Část 1: Současné strategie neuroprotekce během kardiochirurgie: Aktuální recenze

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1, Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1, Dineo Mpanya 2 a Nqoba Tsabedze2,*

Klinika anesteziologie, Fakulta zdravotnických věd, Fakulta klinického lékařství,

University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Jižní Afrika; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (PM-C.); {{4 HODINY ODPOLEDNE); drhlamatsi@gmail.com (JM); gleballomothibi@gmail.com (GL-M.); sdingezweni@ymail.com (SD)

interní klinika, Oddělení kardiologie, Fakulta zdravotnických věd,

School of Clinical Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Jižní Afrika;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Korespondence: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Citace: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Mpanya, D.; Tsabedze, N. SoučasníkNeuroprotekceStrategie během kardiochirurgie: Aktuální recenze. Int. J. Environ. Res. Veřejné zdraví 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ ijerph182312747

Akademický redaktor: Paul B. Tchounwou

Prášek Cistanche tubulosa má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

Abstraktní: Operace na otevřeném srdci je hlavní příčinou neuronálního poranění v perioperačním stavu, přičemž někteří pacienti komplikují cerebrovaskulární příhody a delirium. Neurologický spad představuje nesmírnou zátěž pro psychickou pohodu postižené osoby, její rodiny a systému zdravotní péče. Několik randomizovaných kontrolních studií (RCT) se pokusilo identifikovat terapeutické a intervenční strategie, které snižují morbiditu a mortalitu u pacientů s perioperačními neurologickými komplikacemi. Stále však neexistuje konsenzus o nejlepší strategii, která by přinesla lepší výsledky pacientů, jako je ta standardizovanáneuroprotekceprotokoly neexistují na významném počtu anesteziologických oddělení. Tento přehled si klade za cíl diskutovat o současných důkazech pro prevenci a zvládání rizikových faktorů poškození neuronů, mechanismů poškození aneuroprotekcezásahy, které vedou ke zlepšení výsledků pacientů. Kromě toho je zkoumán souhrn existujících RCT a velké observační studie, aby se zjistilo, které strategie jsou podporovány vědou a které postrádají definitivní důkazy. Zjistili jsme, že celkový důkaz pro farmakologickéneuroprotekceje slabý. Většina neuroprotektivních strategií je založena na studiích na zvířatech, které nelze plně extrapolovat na lidskou populaci a stále neexistuje konsenzus o optimálníneuroprotektivnístrategie pro pacienty podstupující kardiochirurgický výkon. Stále jsou zapotřebí velké multicentrické studie využívající univerzální standardizované definice neurologického spadu, aby bylo možné vyhodnotit příznivé účinky stávajícíchneuroprotektivnítechniky.

Klíčová slova: neuroprotekce; cerebrovaskulární; delirium; operace srdce; srdeční anestezie

1. Úvod

Neuroprotekcezahrnuje strategie, které zachovávají neuronální strukturu a funkci. Neurologickému spadu je třeba zabránit u všech pacientů, kteří podstupují jakoukoli formu chirurgického zákroku, zejména těch, kteří jsou indikováni na srdeční chirurgii. Například ve studii zahrnující 10 250 pacientů, kteří podstoupili srdeční operaci, 221 (2 procenta) prodělalo pooperační cévní mozkovou příhodu a doba hospitalizace byla u těchto pacientů výrazně delší než u pacientů bez pooperační cévní mozkové příhody (10 vs. 16 dnů, p < 0,001)="" [1].="" četné="" randomizované="" kontrolované="" studie="" (rct)="" zkoumaly="" účinnost="" farmakologických="" a="" nefarmakologických="" intervencí,="" které="" snižují="" neurologické="" poškození="" během="" a="" po="" kardiochirurgickém="" výkonu="" [2–4].="" stále="" se="" však="" vedou="" spory="" o="">neuroprotekcestrategie, která vede k lepším výsledkům pacientů.

Tento přehled si klade za cíl diskutovat o současných důkazech pro prevenci a zvládání rizikových faktorů poškození neuronů, mechanismů poškození aneuroprotekcezásahy, které vedou ke zlepšení výsledků pacientů.

2. Materiály a metody

Údaje o RCT pomocí různýchneuroprotektivníagenti byla získána po provedení systematického vyhledávání literatury v PUBMED, Scopus a Google scholar. Byl použit následující vyhledávací řetězec: (neuroprotekcestrategie NEBOneuroprotekceNEBO farmakologická léčba NEBO nefarmakologická léčba) A (kardiochirurgický zákrok NEBO kardiopulmonální bypass) A (pooperační kognitivní dysfunkce NEBO mrtvice NEBO delirium NEBO záchvat) A dospělí pacienti. Zahrnuli jsme randomizované kontrolní studie, systematické přehledy a metaanalýzy publikované v posledních 15 letech. Těžiště literární rešerše bylo farmakologické a nefarmakologickéneuroprotektivnístrategie (tabulka 1). Tam, kde byly k dispozici systematické přehledy nebo metaanalýzy RCT intervencí, byly tyto přednostně uváděny spíše než jednotlivé RCT.

Tabulka 1. Souhrn randomizovaných kontrolních studií porovnávajících intervence se standardní terapií proneuroprotekcev kardiochirurgii.

Zkratky: RCT, randomizovaná kontrolní studie; CPB, kardiopulmonální bypass; POCD, pooperační kognitivní dysfunkce; MM-RR, poměr rizika Mantel–Haenszel; CI, intervaly spolehlivosti; OR, poměr šancí; TIVA, celková intravenózní anestezie; ZHN, vážený střední rozdíl; POD, pooperační delirium; CABG, bypass koronární tepny; MAP, střední arteriální tlak; SD, standardní odchylka. Lidokain* bolus 1–1,5 mg/kg. Infuze 2–4 mg/kg/hod.: v závislosti na protokolu centra. Plazmatické koncentrace lidokainu se pohybovaly mezi 7 a 30 µmol/l. Dávky hořčíku* alespoň 2 g do 24 hodin po zástavě srdce nebo srdeční operaci. Rivastigmin*, dávka 1,5 mg každých 8 hodin, večer před operací; celkem 22 dávek (do 6. dne po operaci). Hluboká hypotermická zástava oběhu (DHCA) s retrográdní cerebrální perfuzí (RCP)*, ochlazena na nosohltanové teploty 14,1 o C až 20 o C. Vzdálená ischemická preconditioning (RIPC)* použitím BP manžety na horní končetině se třemi střídavými cykly nafouknutí (200 mmHg po dobu 5 minut) a vypuštění po dobu 5 minut (reperfuze). Monitorování okysličení mozku*: Epizody mozkové deoxygenace < 60="" procent="" po="" dobu=""> 60 sekund.

3. Výskyt a prevalence neurologického deficitu po kardiochirurgickém výkonu

Mezinárodní kód nomenklatury doporučuje termín „perioperační neurokognitivní poruchy“ pro popis jak pooperačního deliria (POD), tak pooperační kognitivní dysfunkce/pokles (POCD), přičemž u posledně jmenovaných není k dispozici Diagnostický a statistický manuál duševních poruch 5 (DSM5). kritérium pro diagnózu [14,15]. Další široce používanou terminologií je "neurologické poranění po kardiochirurgické operaci." Perioperační cévní mozková příhoda, delirium a encefalopatie jsou některé z neurologických následků kardiochirurgie [16]. Riziko cévní mozkové příhody se liší v závislosti na typu provedené operace [17]. Například operace dvojité nebo trojité chlopně je spojena s 10procentním rizikem cévní mozkové příhody, zatímco riziko je nižší u pacientů indikovaných k operaci „bijícího srdce“, známé také jako „off-pump“, bypassu koronární artérie (CABG). [17].

V metaanalýze zahrnující 174 969 pacientů odeslaných na kardiochirurgický výkon byl souhrnný výskyt časných a opožděných cévních mozkových příhod nižší než 1 procento [18]. Dále je u starších osob časté delirium s vyšším výskytem 12 procent [19]. Studií uvádějících neurologické komplikace po kardiochirurgickém výkonu u pacientů pobývajících v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC) je málo. V retrospektivní grafové analýze 1218 po sobě jdoucích pacientů doporučených k operaci CABG v Johannesburgu byla perioperační četnost CMP 1,2 procenta [20]. Navíc, jeden rok po propuknutí cévní mozkové příhody se roční náklady v britských librách na osobu odhadují na 18 081 GBP, přičemž u pacientů starších 84 let se zvyšují na 22 961 GBP [21]. Tyto vysoké náklady na zdravotní péči vyžadují naléhavou potřebu strategií, které snižují zátěž způsobenou mrtvicí po srdeční operaci.

4. Rizikové faktory spojené s neurologickým poklesem

Kromě typu operace je riziko cévní mozkové příhody zvýšené u pacientů se stávajícím cerebrovaskulárním onemocněním, onemocněním periferních cév, diabetem, hypertenzí, anamnézou předchozího srdečního chirurgického zákroku, předoperační infekcí, urgentní operací, kardiopulmonálním bypassem (CPB) více než 2 hodiny, nutnost intraoperační hemofiltrace a vysoké požadavky na transfuzi [18]. Rizikové faktory pro pokles kognitivních funkcí po operaci srdce jsou multifaktoriální (obrázek 1). Neurologické výsledky jsou různé a dříve byly klasifikovány jako typ I (zahrnuje fatální nebo nefatální cévní mozkovou příhodu, stupor nebo kóma při propuštění) a typ II, který zahrnuje zhoršení kognitivních funkcí, deficit paměti nebo záchvaty [22].

Obrázek 1. Rizikové faktory pro poškození neuronů před, během a po srdeční operaci.

Hodnocení kognitivních funkcí musí být provedeno předoperačně a pooperačně pomocí validovaného nástroje pro hodnocení kognitivních testů. Kromě toho načasování testování ovlivňuje míru diagnostiky neurologického poranění po kardiochirurgickém výkonu [23]. Diagnostické testy provedené do 30 dnů po operaci mají zmatky, jako je pooperační bolest, a užívání léků může ovlivnit skóre hodnocení [15]. Emergenční delirium se objevuje před, během nebo po probuzení z anestezie, zatímco pooperační delirium nastává 24–72 hodin po a pooperační kognitivní pokles nastává týdny až měsíce po operaci [15,24]. Většina rizikových faktorů POCD souvisí s jejich potenciálem zasahovat do základních principů ochrany orgánů, jako je dodávka kyslíku, perfuze orgánů, nutriční požadavky orgánů, již existující rezervy orgánů a jakákoli toxická expozice během operace [25]. Prevence POCD po kardiochirurgickém výkonu je zaměřena na pochopení a zvládnutí těchto rizikových faktorů.

5. Mechanismus poranění mozku

Mechanismus poranění mozku souvisejícího s kardiochirurgickou operací je komplexní a multifaktoriální. Nejčastější mechanismus vyplývá z ischemických příčin vedoucích k mozkové hypoperfuzi a embolii [26,27]. Kromě ischemických příčin byla implikována také zánětlivá odpověď, cerebrální hypertermie, hyperglykémie, perioperační anémie a fibrilace síní (obr. 2) [27].

Obrázek 2. Mechanismy poranění mozku.

5.1. Změněná cerebrální perfuze

Účinky kardiochirurgie a CPB na mozkovou perfuzi lze klasifikovat na mozkovou hypoperfuzi a reperfuzi. Cerebrální hypoperfuze vyplývající ze sníženého průtoku krve mozkem (CBF) během CPB je primární příčinou ischemického poškození mozku. Tato forma poranění může být dále zhoršena zhoršenou clearance mikroembolů během období sníženého CBF. Pokročilý věk, rozsáhlé cerebrovaskulární onemocnění a cévní mozková příhoda v anamnéze zvyšují riziko mozkové hypoperfuze [26]. Časné období CPB je obvykle spojeno s epizodami nízkého středního arteriálního tlaku (MAP) během zavádění kanyly a manipulace s velkými cévami srdce. V důsledku toho může dojít k hypoperfuzi mozku a průtok krve v oblastech povodí mozku se může kriticky snížit. Ke konci CPB dochází k cerebrální reperfuzi, která má za následek tvorbu volných kyslíkových radikálů [28]. Během ischemického/reperfuzního poškození jsou iniciovány různé sekundární mechanismy, které nakonec vedou ke smrti neuronů.

5.2. Poranění mozku související s hypoxií

Hypoxické stavy vyskytující se během období mozkové hypoperfuze mají za následek upregulaci různých molekul, jako je hypoxií indukovatelný faktor (HIF) a protein sulfonylmočovinového receptoru 2A (SUR2A), které pak iniciují události, které mohou vést k poškození neuronů [28]. Pokles hladiny kyslíku vede k translokaci HIF do jádra neuronální buňky. HIF se skládá z podjednotky a . Podjednotka je konstitutivně vyjádřena. Při normálních koncentracích kyslíku však rychle degraduje. Kromě toho je hypoxie spojena s poklesem hladin adenosintrifosfátu (ATP), což má za následek selhání iontových pump závislých na ATP, zvýšení intracelulárních hladin sodíku a vápníku a nakonec cytoplazmatický a mitochondriální otok, který může vést k buněčné smrti. [28].

5.3. Poranění mozku související s reperfuzí

Reperfuzní fáze je spojena s produkcí reaktivních forem kyslíku (ROS), převážně v mitochondriích. ROS reagují s oxidem dusnatým (NO) za vzniku peroxydusitanu. Tato molekula je vysoce reaktivní a nitrosyluje proteiny, což vede k poškození neuronů a poškození mozku [28].

5.4. Mozková makro- a mikroembolie

Kardiochirurgické operace často vedou k produkci různých embolických materiálů. Podle velikosti lze embolie rozlišit na makroembolie, které uzavírají průtok v tepnách o průměru 200 µm a více, a mikroembolie, které uzavírají menší tepny, arterioly a kapiláry. Aterosklerotické plaky vycházející hlavně z aorty tvoří makroembolie [26], zatímco mikroembolie se skládají z plynných embolů a biologických agregátů, jako je trombus, agregáty krevních destiček a tuk [26,28,29]. V minulosti byly hlášeny embolie vznikající z anorganických úlomků, jako jsou fragmenty polyvinylchloridových hadiček a silikonové odpěňovače [29].

Přestože má přístroj CPB ochranné mechanismy, jako jsou lapače bublin [28], plynné embolie mohou být stále zavedeny do okruhu CPB prostřednictvím žilní kanyly, podávání léků a z otevřených srdečních komor levého srdce [26]. Navíc manipulace s aortou během operace zvyšuje riziko embolizace i přes umístění arteriálních filtrů [28,30]. Mozková mikroembolie jako mechanismus kognitivní dysfunkce je podporována přítomností vztahu mezi mozkovou makro/mikroembolickou zátěží během CPB a kognitivní dysfunkcí v různých studiích [26,31–34]. Kromě toho se mohou makro/mikroembolie vyskytnout také během dekanylace aorty, zejména pokud pacient nedostal dostatečnou antikoagulační léčbu.

5.5. Zánětlivá odezva

Zánětlivé procesy spojené s CPB dále zhoršují neuronální poškození [27]. Interakce krve pacienta se složkami CPB, jako jsou hadičky, rezervoáry, okysličovač a spoje, vede k aktivaci systému komplementu, což vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL)-6, IL -8, IL-10 a tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF) [28,35]. Tato systémová zánětlivá odpověď má za následek prosakování hematoencefalické bariéry, edém mozku a nakonec cerebrální poruchu [28].

5.6. Cerebrální hypertermie

Bylo také popsáno, že hypertermie způsobuje poškození mozku za různých klinických podmínek a bylo prokázáno, že zhoršuje neuronální smrt po ischemii. Škodlivé účinky hypertermie v mozku souvisí s hypertermií vyvolaným otokem buněk a nekrotickou smrtí v případě velmi vysokých teplot [36]. Během kardiochirurgické operace na CPB může dojít k cerebrální hypertermii v důsledku blízkosti aortální kanyly k mozkovým cévám nebo podhodnocení teploty mozku standardním monitorováním [27].

5.7. Hyperglykémie

Stresová reakce vyvolaná CPB a hypotermií během kardiochirurgické operace vede ke zvýšeným hladinám glukózy v séru i u nediabetických pacientů [27]. Patofyziologie mozkového poškození vyvolaného hyperglykémií je multifaktoriální. Hyperglykémie zvyšuje produkci reaktivních forem kyslíku cestou zprostředkovanou proteinkinázou C a zvýšenou produkci nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH) [37]. Reaktivní formy kyslíku mohou vést k smrti neuronů, jak bylo popsáno dříve. Existuje také dobře popsaná souvislost mezi hyperglykémií a zvýšenou expresí nukleárního faktoru kappa B [38]. Metabolické účinky hyperglykémie, jako je zvýšená produkce kyseliny mléčné s následnou acidózou a mitochondriální dysfunkcí, jsou dalším navrhovaným mechanismem cerebrálního poškození spojeného s hyperglykémií [39].