Část 1: Atorvastatin má na dávce závislý příznivý účinek na funkci ledvin a související kardiovaskulární výsledky: Post hoc analýza 6 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Atorvastatin má na dávce závislý příznivý účinek na funkci ledvin a související kardiovaskulární výsledky: Post hoc analýza 6 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií

Leffert Vogt, MD, Ph.D.; Sripal Bangalore, MD, MHA; Rana Fayyad, Ph.D.; Shari Melamed, MD; G. Kees Hovingh, MD, Ph.D.; David A. DeMicco, PharmD; David D. Waters, MD

Pozadí--ledvinyfunkce se během života snižuje a tento pokles je silným prediktorem obouledvinaa kardiovaskulární výsledky. Statiny snižují kardiovaskulární riziko, což může souviset s příznivými účinky naledvinafunkce. Zkoumali jsme, zda atorvastatin ovlivňujeledvinafunkce klesají a hodnotili souvislost mezi jednotlivými sklony funkce ledvin a kardiovaskulárním výsledkem.

Metody a výsledky – Údaje byly shromážděny ze 6 velkých studií kardiovaskulárních výsledků s atorvastatinem provedených u pacientů, kteří nebyli vybráni pronemoc ledvin. Sklony reciprokých hodnot sérového kreatininu představující míru změny funkce ledvin ([mg/dl] 1/y) byly analyzovány u 30 621 pacientů. Na základě léčebných ramen byli pacienti rozděleni do 3 skupin: placebo (n= 10 057), atorvastatin 10 mg denně (n= 12 763) a 80 mg denně ( n=7801). Pro posouzení sklonů byly provedeny analýzy smíšených modelů pro každou léčbu zvlášť, včetně doby v letech a úpravy pro studii. Tyto sklony vykazovaly lineární zlepšení v průběhu času ve všech 3 skupinách. Odhady sklonu pro pacienty randomizované na placebo nebo atorvastatin 10 mg a 80 mg byly {{20}},009 (0,0008), 0,011 (0,0006) a 0,014 (0,0006 ) (mg/dl) 1/rok. Vzájemné srovnání atorvastatinu 10 a 80 mg na základě údajů z 1 studie (TNT [Treating to New Targets]; n= 10 001) ukázalo statisticky významný rozdíl ve sklonu mezi 2 dávkami (P{{ 32}}.0009). Z Coxova modelu proporcionálních rizik, který používá sklon jako prediktor, je významný (P<0.0001) negative="" association="" between="" kidney="" function="" and="" cardiovascular="" outcomes="" was="">

Závěry-—U pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění nebo s kardiovaskulárním onemocněním se atorvastatin zlepšilledvinafungovat v průběhu času způsobem závislým na dávce. Ve 3 léčebných skupinách,ledvinazlepšení funkce bylo silně spojeno s nižším kardiovaskulárním rizikem.

Registrace do klinické studie--URL: http://www.clinicaltrials.gov. Jedinečné identifikátory: NCT00327418; NCT00147602; NCT00327691. (J Am Heart Assoc. 2019; 8:e010827. DOI: 10.1161/JAHA.118.010827.)

Klíčová slova: kardiovaskulární onemocnění • ledviny • lipidy • léčba statiny

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) mají zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění (CVD) a tato souvislost meziledvinafunkce a kardiovaskulární výsledky jsou také pozorovány u pacientů s relativně normálníledvinafunkce.1 Složitá interakce mezi rozvojem a progresí chronicledvinaonemocnění (CKD) a CVD vyplývá ze skutečnosti, že oba sdílejí společné rizikové faktory, jako je věk, hypertenze, diabetes mellitus a dyslipidémie. Pokles funkce ledvin v důsledku těchto faktorů obvykle vykazuje lineární průběh v průběhu let a stupněledvinaNedávno se ukázalo, že pokles funkce je užitečný jako nezávislý rizikový faktor pro mortalitu, KVO a/nebo ESRD v populaci s CKD i bez CKD.{1}} Vzhledem ke své linearitě je sklon vizualizující průběh onemocnění

Cistanche může pomoci při onemocnění ledvin

Klinická perspektiva Co je nového?

Co je nového?

· V této post hoc analýze 6 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií kardiovaskulárních výsledků zahrnujících 30 621 pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění nebo s kardiovaskulárním onemocněním prokazujeme, že léčba atorvastatinem zlepšujeledvinafungovat v průběhu času způsobem závislým na dávce.

·ledvinyzlepšení funkce, bez ohledu na léčebnou větev, bylo spojeno s nižším kardiovaskulárním rizikem.

Jaké jsou klinické důsledky?

·Naše údaje naznačují, že jak kardio-, tak vaskuloprotektivní účinnost farmakologické látky, jako je atorvastatin, se odráží v průběhuledvinafunkce v průběhu času, což naznačuje, že tento parametr související s ledvinami může představovat náhradní koncový bod pro dlouhodobé výsledky u pacientů s kardiovaskulárním rizikem.

ledvinafunkce během daného časového rozpětí——místo jedinéledvinaměření funkcí — poskytuje další informace. Jednotlivé sjezdovky navíc obsahují informace o předchozí tratiledvinafunkce, a proto nemusí zcela záviset na závažnostiledvinaporucha funkce při základním měření studie. Jednotlivé sklony v průběhu času jsou proto potenciálně důležitým prediktorem jak pro CVD, tak proledvinavýsledky v dlouhodobém horizontu. Zásahy, které příznivě ovlivňují sklon v průběhu času, mohou tedy také odrážet kardiovaskulární a renální ochranu v raném stádiu, jak již bylo prokázáno u jiných činidel chránících ledviny, jako jsou inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). stupně U pacientů s CKD, stejně jako u jiných vysoce rizikových pacientů, bylo prokázáno, že statiny mají významný kardiovaskulární přínos.7,8 Zda lze tento účinek statinů částečně připsat účinku naledvinafunkce je neznámá.

Současné důkazy tomu nasvědčujíledvina-ochranné účinky statinů vykazují heterogenní obraz. Statiny například snižují biomarkery poškození ledvin, včetně albuminurie,,10 ale ne jednotně.“ Kromě toho různé kontrolované studie ukazují, že statiny jsou prospěšné tím, že indukují menší odhadované snížení glomerulární filtrace (eGFR) na konci studie,2,13 a další studie naznačují, že eGFR se může dokonce zlepšit.{4}} Heterogenní účinky mohou záviset jak na dávce, tak na typu použitého statinu, jak také ukázaly nedávné studie PLANET u diabetických i nediabetických pacientů s CKD . V PLANETU negativně ovlivnil rosuvastatinledvinafunkce, jak je vyjádřeno snížením eGFR a zvýšenou proteinurií, zatímco atorvastatin zlepšil GFR bez ovlivnění proteinurie.11

pokles během období pozorování přesahujícího 12 měsíců a zda je tento účinek závislý na dávce. Nakonec jsme hodnotili, zda sklony jednotlivých pacientů předpovídají kardiovaskulární výsledky.

Metody

Prohlášení o sdílení dat

Na požádání a za určitých kritérií, podmínek a výjimek (více informací viz https://www.pfizer.com/science/clinical-trials/trial-data-and-results) poskytne společnost Pfizer přístup k jednotlivým deidentifikovaným údaje účastníků z globálních intervenčních klinických studií sponzorovaných společností Pfizer provedených pro léky, vakcíny a zdravotnické prostředky (1) pro indikace, které byly schváleny ve Spojených státech a/nebo v Evropské unii nebo (2) v programech, které byly ukončeny (tj. , vývoj pro všechny indikace byl ukončen). Společnost Pfizer také zváží požadavky na protokol, datový slovník a plán statistické analýzy. Data lze vyžádat ze studií Pfizer 24 měsíců po dokončení studie. Deidentifikovaná data účastníků budou zpřístupněna výzkumným pracovníkům, jejichž návrhy splňují kritéria výzkumu a další podmínky a na které se nevztahuje výjimka, prostřednictvím zabezpečeného portálu. Pro získání přístupu musí žadatelé o data uzavřít smlouvu o přístupu k datům se společností Pfizer.

Post hoc hodnocení pro svahyledvinafunction decline was performed using serum creatinine values collected from randomized patients from long-term cardiovascular outcome randomized controlled trials (RCTs) with atorvastatin in which slope analysis was not a predefined outcome (Table 1).17-25 Studies were eligible for inclusion when they were RCTs with ≥12 months of follow-up; included participants who were older than 18 years; had >2 naměřené hodnoty sérového kreatininu a náhodně přiřazená léčba fixními dávkami atorvastatinu nebo placeba. Vyloučili jsme ty studie, které byly navrženy tak, aby vyšetřovaly pacienty s předdefinovaným primárním onemocněnímledvinaonemocnění a/nebo ESRD. Protože hladiny kreatininu v plazmě byly shromažďovány pouze v 2-časových bodech ve studii IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) (u 8888 randomizovaných pacientů po infarktu myokardu),21 a 4D (německý diabetes a dialýza Studie) zahrnovala pacienty s diabetes mellitus 2. typu na dialýze24, tyto studie byly z analýzy vyloučeny. Údaje ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) byly vyloučeny, protože v rameni s aktivní léčbou byly použity různé dávky atorvastatinu.25 Byly vytvořeny tři skupiny a data od jednotlivých subjektů byla sloučena. Ke zhodnocení sklonu u pacientů s placebem byla použita ramena s placebem z ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), SPARCL (Stroke

Tabulka 1. Přehled RCT atorvastatinu zahrnutých v této analýze

ASCOT označuje anglo-skandinávský test srdečních výsledků; ASPEN, Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent Diabetes Mellitus; CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; CHD, ischemická choroba srdeční; FU, navazující; LDL-C, plazmatický LDL cholesterol; RCT, randomizovaná kontrolovaná studie; SPARCL, Prevence mrtvice agresivním snižováním hladiny cholesterolu; SAGE, Study Assessment Goals in the Elderly; TNT, Léčba nových cílů.

*Do souhrnné analýzy bylo zahrnuto pouze rameno léčby atorvastatinem.

Prevence agresivním snížením hladin cholesterolu) a ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) byly sloučeny.17-19,22 K posouzení sklonu atorvastatinu 80 mg byly použity 80-mg ramena od SPARCL, TNT (Treating New Targets) a SAGE (Study Assess Goals in the Elderly) byla shromážděna.17,20,23 Dále byla shromážděna data odvozená ze studií ASCOT, CARDS a ASPEN a byly hodnoceny sklony v rameni s 10-mg atorvastatinu z těchto studií.18,19,22 Pro TNT, který zahrnoval 10 001 randomizované pacienty s onemocněním koronárních tepen, formální srovnání {{14} } mg dávka versus 80- mg dávka.20

Všichni účastníci dali před zápisem písemný informovaný souhlas. Všechny studie byly schváleny příslušnou místní výzkumnou etickou komisí a byly provedeny v souladu s

Helsinská deklarace Světové lékařské asociace. Všechny údaje byly zpracovány anonymně.

Výstupní opatření

The primary outcome was the slope of kidney function as measured by the reciprocal of the serum creatinine level.2,26 The reciprocal of the serum creatinine level has a linear relationship with the GFR, unlike the serum creatinine level, which has a curvilinear relationship. These values expressed as (mg/dL) 1, approximate GFR values, with which most clinicians are familiar. In addition, equations from the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration that are adjusted for the ethnic groups were used to determine the estimated GFR and eGFR slopes over time. Finally, the proportion of patients who reached an eGFR decline of >Bylo vypočítáno 30 procent – ​​nedávno obhajovaná náhrada za dlouhodobé renální výsledky.4

Dále byl hodnocen podíl velkých kardiovaskulárních příhod, kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. Závažná kardiovaskulární příhoda byla definována jako závažná koronární příhoda (smrt na ischemickou chorobu srdeční, nefatální infarkt myokardu nebo resuscitace po srdeční zástavě), fatální nebo nefatální cévní mozková příhoda, závažná kardiovaskulární příhoda (mrtvice plus jakákoli závažná koronární příhoda), akutní koronární příhoda (závažná koronární příhoda nebo nestabilní angina pectoris), jakákoli koronární příhoda (akutní koronární příhoda, nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris nebo ischemie vyžadující urgentní hospitalizaci). Kardiovaskulární mortalita byla definována jako úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, fatální infarkt myokardu, fatální mrtvici nebo jiné kardiovaskulární úmrtí.

Statistické analýzy

Pro stanovení sklonu pro 3 sdružená ramena byl odděleně spuštěn smíšený model pro každé sdružené ošetření s časem hodnocení jako náhodného účinku as úpravami pro studii; všechna data o kreatininu na pacienta byla zahrnuta do modelu, počínaje výchozí hodnotou. Navíc byla testována homogenita sklonů ve studiích v rámci každého seskupení přidáním doby studie ke smíšenému modelu. Sklony byly také vypočteny pro každé ze 3 sdružených ramen s úpravami pro studii, věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, cholesterol v plazmě s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL), systolický krevní tlak (BP), diastolický TK, výchozí použití inhibitorů RAAS, výchozí užívání aspirinu, diabetes mellitus, kouření, anamnéza KVO, užívání diuretik a hypertenze. Pro srovnání 10-mg sklonu se sklonem 80 mg byla použita pouze data TNT, protože v této studii byly subjekty randomizovány na 10 mg versus 80 mg. Tento smíšený model zahrnoval léčbu, čas hodnocení a interakce léčby podle času. V dalších modelech úpravy pro (1) počet měření kreatininu; (2) věk a pohlaví; a (3) pro výpočty sklonu byly provedeny změny LDL ve 3. měsíci od výchozí hodnoty. Sklony ze smíšeného modelu jsou prezentovány jako odhady (standardní chyba [SE]).

Pro vyhodnocení dopadu jednotlivých sklonů 1/kreatininu na kardiovaskulární příhody byl Coxovým modelem proporcionálních rizik Atorvastatin aledvinyFunkce Vogt a kol

Tabulka 2. Základní charakteristiky (průměr [SD]) sdružených léčebných ramen

BMI udává index tělesné hmotnosti; BP krevní tlak; CKD, chronické onemocnění ledvin; CKD-EPI, ChronicledvinyEpidemiologická spolupráce; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (podle vzorce CKD-EPI); HDL, lipoprotein s vysokou hustotou; LDL, lipoprotein s nízkou hustotou; Raasi, inhibitor systému renin-angiotenzin-aldosteron.

* Medián (minimum-maximum).

†P<0.0001,><0.05,><0.01 vs="">

kP<><0.001,><0.05 vs="" atorvastatin="" 10="">

použito se sklonem 1/kreatin jako prediktorem v modelu. Byly hodnoceny závažné kardiovaskulární příhody, kardiovaskulární úmrtí a mortalita ze všech příčin. Subjekty bez této události byly cenzurovány k datu jejich poslední klinické návštěvy nebo k poslednímu datu, o kterém bylo známo, že jsou naživu, podle toho, co bylo později. U velkých kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulárních úmrtí byli jedinci, kteří zemřeli z nekardiovaskulárních příčin, cenzurováni v den smrti. Coxův model zahrnoval svahy s úpravami pro každý pokus. Navíc byl spuštěn upravený Coxův model s úpravami pro věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, plazmatické LDL, systolický TK, diastolický TK, výchozí užívání inhibitorů RAAS, výchozí užívání aspirinu, diabetes mellitus, kouření, anamnézu KVO, užívání diuretik a hypertenze. Tyto analýzy byly provedeny pro každý léčebný pool samostatně. Kromě toho byla provedena analýza citlivosti, ve které byl sklon zahrnut jako kvartil ve studii upravené

Coxův model.

Výsledek

Pacienti

V souhrnné analýze byly individuální údaje 30 621 pacientů ze 6 RCT, kteří byli náhodně přiřazeni buď k placebu (10 057), atorvastatinu 10 mg (12 763) nebo atorvastatinu 80 mg (7801) , byly analyzovány. Medián trvání léčby byl 3,9 (rozmezí: 1-4,9) let. Souhrnné demografické a výchozí charakteristiky 6 RCT jsou uvedeny v tabulce 2 (demografické údaje 6 zahrnutých samostatných studií viz tabulky S1 až S6). Vzhledem k rozdílům v chorobných podmínkách a

Atorvastatin aledvinyFunkce Vogt a kol

design studie, téměř všechny základní charakteristiky 3 skupin, včetně pohlaví, indexu tělesné hmotnosti, systolického a diastolického TK, recipročního sérového kreatininu, celkového plazmatického obsahu, lipoproteinu s vysokou hustotou a LDL cholesterolu, hypertenze, anamnézy KVO a diuretika, RAAS užívání inhibitorů a/nebo aspirinu se významně lišilo. Kromě toho ve skupině s atorvastatinem 10- mg byl věk významně nižší ve srovnání se skupinami s placebem a atorvastatinem 80- mg. Skupina s atorvastatinem 80- mg obsahovala mírně, ale významně nižší počet subjektů afrického původu ve srovnání se skupinou s atorvastatinem 10- mg a vyšší počet subjektů bílého původu ve srovnání s placebem. Přítomnost CKD na počátku byla vyšší a eGFR nižší ve skupině s atorvastatinem 80-mg ve srovnání se skupinami s placebem a atorvastatinem 10-mg (tabulka 2).

Výsledky

SklonledvinyFunkce

Průměrná roční změna vledvinafunkce (jak je hodnocena odhadem reciproční hladiny sérového kreatininu na základě průměrného [SD] počtu 4,7 [1,4] měření) ze smíšeného modelu, který vykazuje lineární průběh v čase, je znázorněn na obrázku 1 a obrázku S1 . Pacienti randomizovaní na placebo a 10 mg a 8{{10}} mg atorvastatinu měli sklon (odhad [SE]) 0.0{{18} }9 (0,0008), 0,011 (0,0006) a 0,014 (0,0006) (mg/dl) 1/rok (P<0.0001 for="" each="" group).="" in="" the="" adjusted="" models="" with="" adjustments="" for="" (1)="" number="" of="" serum="" creatinine="" measures,="" (2)="" age="" and="" sex,="" and="" (3)="" change="" in="" ldl="" at="" month="" 3="" from="" baseline,="" the="" slopes="" did="" not="" change.="" additionally,="" slope9study="" interaction="" was="" tested="" to="" assess="" the="" homogeneity="" of="" slopes="" across="" the="" studies.="" the="" study9slope="" interactions="" assessed="" in="" each="" of="" the="" 3="" pooled="" groups="" (atorvastatin="" 10="" mg="" and="" 80="" mg="" and="" placebo)="" were="" all="" statistically="" significant,="" indicating="" differences="" in="" slopes="">

Obrázek 1. Modelované sklony reciproční hodnoty sérového kreatininu napříč 3 skupinami (placebo [zelená], atorvastatin 10 mg [černá] a 80 mg [červená]).

různé studie (P<0.0005 in="" all="" groups).="" overall,="" the="" slopes="" were,="" however,="" all="" in="" the="" same="" direction.="" the="" fully="" adjusted="" model="" had="" minimal="" impact="" on="" the="" values="" of="" the="" slopes,="" where="" slopes="" (se)="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg="" were="" 0.008="" (0.0007),="" 0.011="" (0.0005),="" and="" 0.014="" (0.0006),="">

Aby bylo možné provést formální srovnání mezi dávkami atorvastatinu, byl analyzován soubor dat TNT a ukázal významný účinek dávky atorvastatinu na průměrnou roční změnuledvinafunkce. U pacientů randomizovaných na atorvastatin 10 mg byl sklon významně nižší (odhad [SE] z 0.012 [0,0007] (mg/dl ) 1) ve srovnání se sklonem pozorovaným ve skupině 80-mg (0,015 [0,0007] (mg/dl) 1, P=0,0009).

Sklony eGFR vykazovaly podobný vzor. Placebo a 10 mg a 80 mg atorvastatinu měly sklon (odhad [SE]) 0,25 (0.{{10}} }68), 0,51 (0,054) a 0,78 (0,056) ml/(min 1,73 m2) za rok (P=0,0002 pro placebo a P<0.0001 for="" atorvastatin="" 10="" mg="" and="" atorvastatin="" 80="" mg).="" again,="" the="" adjusted="" models="" affected="" the="" slopes="" negligibly="" (data="" not="" shown).="" these="" findings="" would="" roughly="" translate="" to="" an="" egfr="" increase="" of="" 1.3,="" 2.6,="" and="" 3.9="" ml/(min="" 1.73="" m2)="" over="" a="" 5-year="" period="" for="" placebo,="" atorvastatin="" 10="" mg,="" and="" atorvastatin="" 80="" mg,="" respectively.="" in="" the="" formal="" comparison="" using="" tnt="" data,="" once="" again="" a="" dose-effect="" could="" be="" observed="" (0.58="" [0.065]="" and="" 0.86="" [0.065]="" ml/(min.1.73="" m2)="" in="" the="" atorvastatin="" 10-="" and="" 80-mg="" groups,="" respectively="" [p="">

Aby se zohlednil vliv rozdílů v míře předčasného ukončení léčby (tj. nenáhodné účinky) mezi léčebnými rameny v rámci 6 RCT, byla provedena analýza citlivosti zahrnující pouze měření kreatininu během léčby. Tato analýza výsledky neovlivnila.

Finally, the proportion of patients with a decrease of >30% in eGFR from baseline to the last visit was calculated. The percentage of patients with a decrease >30 procenta byla 2,5 procenta (95 procent CI 2,2 procenta až 2,9 procenta), 2,1 procenta (95 procent CI 1,9 procenta až 2,4 procenta) a 2,0 procenta (1,7 procenta až 2,4 procenta) pro placebo, atorvastatin { {21}}mg skupina, respektive atorvastatin 80-mg skupina.

Vliv jednotlivceledvinyFunkční sklony na frekvenci kardiovaskulárních příhod a mortalitu

Obrázky 2 a 3 uvádějí poměry rizik Coxova proporcionálního modelu nebezpečí pro posouzení účinku průměrné roční změny vledvinapůsobí na závažné kardiovaskulární příhody, kardiovaskulární úmrtí a mortalitu ze všech příčin. Model upravený podle studie ukázal, že pro tyto výsledky byla průměrná roční změna funkce ledvin vysoce významným prediktorem. V modelu s úpravami pro věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, LDL v plazmě, systolický TK, diastolický TK, výchozí užívání inhibitorů RAAS, výchozí užívání aspirinu, diabetes mellitus, kouření, anamnézu kardiovaskulárních příhod na začátku (tj. buď kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda), užívání diuretik a hypertenze, byla průměrná roční změna funkce ledvin v obou skupinách s atorvastatinem významným prediktorem závažných kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulárních úmrtí. Pokud jde o mortalitu ze všech příčin, měla skupina léčená atorvastatinem 80 mg nejnižší poměr rizika pro každou SD sklonu funkce ledvin. Poměry rizik pro velké kardiovaskulární příhody, když byl nejvyšší kvartil srovnáván s nejnižším kvartilem, byly 1,82, 2.{6}} a 1,56 pro placebo, atorvastatin 10 mg a atorvastatin 80 mg (P<0.0001). when="" the="" slope="" of="" egfr="" was="" used="" similar="" findings="" were="" observed="" (data="" not="">

Obrázek 2. Vliv sklonu funkce ledvin na kardiovaskulární (CV) výsledky a mortalitu ze všech příčin (neupravená analýza). HR označuje poměr rizika.