézie vyvolané stimulací (Halgren a Wilson, 1985). Jiné rané studie stimulovaly více míst najednou, takže poruchu paměti nelze přímo připsat stimulaci hipokampu (Halgren et al., 1985).

Novější klinické příležitosti k elektrické stimulaci v hippocampu obvykle zahrnují aplikaci několika miliampérů bipolárním způsobem prostřednictvím 2 mm kontaktů oddělených několika mm. Taková makrostimulace ovlivňuje více neuronových vrstev a podoblastí hipokampu a je obtížné pochopit, jak by mohla fyziologicky pozitivně interagovat s jemným hipokampálním neuropilem. Přímá hipokampální stimulace skutečně vedla k neutrální (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) nebo negativní (Jacobs et al. al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) výsledky pro paměť při dodání během kódování a otestování krátce poté. Nicméně v jedné nedávné studii stimulace hipokampu zlepšila paměť na úkol asociace slovních párů po dlouhém zpoždění testování (10 minut) (Jun et al., 2019). Malý počet studií se také zabýval dlouhodobými důsledky nepřetržité hipokampální stimulace u lidí, kteří dostávali chronickou stimulaci po dobu měsíců až let. Obecně platí, že když byla stimulace aplikována nepřetržitě, nepřetržitě, nebyla pozorována žádná dlouhodobá změna ve výkonnosti paměti (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Nedávná studie použila více fyziologických úrovní stimulace a poskytla mikrostimulaci napříč mnoha elektrodami v hipokampu způsobem s uzavřenou smyčkou (Hampson et al., 2018). Záznamy z hipokampálních podpolí CA3 a CA1 byly použity k modelování vzorů střelby CA1 na základě aktivity CA3. Později, během opožděné shody se vzorovým úkolem, byla zaznamenána aktivita v CA3 a na základě modelu byla aplikována stimulace v CA1, aby napodobila jeho očekávaný výstup. To vedlo k významně zlepšenému výkonu u 6 ze 7 pacientů ve srovnání s nestimulovaným stavem nebo stavem náhodné stimulace, což ve skutečnosti u některých subjektů zhoršilo paměť.

Stimulace entorinální oblasti

Suthana a kol. (2012) zjistili, že stimulace aplikovaná v entorhinální oblasti během úkolu prostorové navigace zlepšila pozdější výkonnost paměti, i když stejná stimulace v hipokampu nepřinesla žádný přínos. To znamenalo první ukázku toho, že stimulace oblasti mozku, která se přímo promítá do hipokampu, může být pro zlepšení paměti účinnější než správná stimulace hipokampu. Následná studie využívající podobný úkol však zjistila primárně postižení u pěti pacientů, kteří dostávali entorinální stimulaci (Jacobs et al., 2016). Stejná skupina také zjistila trend k poškození u osmi pacientů, kteří dostali stimulaci v entorhinální kůře během úkolu verbální paměti (Jacobs et al., 2016). Přesto třetí skupina zjistila zvýšení potenciálů souvisejících s událostmi v hippocampu po stimulaci entorinální oblasti během úkolu paměti asociace barvy předmětu, ale žádný efekt na chování (Hansen et al., 2018). Možným rozdílem mezi těmito studiemi je místo stimulace v entorinální oblasti, což by mohlo vést k různým fyziologickým účinkům na hippocampus. Prostorové rozlišení makrostimulace může být příliš velké na to, aby bylo možné určit anatomický rozsah stimulace nebo zda zahrnovala cesty bílé hmoty, šedou hmotu nebo obojí (obrázek 2). Navíc byly extra-entorinální oblasti někdy stimulovány současně s entorinální stimulací (např. hipokampus nebo parahipokampální gyrus (Jacobs et al., 2016) nebo perirhinální kůra (Suthana et al., 2012)).

Ke zmírnění těchto matoucích faktorů Titiz a kolegové aplikovali mikrostimulaci (150 μA) prostřednictvím jednotlivých malých mikrodrátů (100 μm), spíše než velké bipolární kontakty (Titiz et al., 2017), ve snaze přesněji vymezit prostorové rozsah stimulace. Při použití mikrostimulace během kódovací fáze úkolu rozpoznávání osob zjistili zlepšení paměti, ale účinek byl nejsilnější, když byla stimulační elektroda umístěna v bílé hmotě (úhlový svazek) entorhinální oblasti. Úhlový svazek obsahuje hustou koncentraci vláken perforační dráhy (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), která je běžně místem stimulace ve studiích dlouhodobé potenciace (Bliss a Lomo, 1973). . Schopnost stimulační elektrody zaměřit se na tento vláknitý trakt mohla být rozhodující pro úspěch stimulace.

Dosud nebyly provedeny žádné studie chronické stimulace v entorinální oblasti u lidí. U hlodavců se však některé studie chronické stimulace ukázaly jako slibné. Hlodavci s Alzheimerovou patologií vykazovali výhody paměti z dlouhodobé entorinální stimulace (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), pravděpodobně v důsledku účinků chronické stimulace na neuroanatomické a molekulární procesy, jako je zvýšení neurogeneze a pokles A- a dalších molekulárních markerů Alzheimerovy patologie (Mann et al., 2018).

Stimulace fornixu

Fornix je hlavní eferentní dráha z hipokampu, která se nepřímo promítá zpět do hipokampu a entorhinálního kortexu přes různé stanice Papezova okruhu (Papez, 1937) (obrázek 1). Je to tedy potenciální cesta pro modulaci aktivity hipokampu.

Po náhodném pozorování vzpomínek se stimulací fornixu během procedury DBS a následném zlepšení skóre paměti o několik měsíců později (Hamani et al., 2008) byla zahájena klinická studie fáze I s ročním chronickým bilaterálním vysokofrekvenčním stimulace fornixu u šesti účastníků s Alzheimerovou chorobou. Studie prokázala bezpečnost se smíšenými klinickými výsledky (Laxton et al., 2010). Metabolismus glukózy byl po roce DBS v některých oblastech zvýšen (Laxton et al., 2010) a objem hipokampu se buď zvýšil (2 ze 6 subjektů), nebo měl zpomalenou rychlost atrofie ve srovnání s odpovídajícími kontrolami (Sankar et al., 2015 ). V následné studii fáze II byly 42 účastníkům s mírnou AD implantovány bilaterální fornixové stimulátory (Holroyd et al., 2015). Po 12 měsících nebyly nalezeny žádné statistické rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali aktivní stimulaci, a těmi, kteří dostávali simulovanou stimulaci (tj. stimulátory byly implantovány, ale vypnuty) v primárním výsledném měření poklesu kognitivních funkcí nebo v metabolismu glukózy (Lozano et al., 2016). . Post-hoc analýzy naznačovaly, že zatímco u osob mladších 65 let došlo k podstatně větší exacerbaci symptomů než u jejich nestimulovaných protějšků, u osob starších 65 let došlo ve srovnání s nestimulovanou skupinou k mírnému zpomalení progrese onemocnění (Lozano et al., 2016). Po druhém roce, během kterého všichni účastníci dostávali aktivní stimulaci, vykazovaly skupiny se zpožděnou aktivací ve druhém roce podobné trendy jako skupina s časnou aktivací v prvním roce, včetně zjevného zhoršení symptomů u osob mladších 65 let (Leoutsakos et al. ., 2018).

Dvě malé studie u účastníků s epilepsií také testovaly stimulaci nixu. V jednom, 4 hodiny nepřetržité nízkofrekvenční stimulace vedly k mírnému zlepšení zpožděné části MMSE (Koubeissi et al., 2013). Na druhé straně, s příliš malou velikostí vzorku pro statistickou analýzu, více než 20 minut stimulace theta vzplanutím naznačovalo lepší výkon v komplexním testu paměti postavy, ale pokles retence seznamů slov (Miller et al., 2015).

Studie na zvířatech testovaly behaviorální účinky stimulace fornixu spolu s molekulárními markery nervové aktivity nebo patologie onemocnění. Chronická stimulace fornixu zlepšila výkonnost paměti v Morrisově vodním bludišti pod různými stimulačními paradigmaty a u zdravých i postižených hlodavců (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), stejně jako zlepšený výkon pro novou paměť pro rozpoznávání objektů. (Zhang et al., 2015), kontextové podmiňování strachu (Hao et al., 2015) a opožděné neshody se vzorovým úkolem (Sweet et al., 2014). Tyto výkonnostní účinky lze přičíst molekulárním změnám vyvolaným stimulací, jako je zvýšená neurogeneze a neuronální zátěž a snížená patologická zátěž (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Krátkodobá theta-burst stimulace fornixu často zachránila výkon při paměťových úlohách, když byla testována na hlodavcích se stavy zhoršujícími paměť, jako je TBI, inaktivace mediálního septa nebo injekce skopolaminu (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet a kol., 2014).

Stimulace ostatních oblastí v rámci limbického systému a předního mozku

Papezův okruh je soubor oblastí mozku tvořících propojenou smyčku, která byla původně navržena jako anatomický základ emocí (Papez, 1937). Okruh zahrnuje hippocampus, mammilární tělíska, přední jádro thalamu, cingulární gyrus, parahipokampální gyrus a entorinální kůru a dráhy bílé hmoty, které je spojují (obrázek 1). Modulace jakékoli složky v tomto okruhu, stejně jako související limbické struktury, jako je amygdala a septální jádra, mohou ovlivnit aktivitu hipokampu, a proto mohou být zvažovány pro modulaci paměti.

Hluboká mozková stimulace předního jádra thalamu (ANT) byla primárně testována na modelech potkanů. Hesham a kolegové (2015) nezjistili žádný účinek krátkodobé stimulace ANT na chování ani expresi cFos. V dlouhodobějším měřítku se chronická stimulace ANT ukázala jako slibnější, pravděpodobně kvůli stimulaci ANT vedoucí ke zvýšení neurogeneze (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). V krysím modelu AD vykazovaly krysy se stimulací ANT 4 týdny před testováním zlepšený výkon v Morrisově vodním bludišti. Toto zlepšení však bylo méně výrazné než u zvířat, která dostávala stimulaci buď v entorhinální kůře, nebo ve fornixu (Zhang et al., 2015). Chronická stimulace ANT byla nedávno schválena jako léčba refrakterní epilepsie. Počáteční studie prokázaly minimální vliv na lidskou paměť u implantovaných pacientů (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), ačkoli s větším počtem pacientů užívajících ANT DBS bude příležitost testovat paměťové efekty rozsáhleji.

Stimulace amygdaly u potkanů ​​(Bass a Manns, 2015) i u lidí (Inman et al., 2018) nezpůsobila žádný rozdíl v paměti v testu okamžité paměti, ale zlepšila paměť, když byla testována s 1-denním zpožděním. Stimulace také zvýšila nízkou gama koherenci mezi hipokampálními oblastmi CA1 a CA3 (Bass a Manns, 2015) nebo theta-gama vazbu mezi amygdalou a perirhinálním kortexem (Inman et al., 2018).

Mediální septum je primárním zdrojem cholinergní inervace do hipokampu a hraje důležitou roli při stimulaci hipokampálního theta rytmu. Ve studiích na hlodavcích neměla stimulace mediální přepážky žádný vliv na paměť u zdravých kontrolních zvířat, ale na modelech hlodavců s epilepsií a TBI stimulace mediální přepážky na frekvenci theta zlepšila paměť, dokonce ji zachránila na úrovně ekvivalentní nezraněným zvířat u pacientů s TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

nucleus basalis Meynert v bazálním předním mozku je primárním zdrojem cholinergní inervace v celém kortexu, včetně hustých recipročních projekcí s limbickými a paralimbickými kůrami (Mesulam, 2013). Degenerace tohoto jádra se podílí na symptomech demence, proto bylo navrženo jako potenciální cíl DBS pro AD (Gratwicke et al., 2013). Zatímco chronická stimulace této oblasti nezastavila progresi AD v malých pilotních studiích (2–6 subjektů), zdá se, že zpomalila kognitivní pokles ve srovnání s odpovídajícími kontrolami (měřeno pomocí ADAS-cog, paměti ADAS a skóre MMSE) , v časném i pozdním stadiu AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikální stimulace

Entorhinálně-hippokampální systém má rozsáhlé spojení s neokortexem. Existuje velká konvergence multisenzorického vstupu z temporálního neokortexu do hipokampu přes entorinální kůru, stejně jako frontální spojení s MTL (Von Der Heide et al., 2013). Proto může elektrická stimulace temporálního a frontálního neokortexu využít tato vysoce funkční spojení k modulaci hipokampálně-entorinálních obvodů a ovlivnění funkce paměti.

Několik studií pacientů s epilepsií podstupujících hodnocení pomocí neokortikálních elektrod použilo přímou kortikální stimulaci ke zkoumání nebo modulaci funkce paměti. Ačkoli dřívější studie zjistily, že stimulace laterálního kortexu vyvolává specifické verbální nebo vizuoprostorové paměťové deficity (Penfield a Roberts, 1959, Fried a kol., 1982, Ojemann, 1978), nedávná studie zjistila, že laterální temporální kortex byl jediným místem mezi několik testovaných, kde stimulace zlepšila paměť na seznamy slov (Kucewicz et al., 2018b). V jiné studii vedla stimulace v levém horním frontálním gyru ke zlepšení reakčních časů v úkolu pracovní paměti (Alagapan et al., 2019).

Přístup, který využíval široké pokrytí elektrod u mnoha pacientů s epilepsií, používal zaznamenaná data z více míst k sestavení klasifikátoru k předpovědi následného úspěchu nebo selhání paměti na základě nervové aktivity během kódování. Ezzyat a kolegové (2017) se rozhodli identifikovat stavy, kdy by mozek mohl pravděpodobně těžit ze stimulace. Nejprve retrospektivní analýzou ukázali, že pokud byl mozek již ve stavu příznivém pro kódování, stimulace měla tendenci zhoršovat následné kódování. Na druhou stranu, pokud byl mozek ve špatném stavu pro kódování, stimulace měla tendenci zvyšovat pozdější výkonnost paměti (Ezzyat et al., 2017). Použití tohoto modelu a prospektivní stimulace laterálního temporálního kortexu selektivně, když model předpovídal špatný stav kódování, vedlo ke zlepšení výkonu paměti pro stimulované seznamy slov ve srovnání s výkonem na seznamech bez stimulace (Ezzyat et al., 2018). Tato studie je jedinečná v tom smyslu, že využívala přístup s uzavřenou smyčkou k předepisování stimulace na základě mozkových signálů zaznamenaných v reálném čase.

Analýza nervové aktivity z více míst může také umožnit identifikaci funkčně propojených oblastí mozku, které jsou modulovány požadavky na paměť. Kim a kolegové identifikovali páry elektrod, jejichž aktivita byla během získávání prostorové paměti korelována, a poté je společně stimulovali, což vedlo k selektivnímu poškození prostorové paměti (Kim et al., 2018). Podobně Fell a kolegové (2013) testovali, zda stimulace hipokampu a rinálního kortexu ve vzájemné fázi nebo v antifázovém protokolu může mít rozdílné účinky. Zjistili trend k fázové stimulaci vedoucí k lepší paměti než žádné stimulaci, což bylo zase lepší než protifázová stimulace. Tyto studie společně naznačují, že při navrhování protokolů pro modulaci širokých paměťových sítí by měla být zvážena stimulace na více místech.

KDYŽ? ČASOVÝ PROFIL STIMULACE

Stejně jako se u různých výzkumných metod lišilo místo stimulace, měnil se i časový profil stimulace. To se týká několika aspektů, včetně fáze paměti, ve které je stimulace poskytována, časového profilu samotné stimulační vlny, trvání stimulace a zpoždění mezi simulací a testem. V poslední době, kdy se metody uzavřené smyčky staly dostupnějšími, byl také zkoumán vztah mezi načasováním stimulace a stavem mozku.

Memory Stage

Ačkoli tradiční přístup k výzkumu paměti využívá rozdělení do fází kódování, konsolidace a vyhledávání, v nepřetržitém chování „reálného života“ jsou tyto fáze promíchány a nelze je snadno rozdělit do odlišných časových segmentů. Většina výzkumů zahrnujících zkušební nebo položkovou stimulaci poskytla stimulaci během kódování nebo těsně před ním. Tyto studie, které přinesly různé výsledky v paměti, byly přezkoumány výše.

Podobně jako u kódování měla stimulace vlastního hipokampu během vyhledávání škodlivý nebo žádný vliv na výkonnost paměti (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Stimulace během kódování i vyhledávání může mít složené účinky, takže se paměť mění ve větší míře než stimulace pouze během jednoho nebo druhého (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Načasování stimulace však může být kritickým faktorem pro vyhledávání. Norman a kol. (2019) uvedli obsahově specifické přechodné zvýšení vlnění ostrých vln (SWR) v hipokampu před volným vyvoláním. To by mohlo sloužit jako dočasný biomarker pro stimulaci, podobně jako to, co bylo hlášeno u hlodavců během spánku (viz níže; Maingret et al., 2016).

Mezi tréninkem a testem se často používají distrakční úlohy, aby se zvýšila závislost paměti na hipokampu, takže neokortikální stimulace během tohoto období může ovlivnit schopnost hipokampu udržet si paměť během rozptýlení. Přímá hipokampální stimulace během distrakční úlohy mezi kódováním a vyhledáváním vedla k většímu poškození než při samotném kódování nebo vyhledávání (Merkow et al., 2017).

Spánek je hlavním časovým oknem, kdy dochází ke konsolidaci paměti závislé na hipokampu, především během spánku s pomalými vlnami (SWS). Existuje rozsáhlá literatura o hlodavcích podporující model, ve kterém dialog mezi hipokampem a kůrou během pomalého spánku podporuje stabilizaci labilních paměťových stop pro dlouhodobé uložení (Buzsaki, 1989). Tyto studie identifikovaly specifické elektrické podpisy konsolidace, zejména vlnění ostrých vln, které jsou nyní považovány za klíčový mechanismus pro konsolidaci paměti.

U potkanů ​​potlačování zvlnění stimulací ventrální hipokampální komisury během zvlnění ostrými vlnami narušilo konsolidační procesy, což mělo za následek horší výkonnost paměti (Girardeau et al., 2009). Maigret a kolegové (2016) aplikovali neokortikální stimulaci ve frontálním laloku načasovanou na vlnění ostrých vln, čímž posílili hipokampálně-kortikální spojení a vedlo ke zvýšení výkonu při úkolu prostorové paměti u hlodavců.

Fernandez-Ruiz et al (2019) prokázali, že prodloužení spontánně se vyskytujícího vlnění optogenetickou stimulací zvýšilo paměť u hlodavců během učení v bludišti, což vede k otázce, zda by elektrická stimulace u lidí mohla vlnění také prodloužit.

Zásahy během SWS by mohly modulovat konsolidační procesy u lidí. Několik skupin použilo neinvazivní stimulaci (např. transkraniální stimulaci stejnosměrným proudem nebo transkraniální magnetickou stimulaci) během SWS. Poskytování rytmické stimulace při frekvenci endogenních pomalých vln vedlo ke zvýšené aktivitě pomalých vln v testech s otevřenou i uzavřenou smyčkou (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Poměrně málo studií, které testovaly schopnost neinvazivní stimulace vyvolat pomalé vlny, také zkoumalo dopad tohoto zásahu na paměť; nicméně metaanalýza těchto studií naznačuje, že tato manipulace má v průměru pozitivní přínos pro paměť (Barham et al., 2016). Senzorická stimulace, zejména rytmické výbuchy hluku dodávané ve frekvenčním rozsahu pomalých vln, také vedla ke zvýšené aktivitě na pomalých vlnách (Bellesi et al., 2014), přičemž alespoň jedna studie uvádí souběžné zlepšení paměti (Ngo et al. , 2013).

Tyto neinvazivní studie na hlodavcích a lidech společně naznačují, že fáze konsolidace paměti je potenciálním cílem pro zlepšení dlouhodobé paměti. Schopnost pozorovat a reagovat v reálném čase na místní hipokampální rysy spánku – které nelze měřit nebo cílit neinvazivně – a také přímo zasahovat v různých bodech v hipokampálně-entorhinálně-neokortikálních obvodech umožňuje hluboké mozkové záznamy a stimulaci. během spánku je to zvláště slibná cesta pro takové zlepšení.

Parametry stimulace

Stimulační křivka je pravděpodobně faktorem úspěchu stimulace k vyvolání změn paměti. Parametry stimulace se mohou lišit od nepřetržité vysokofrekvenční stimulace až po jediný pulz. Po vzoru úspěchu aplikace DBS u Parkinsonovy nemoci mnoho studií aplikovalo kontinuální vysokofrekvenční stimulaci při 130 Hz. Většina těchto studií buď zvažovala dlouhodobé účinky vysokofrekvenční stimulace u pacientů s AD, nebo zkoumala změny molekulárních markerů paměti, onemocnění a neuronální aktivity na zvířecích modelech. Výzkum zvířecích modelů se často jeví jako slibný – se zvýšenou přítomností cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) a BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018) buňky, vyšší hladiny acetylcholinu (Hescham et al., 2016), zvýšená odpověď BOLD (Ross et al., 2016), snížené markery patologie onemocnění (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019), a dokonce i určité zlepšení chování (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Bohužel, odpovídající změny chování se u lidí obecně neprokázaly (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Snahy o zlepšení paměti konkrétních položek se obecně zaměřují na stimulační frekvence, které odrážejí výrazné endogenní rytmy v hipokampu: 50 Hz stimulace je v rozsahu endogenního gama rytmu, zatímco 5–10 Hz stimulace má napodobovat frekvenci theta. Výsledky se mezi těmito protokoly lišily, přičemž stimulace frekvence theta častěji vykazovala zlepšení (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) a 50 Hz stimulační rozdělení mezi projevem poškození (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren a Wilson, 1985) a zlepšením (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass and Manns, 2015, Fell a kol., 2013). Kombinace těchto přístupů vnořením vysokofrekvenčního stimulačního pulzu do nízkofrekvenčního rytmu je slibným přístupem u hlodavců (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), který často vede ke zlepšení paměti při nízké nebo vysoké frekvenci. -frekvenční stimulace to nedokázala (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). U lidí není stimulace theta vzplanutím ještě dobře prostudována, ale ukázala slibné počáteční výsledky (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Dalším důležitým faktorem průběhu stimulace je amplituda stimulačního proudu. Halgren prokázal, že stimulace dostatečně silná na to, aby způsobila poškození paměti po výbojích (Halgren a Wilson, 1985). Mnoho studií proto zvolilo amplitudy stimulace těsně pod prahem následného výboje. Ačkoli variabilita jiných parametrů stimulace vylučuje metaanalýzu účinku amplitudy, je pozoruhodné, že mnoho studií, ve kterých stimulace způsobila zhoršení paměti, použilo tento přístup a použilo amplitudy stimulace spíše v miliampérovém než mikroampérovém rozsahu. Jedním z možných vysvětlení tohoto efektu může být, že stimulace s vysokou amplitudou pravděpodobně inhibuje neuronální palbu, a to i několik centimetrů od místa stimulace (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Načasování ve vztahu k mozkové aktivitě

Pokud má stimulace zlepšit paměť, bude pravděpodobně fungovat ve shodě s přirozenými paměťovými mechanismy mozku. Strategie uzavřené smyčky zohledňující probíhající mozkovou aktivitu byly efektivně použity ve studiích na zvířatech, jako je posílení paměti dočasným blokováním stimulace na vlnění ostrých vln (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) nebo cílení konkrétní fázi endogenních rytmů (Siegle a Wilson, 2014). V lidské paměti existuje relativně malý počet studií stimulace uzavřené smyčky. Počáteční studie zahrnují metody s uzavřenou smyčkou, které berou v úvahu spiking patterny (např. Hampson et al., 2018) nebo stavy mozku odvozené z dat (Ezzyat et al., 2017, 2018). Tyto metody s uzavřenou smyčkou zatím vypadají slibně pro zlepšení paměti, ale k potvrzení a zpřesnění těchto metod bude zapotřebí více studií.

Tvorba paměti zahrnuje mechanismy synaptické plasticity, které vyžadují koordinaci akčních potenciálů napříč neuronálními populacemi. U lidí Rutishauser a kolegové (2010) prokázali, že úspěšné kódování paměti u lidí je předpovídáno úzkou koordinací časování špiček s lokální oscilací theta Stimulace zaměřená na přesné načasování vzhledem k probíhajícím mozkovým rytmům je strategie, která ještě nebyla testována v lidském DBS. Zdá se však, že vazba fáze-amplituda mezi frekvenčními pásmy je důležitá v lidské paměti (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) a spánku (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Důkazy od hlodavců také naznačují, že kódování a vyhledávání může být aktivní v různých fázích cyklu theta (Hasselmo et al., 2002) nebo frekvenci gama (Colgin et al., 2009), což naznačuje, že zacílení na vhodnou fázi nebo frekvenci by mohlo zesílit účinky stimulace. Zacílení na specifické spánkové rytmy prostřednictvím systémů s uzavřenou smyčkou se ukázalo jako nejúčinnější pro posílení konsolidace prostřednictvím sluchové stimulace (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

CO MODULUJEME?

Paměť je mnohostranný fenomén, který existuje v různých formách (Squire, 2004) a v různých časových měřítcích. Dokonce i v oblasti paměti závislé na hipokampu existuje mnoho variací, které je třeba vzít v úvahu. Například metody, které modulují rozpoznávací paměť, nemusí mít podobné účinky na volné vyvolání. I v rámci jedné domény se účinky stejného stimulačního paradigmatu mohou lišit podle materiálu, který má být rozpoznán (jako jsou obličeje vs. slova) (Lacruz et al., 2010). Úkoly, které se opírají primárně o verbální a vizuální zpracování, mohou být v lidském zpracování odlišně lateralizovány (Smith a Milner, 1989, Fried a kol., 1982, Ojemann, 1983, Haxby a kol., 1996), takže záleží na hemisféře dodávání stimulace. (Titiz et al., 2017).

Zapomínání je proces, ke kterému dochází v průběhu času. Pokud by paměťový přínos stimulace souvisel s ochranou před zapomínáním, mohly by být tyto přínosy maskovány, pokud by byl test paměti proveden příliš brzy po učení. Stimulace amygdaly například neprokázala žádnou zjevnou změnu ve výkonu v paměti pro okamžitý test paměti, ale zlepšila rozpoznávací paměť po jednodenním zpoždění u lidí i potkanů ​​(Inman et al., 2018, Bass a Manns, 2015) . Podobně, pokud stimulace způsobí molekulární změny, které zlepšují paměť, poskytnutí času, aby tyto změny nastaly, může také odhalit účinky, které by při okamžitém testu nebyly zřejmé. Například zdravé myši, které dostávaly entorinální stimulaci před šesti týdny

kódování zlepšilo vyhledávací strategie ve vodním bludišti Morris po 4-týdenním zpoždění; tato časová měřítka jsou v souladu s načasováním potřebným pro stimulací indukované zvýšení neurogeneze k ovlivnění paměti proximální události (Stone et al., 2011). Budoucí studie by tedy měly pacienty sledovat po delší dobu.

Několik různých patologických stavů může vést ke zhoršené paměti, včetně demence, epilepsie a traumatického poranění mozku. Každý přichází se svou vlastní základní příčinou a specificky zaměřené na základní nervové změny každého onemocnění může být rozhodující pro úspěšné zásahy. Někdy je obtížné oddělit účinek stimulace na proces onemocnění a jeho přímý vliv na paměťovou funkci (např. u AD zlepšení paměťových procesů versus zpomalení progrese onemocnění). U pacientů s epilepsií je jedním z mechanismů, který zřejmě ovlivňuje paměť, když interiktální výboje vyvolávají fyziologické události, jako jsou spánková vřeténka, v nevhodných časech (Gelinas et al., 2016). V takových případech by mohla být účinná metoda stimulace s uzavřenou smyčkou zaměřená na potlačení interiktálních výbojů.

Relativně nedávným pokrokem v léčbě epilepsie byl příchod chronicky implantovatelných zařízení, která stimulují způsobem s uzavřenou smyčkou, když jsou detekovány určité elektrografické podpisy (obrázek 3A). 2-letá následná studie pacientů s epilepsií temporálního laloku s takovými zařízeními zjistila poměrně malé (2 procenta) zvýšení skóre verbální paměti (Loring et al., 2015).

BUDOUCÍ POKYNY

Neuromodulace lidské paměti se soustředila především na hipokampálně-entorinální systém a jeho širokou síť eferentních a aferentních cílů. Dosavadní studie přinesly značnou variabilitu v prostorových a časových charakteristikách intervence. Je tedy nezbytné, aby byla data sdílena mezi výzkumníky, byla stanovena kritéria pro sledování velkého počtu relevantních proměnných napříč výzkumnými centry (Suthana et al., 2018) a studie byly plánovány a interpretovány v úzkém spojení se základní neurovědou. Entorhinálně-hipokampální obvody jsou jednou z nejrozsáhleji studovaných mozkových sítí a poskytují některé z nejvýraznějších korelací mezi neuronálními mechanismy a chováním. Přesto stále existuje podstatná propast mezi znalostmi získanými ze základní vědy a schopností je aplikovat k modulaci paměťových mechanismů u lidí. Proto navzdory obrovskému počtu pacientů s neurologickými poruchami ovlivňujícími paměť varujeme před předčasným zahájením velkých studií DBS v této oblasti a obhajujeme menší adaptivní studie, kde lze časoprostorové proměnné modulace měnit snadněji (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Když se díváme na budoucnost modulace paměti, musíme zvážit, co se snažíme modulovat. Většina dosavadních studií byla provedena u pacientů s neurologickými poruchami, ať už epilepsií nebo AD, kde je paměť v různé míře narušena. Chronické studie, které aplikují kontinuální stimulaci, jako jsou například studie fornixu u AD, se primárně zaměřovaly na změnu chorobného procesu, který způsobuje poruchu paměti, zatímco akutní studie se zaměřily na přechodnou změnu nervové aktivity k podpoře mnemotechnického stavu mozku. Nejde však o vzájemně se vylučující přístupy. Například by mohlo být užitečné zahrnout akutní studie paměti, kde lze přímo testovat okamžité účinky stimulace na paměť v populaci pacientů s AD.

Zlepšení paměti bude pravděpodobně vyžadovat napojení na přirozené paměťové mechanismy mozku způsobem, který je jemnější než většina toho, co již bylo vyzkoušeno. Amplituda stimulace je pravděpodobně kritická pro to, zda stimulace působí jako léze nebo podpora, přičemž amplitudy fyziologické úrovně méně pravděpodobně indukují rozšířenou neuronální inhibici.

Ačkoli byl DBS zaveden jako terapeutický přístup pro Parkinsonovu chorobu s myšlenkou, že by mohl napodobovat lézi, současné myšlení přijímá modulační přístup k abnormální motorické síti, která je základem symptomů onemocnění. Modulace kognice obecně a paměti zvláště se může ukázat jako náročnější, protože hodnocení modulovaných proměnných je mnohem méně zřejmé jak pro pacienta, tak pro lékaře ve srovnání se zjevnými motorickými proměnnými, jako je třes nebo rigidita. Kromě toho u nemocí, jako je PD a epilepsie, je cílem stimulace zastavit nebo utlumit abnormální oscilační mozkové rytmy, které generují symptomy, zatímco v případě paměti je cílem usnadnit aktivitu neuronální sítě, která vede k paměti. Dosažení tohoto bude pravděpodobně vyžadovat vyladění stimulačních parametrů mimo vysokofrekvenční stimulační protokoly, které se běžně používají pro DBS, se zaměřením na identifikaci parametrů, které vedou k fyziologickým změnám, které jsou v souladu s pozitivní výkonností paměti.

Zbývá ještě mnoho práce na ověření fyziologických účinků zde zkoumaných stimulačních protokolů, protože mnoho studií uvádí pouze behaviorální účinky. Mezi těmi, které vykazovaly fyziologické účinky, je běžná změna gama síly, pravděpodobně odraz akčních potenciálů, nebo theta-gama vazba (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat a kol., 2017, Kucewicz a kol., 2018a). Pokud jde o zesílení kódování entorinální stimulací, bylo navrženo, že základní mechanismus zahrnuje resetování nativních rytmů lidského hipokampu (Suthana et al., 2012) nebo strhávání neuronů v rámci hipokampálních podoblastí (Diamantaki et al., 2018). Budoucí práce by také měla objasnit okolnosti, za kterých stimulace přímo ovlivňuje neuronální špičky, moduluje excitabilitu downstream struktur, strhává neuronální palbu směrem ke koherenci nebo vyvolává dlouhodobou potenciaci (LTP). Například použití theta-burst stimulace perforační dráhy (Titiz et al., 2017) může zlepšit kódování prostřednictvím LTP v hipokampálních subpolích. Schopnost zaznamenávat na mikrodráty a odmítat stimulační artefakty umožnila sledovat skokové křivky mezi stimulačními a nestimulačními obdobími (O'Shea a Shenoy, 2018), což poskytne cenné poznatky o okamžitých a zpožděných účincích stimulace na jednotlivce. neuronální reakce.

Stejně jako rané studie objasnily oblasti mozku zapojené do konkrétních kognitivních funkcí, novější studie mohou využít stimulaci k dalšímu pochopení nervových mechanismů, které jsou základem paměti, protože elektrická stimulace může řešit spíše příčinnou souvislost než pouhou korelaci. Například El-Kalliny a kolegové (2019) prokázali vztah mezi výkonností paměti a postupným driftem nízkofrekvenčního spektrálního výkonu v temporálním laloku a poté ukázali, že použití elektrické stimulace ke změně tohoto driftu odpovídajícím způsobem modulovalo výkonnost paměti. Podobně hodnocení toho, jak byly modely aktivity hipokampu modulovány mikrostimulací, která zvýšila nebo nezvýšila specifičnost paměti (Titiz et al., 2017), by mohlo objasnit teorie separace lidských hipokampálních vzorů.

Takové studie zdůrazňují důležitost dialogu mezi základní vědou o paměti a její modulaci elektrickou stimulací. Identifikace různých fyziologických účinků stimulace, když je paměť posílena nebo zpomalena, poskytne vhled do mechanismů paměti, zatímco další pochopení signatur úspěšné a neúspěšné paměti poskytne měřítka, na jejichž základě lze testovat návrh stimulačních protokolů. Nedávná studie ukázala, že stimulace zadní cingulární kůry zvýšila gama sílu v hipokampu, ale výsledkem chování bylo zhoršení paměti, což naznačuje, že zvýšení aktivity hipokampu nemusí nutně vést ke zlepšení paměti (Natu et al., 2019). . Celkově tedy konvergující důkazy z mnoha studií, které uvádějí nejen behaviorální, ale také fyziologické účinky stimulace, mohou prohloubit naše chápání paměťových procesů a toho, jak je zlepšit.

Použití metod s uzavřenou smyčkou pro výpočet a dodání vhodných nervových kódů přímo do hipokampu může být účinnější než fixní externí stimulace, ale bude vyžadovat mnohem jasnější pochopení nativního nervového kódu lidského hipokampu (Hampson et al., 2018). V nepřítomnosti takového modelu může být cílená stimulace na dráhy bílé hmoty fyziologickějším přístupem k manipulaci s aktivitou hipokampu a ke snížení narušení neuronových výpočtů probíhajících v buněčných vrstvách hipokampu (Titiz et al., 2017). konstantní sled vysokofrekvenční stimulace v rozsahu od 50 Hz do 200 Hz, jak byl dosud použit v několika studiích, může být založen na širokém předpokladu, že takové frekvence rekrutují jednotlivé buňky v cílových oblastech v hippocampus-entorhinálních obvodech. Výběr fyziologickějšího stimulačního tvaru, jako jsou vnořené frekvence, by mohl zlepšit theta-gama vazbu nebo jiné oscilační vzorce související s pamětí. Obecně platí, že čím více stimulace napodobuje procesy přirozené fyziologické paměti, tím pravděpodobněji se může ukázat jako účinná při zlepšování paměti.

Velkou výzvou pro tuto oblast bude převedení poznatků z krátkodobých experimentů do účinné chronické léčby lidí, kteří trpí poruchou paměti. Prvním krokem je zvýšit vzájemnou komunikaci mezi studiemi krátkodobé paměti u pacientů s epilepsií a dlouhodobými studiemi pacientů s chronickými implantáty pro AD nebo epilepsii. Pacienti s epilepsií, kteří podstupují stimulaci paměti, by měli být sledováni delší dobu, aby bylo možné sledovat účinky stimulace, jako jsou účinky vyvolané molekulárními změnami, které mohou nějakou dobu trvat, než se projeví. Naopak použití naturalistických parametrů s uzavřenou smyčkou u pacientů podstupujících chronickou stimulaci, spíše než zaměření se výhradně na cíl zpomalení progrese onemocnění, může zvýšit jeho účinnost pro zlepšení paměti (Senova et al., 2018). Pacienti s epilepsií temporálního laloku, kteří dostávali chronicky implantované neurostimulátory, jako je citlivý neurostimulátor (RNS; obrázek 3A), mohou být ideální populací subjektů pro tyto křížové studie, protože jejich fyziologickou odpověď na stimulaci a testy paměti lze zaznamenat dlouhodobě. .

Další výzvou pro vývoj životaschopných neuroprotetických zařízení bude transformace z přísně kontrolovaných paměťových experimentů – kde lze stimulaci a úkoly pečlivě propojit – na aplikaci vhodné stimulace během probíhající

zážitky z každodenního života. Použití modelů s uzavřenou smyčkou pro odvození načasování intervence pomocí analýzy stavů mozku (např. Ezzyat et al., 2017, 2018) nebo posouzení specifických vnějších požadavků a odpovídající aktivaci elektrické stimulace se může ukázat jako užitečné strategie. V současné době je obtížné představit si metodu pro automatickou detekci toho, zda je jedinec vyzván ke kódování nebo získávání informací. Proto může být obtížné dosáhnout strategií, které se zaměřují na kódování a vyhledávání odlišně. Jak však výzkum postupuje, můžeme najít nervové markery záměru nebo potřeby kódování nebo vyhledávání. Mezitím si lze představit ovládání zařízení samotným uživatelům, což jim umožní vybrat si režim „učení“ oproti režimu „vyvolání/testování“.

Hlavní slibná strategie pro neuromodulaci paměti může zahrnovat posílení konsolidace během spánku na základě měření spontánně se vyskytujících biomarkerů nervové aktivity, jako jsou pomalé vlny, vřeténka a vlnky. Obecně spánek poskytuje relativně stabilní časové období s omezeným vstupem okolního prostředí a dekódovatelnou elektrickou aktivitou, a proto může být zralý pro neuromodulaci ke zlepšení konsolidace paměťových stop.

Možná, že poslední hranicí pro paměťovou neuromodulaci bude upřesnění specifičnosti modulace. Většina dosavadních studií na lidech zahrnovala zásahy ke zlepšení obecných podmínek pro kódování nových informací. Specifičnost byla omezena na typy testované paměti nebo materiálu (např. prostorová paměť, paměť na obličeje nebo seznamy slov atd.). Otázkou však zůstává: můžeme vylepšit nebo dokonce „inceptovat“ konkrétní vybranou paměť? Pomocí optogenetických technik u hlodavců bylo možné manipulovat s vybranými engramy, tedy se specifickou podskupinou hipokampálních buněk, které drží klíč ke konkrétní paměti, a aktivovat chování, které naznačuje, že paměť byla vyvolána (Ramirez et al., 2013). . V jiné studii stimulace během NREM spánku u hlodavců spouštěná reaktivací buňky určitého místa vyvolala vzpomínku na pozitivní emoce na určitém místě, což dokládá zvíře preferující toto místo při následném bdělém chování (De Lavilléon et al., 2015 ).

Podobné přístupy mohou nabídnout nejen vznik, ale i vymazání konkrétních vzpomínek.

Etická hlediska: příležitosti a rizika

Při zvažování použití hluboké mozkové stimulace pro modifikaci paměti vyvstává několik etických problémů. Obavy lze z velké části rozdělit na úvahy týkající se invazivní povahy DBS a otázky týkající se vnějšího zásahu do paměti jednotlivé lidské bytosti. Jako chirurgický zákrok přináší DBS relativně malá rizika, a to i u křehkých pacientů, jako jsou starší pacienti s Alzheimerovou chorobou (Laxton et al., 2010). Mezi tato rizika patří především infekce a krvácení, které mohou vyústit až v neurologický deficit. Mnoho studií s vícenásobnými intrakraniálními hloubkovými elektrodami (SEEG) implantovanými z diagnostických důvodů u pacientů s epilepsií, kde může být běžně implantováno více než 10 elektrod, ukazuje nízkou (1–2 procenta) intrakraniální krvácení nebo míru infekce (Fenoy a Simpson, 2014).

Nicméně, jako invazivní terapie, která vyžaduje podstoupení neurochirurgie, by měla být DBS prováděna s opatrností. Opravdu varujeme před snahou aplikovat DBS u zdravých jedinců. Přestože bylo zjištěno, že je bezpečný a dobře tolerovaný, a to i při dlouhodobém užívání, mohou existovat nepředvídaná rizika chirurgických zákroků v mozkovém parenchymu, včetně možných neznámých neuropsychologických vedlejších účinků (Kubu a Ford, 2007). Bylo například zjištěno, že deprese je možným vedlejším účinkem použití DBS v ANT pro epilepsii (Tröster et al., 2017). Mezi další etické otázky týkající se DBS obecně patří výběr pacientů, informovaný souhlas a rovnost přístupu k vysoce nákladné intervenci (Bell et al., 2009, Unterrainer a Oduncu, 2015). Otázka informovaného souhlasu je zvláště důležitá pro případ rozšíření DBS pro léčbu demence nebo jiné kognitivní poruchy.

Modifikace paměti, zejména pokud by dosáhla úrovně, kdy lze manipulovat se specifickými vzpomínkami, představuje vlastní sadu etických výzev. Protože naše vzpomínky jsou silně svázány s naším pocitem sebe sama a identity, má modifikace paměti významné důsledky pro naši autonomii jako svobodných lidských bytostí. Spěcháme do éry, kde lze upravovat lidskou paměť?

Je pravda, že lze jen stěží namítat proti poskytování podpory paměti pacientovi s ranou Alzheimerovou chorobou, který chce zůstat aktivním a produktivním členem svého pracovního a rodinného prostředí. Liší se taková „paměťová pomůcka“ od sluchadla nebo kochleárního implantátu? Mělo by se s „těžce zapamatovatelnými“ zacházet jinak než s „neslyšícími“? I když jde o manipulaci se specifickými vzpomínkami, lze argumentovat proti vymazání škodlivé vzpomínky u jedince s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD), kde schopnost zapomenout nebo zmenšit konkrétní traumatický zážitek může zmírnit nesmírné utrpení?

Na druhou stranu, kdo by měl rozhodovat, za jakých okolností lze vzpomínku upravovat? Zvláště pokud by takové úpravy mohly zahrnovat nejen dekódování a vylepšování lidských vzpomínek, ale také vytváření a mazání konkrétních chtěných nebo nechtěných vzpomínek? Jak by modifikace jednotlivých pamětí interagovala s celou paměťovou sítí? Zkreslilo by to smysl člověka pro realitu a identitu? (Hui a Fisher, 2015, Liao a Sandberg, 2008). Tyto otázky mohou být zvláště znepokojivé u zranitelných skupin obyvatelstva, na které je DBS zaměřena, jako jsou lidé s demencí, poraněním hlavy nebo PTSD. Pokud technologie úpravy paměti výrazně pokročí, bude důležité mít záruky, které zabrání možnému zneužití, jako je vyžadování více úrovní kontroly se změnami stimulačních protokolů. Musíme také zvážit zlověstnější scénáře zavádějících nebo zneužívajících aplikací manipulace s pamětí nebo „hackování“ lidské mysli pro neterapeutické účely.

Současná doba znamená rychlý rozvoj několika technologií (obrázek 3). Na jedné straně implantovaná zařízení s uzavřenou smyčkou interagující s lidským mozkem v každodenním životě jsou již v klinickém nebo pokročilém investigativním použití. Patří mezi ně zařízení Responsive Neurostimulation device (RNS, NeuroPace), schválené FDA pro použití při epilepsii, a RC plus S (Medtronic), schopné streamovat online neurální signály u chovných jedinců. Záznamová a stimulační zařízení se stovkami elektrod a tisíci kanály dat jednotlivých neuronů a lokálního potenciálu pole se přitom již používají ve výzkumu na zvířatech a jsou na prahu převedení do lidského použití. Patří mezi ně sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) a roboticky implantovaná sonda Neuralink (Musk, 2019). Velké množství dat, které tyto technologie produkují, spolu s neuvěřitelným vzestupem umělé inteligence se může promítnout do terapeutického využití pro manipulaci s pamětí, a to i bez dostatečného pochopení základních mozkových mechanismů.

Vzhledem k tomu, že výzkum a technologie pokračují v prosazování vyhlídek na zlepšení a modifikaci paměti, měli bychom se aktivně zapojit do těchto diskusí a povzbuzovat etiky, neurovědce, neurology, neurochirurgy, psychology, inženýry, pečovatele a další zainteresované občany, aby se zapojili do konverzace na téma nejlepší způsoby, jak posunout odpovědný zásah do jednoho ze základních základů lidské individuality a autonomie, naší paměti.