Část 1: Zátěž anémie u chronického onemocnění ledvin: Za erytropoetinem
Mar 17, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Ramy M. Hanna. Elani Streja. Kamyar Kalantar-Zadeh
Přijato: 24. června 2020/Přijato: 3. října 2020/Zveřejněno online: 29. října 2020
Autoři 2020
ABSTRAKTNÍ
Anémie je častou komorbiditou chronického onemocnění ledvin (CKD) a je spojena se značnou zátěží kvůli snížené kvalitě života pacientů a zvýšenému využívání zdrojů zdravotní péče. Na základě pozorovacích údajů je anémie spojena se zvýšeným rizikem progrese CKD, kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin. Současný standard péče zahrnuje perorální nebo intravenózní suplementaci železa, látky stimulující erytropoézu a transfuzi červených krvinek. Každá z těchto terapií má však svůj vlastní soubor obav pacientů specifických pro populaci, včetně zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění, trombózy a mortality. Pacienti na dialýze nebo ti, kteří mají současně cukrovku nebo vysoký krevní tlak, mohou být vystaveni většímu riziku rozvoje těchto komplikací. Zejména léčba vysokými dávkami činidel stimulujících erytropoézu byla spojena se zvýšeným počtem hospitalizací, kardiovaskulárních příhod a mortalitou. Rezistence k činidlům stimulujícím erytropoézu zůstává u podskupiny pacientů terapeutickou výzvou. Transkripční faktory faktoru indukovaného hypoxií, které regulují několik genů zapojených do erytropoézy a metabolismu železa, mohou být stabilizovány novou třídou léků, které působí jako inhibitory enzymů prolylhydroxylázy faktoru indukovaného hypoxií, aby podpořily erytropoézu a zvýšily hladiny hemoglobinu. Zde shrnujeme zátěž anémie u chronického onemocnění ledvin, nedostatky současného standardu péče a potenciální praktické výhody inhibitorů prolylhydroxylázy indukovatelného faktoru hypoxií v léčbě pacientů s anémií CKD.
Klíčová slova: Anémie; zátěž; Chronické onemocnění ledvin; erytropoetin; hypoxií indukovatelný faktor; Žehlička; Nefrologie
Cistanche může pomoci při chronickém onemocnění ledvin
Klíčové souhrnné body
Anémie je běžná u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a v observačních studiích je spojována se zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality, stejně jako se sníženou kvalitou života pacientů a zvýšeným využíváním zdravotní péče.
Současný standard péče zahrnuje doplňkové železo, látky stimulující erytropoézu a transfuze červených krvinek, ačkoli každý má své nevýhody.
Vysoké dávky látek stimulujících erytropoézu byly spojeny se zvýšenými kardiovaskulárními komplikacemi a mortalitou.
Inhibitory prolylhydroxylázy faktoru indukovaného hypoxií jsou nové způsoby léčby anémie chronického onemocnění ledvin, které zabraňují degradaci faktoru indukujícího hypoxii transkripčním faktorem, který stimuluje erytropoézu na fyziologické úrovně.
DIGITÁLNÍ FUNKCE
Tento článek je publikován s digitálními funkcemi, včetně souhrnného snímku, který usnadňuje pochopení článku. Chcete-li zobrazit digitální funkce tohoto článku, přejděte na https://doi.org/10.6084/m9.figshare.13035146.
ÚVOD
hemoglobinu (Hb) \13.0 g/dl pro muže a \ 12.0 g/dl pro netěhotné ženy [3] a z velké části je výsledkem snížené produkce erytropoetinu (EPO) selhávajícími ledvinami a /nebo změněná homeostáza železa [4, 5]. Současný standard péče o anémii CKD zahrnuje perorální nebo intravenózní (IV) železo, erytropoézu stimulující látky (ESA) a transfuzi červených krvinek (RBC), z nichž každá má potenciální problémy a různou účinnost [2, 3]. Dopad korekce anémie na kvalitu života pacienta související se zdravím (HR-QOL) není znám a přetrvávající problémy s bezpečností přispívají k nejistotě ohledně optimální cílové hodnoty Hb. Tento článek shrnuje zátěž anémie způsobenou CKD, včetně jejího dopadu na úmrtnost a kardiovaskulární riziko, HR-QOL, potřeby hospitalizace a transfuze, potřeby suplementace železem, konzervativní léčbu CKD za účelem oddálení dialýzy, konečné stadium renálního onemocnění (ESRD ) výsledky přechodu, léčba anémie doma a léčba anémie u příjemců transplantátu. Je také poskytnuto hodnocení rizika pro profil přínosů spojeného se současným standardem péče a diskuse o nových látkách ve vývoji na základě alternativních erytropoetických mechanismů. Tento článek je založen na dříve provedených studiích a neobsahuje žádné studie s lidskými účastníky nebo zvířaty provedené některým z autorů.
cistanche může léčit onemocnění ledvin
NEMOCNÁ ZÁTĚŽ
Prevalence
Odhadovaná globální prevalence CKD je 11 procent u pacientů s CKD stadia 3 [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) \ 60 ml/min/ 1,73 m2] do stadia 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2 ) a 13 procent u pacientů s CKD stadia 1 (poměr albuminu ke kreatinu [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2) do stadia 5 [6]. V USA byla prevalence stadia 1–5 CKD 14,0 procenta (což představuje * 31,4 milionů lidí) podle
Údaje z let 2007–2010 z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [7]. Podobně americké Centers for Disease Control and Prevention odhadlo, že prevalence CKD stadia 1 až 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) byla v letech 2013–2016 15 procent (*37 milionů lidí) [8].
Prevalence anémie se zvyšuje se stádiem CKD. V analýze NHANES mělo 15,4 procenta (*4,8 milionu lidí) anémii CKD a prevalence anémie byla 17,4 procenta, 50,3 procenta a 53,4 procenta ve stadiu 3, 4 a 5 CKD [ 7]. Prevalence anémie CKD se také zvyšuje u pacientů s komorbiditami as věkem, a to z 28,0 procenta u pacientů ve věku 18–63 let na 50,1 procenta u pacientů ve věku C 66 let mezi pacienty v USA s non-dialysis-dependent (NDD) CKD [1].
Kardiovaskulární riziko a úmrtnost
Anémie, přetížení tekutinami a arteriovenózní píštěle mohou vést k objemovému přetížení, které nakonec vede ke kardiomyopatii, včetně zvýšené hypertrofie levé komory (LVH) a systolické a diastolické dysfunkce [9, 10]. Tato kardiomyopatie se může projevit jako ischemická choroba srdeční nebo srdeční selhání, i když arteriální vaskulární onemocnění chybí [10]. Anémie byla v řadě observačních studií spojována se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod a mortalitou ze všech příčin [11–18] a American Heart Association považuje anémii za netradiční (neFraminghamský) kardiovaskulární rizikový faktor u pacientů s CKD [10]. V americké studii [900,000 pacientů s NDD-CKD byla funkční anémie z nedostatku železa spojena se zvýšeným rizikem mortality [poměr rizika (HR) 1,11, 95% CI 1,07–1,14] a zvýšeným relativním riziko (RR) kardiovaskulární hospitalizace po 1 roce (RR 1,21, 95procentní CI 1,12–1,30) a 2 letech (RR 1,13, 95procentní CI 1,07–1,21) [11]. Podobně dánská studie pacientů s CKD závislým na dialýze (DD-CKD) a NDD-CKD zjistila, že anémie byla spojena se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), akutní hospitalizací a úmrtím ze všech příčin [12]. a japonská studie u pacientů s NDD-CKD uvádí, že izolovaná anémie a anémie z nedostatku železa byly spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin [13]. Po úpravě o další kardiovaskulární rizikové faktory (včetně věku, diabetu, hypertenze a dyslipidémie) měli pacienti s anémií v americké studii Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) významně zvýšené riziko cévní mozkové příhody s komorbidním CKD oproti žádnému CKD (HR 5,43, 95% CI 2,04–14,41), zatímco u pacientů bez anémie nebylo riziko CMP s CKD signifikantně zvýšeno (HR 1,41, 95% CI 0,93–2,14) [14]. U pacientů s diabetem shromážděná analýza dat ze studií ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart a Framingham Offspring zjistila souvislost mezi anémií a zvýšenými riziky individuálních a složených výsledků infarktu myokardu (MI), fatální koronární srdeční choroby, cévní mozková příhoda nebo úmrtí a mortalita ze všech příčin u pacientů s komorbidním CKD, nikoli však u pacientů bez CKD [15]. Souvislost mezi nízkou a zvýšenou hladinou Hb
riziko kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin bylo také pozorováno v korejské studii *300,000 pacientů bez kardiovaskulárního onemocnění [16]. Kromě toho byla anémie spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem u japonských pacientů podstupujících léčbu hypertenze [17] a v italské studii pacientů s diabetem [18]. Souvislost mezi anémií a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou u pacientů s CKD je však primárně založena na observačních studiích a randomizované intervenční studie dosud neprokázaly snížení rizika mortality při úpravě anémie [19]. Zejména klinické studie, které se pokoušely zvýšit Hb na vysoké hladiny (13–13,5 g/dl) pomocí terapie darbepoetinem alfa, zjistily zvýšené riziko úmrtnosti nebo kardiovaskulárních nebo renálních komplikací ve srovnání s téměř normálním nebo nízkým cílem Hb (11,3 g/dl; HR 1,34, 95procentní CI 1,03–1,74, P=0,03) [20] a také zvýšené riziko fatální nebo nefatální mozkové příhody ve srovnání s placebem (HR 1,92, 95procentní CI 1,38–2,68, P \0,001)[21].
cistanche může léčit onemocnění ledvin
Kvalita života související se zdravím
Anémie CKD představuje nezávislý rizikový faktor špatné HR-QOL [22]. U pacientů s anémií CKD jsou kardiovaskulární komplikace spojeny s významně narušenou HR-QOL (EQ-5D vizuální analogový škálový koeficient -5,68, P=0,028) a pracovní produktivitou (práce Dotazník produktivity a zhoršení aktivity: koeficient zhoršení aktivity 8,04, P=0,032) ve srovnání s neanemickými pacienty s CKD [23]. Centers for Medicare and Medicaid Services uvádí, že všechny dialyzační jednotky by měly aktivně monitorovat HR-QOL pacienta, což zdůrazňuje potřebu porozumět dlouhodobým důsledkům HR-QOL při léčbě anémie a dalších komorbidit u pacientů s CKD [24].
Využití zdrojů zdravotní péče
Vysoká prevalence anémie CKD představuje významnou klinickou a ekonomickou zdravotní zátěž [25]. Pacienti se středně závažnou CKD a těžkou anémií (Hb B 9 g/dl) obecně vyžadují zvýšenou hospitalizaci ve srovnání s pacienty bez těžké anémie [26]. Vzhledem k tomu, že pacienti s CKD a anémií využívají více celkových zdrojů zdravotní péče, jejich péče je nákladnější než u pacientů bez anémie [1]. V USA odhadují pacienti s anémií CKD celkové náklady na zdravotní péči ve výši 3800–4800 USD/pacient/měsíc [27]; odhaduje se, že roční náklady na léčbu u pacientů s CKD v USA jsou více než trojnásobně vyšší u pacientů s anémií než u pacientů bez anémie [28].
SOUČASNÝ STANDARD PÉČE
Současné možnosti léčby anémie zahrnují perorální nebo IV železo, ESA a transfuzi červených krvinek (tabulka 1). Ačkoli zvýšení hladin Hb může vést ke zlepšení HR-QOL, morbiditě, mortalitě a snížení hospitalizace [29, 30], zvýšení Hb na „normální“ hladiny vedlo k nepříznivým výsledkům, které zdůrazňují problémy spojené se současným standardem péče o pacienty. anémie CKD.
Nedostatek železa se často vyskytuje u pacientů s CKD a je zprostředkován hepcidinem, jaterním peptidem, který inhibuje absorpci železa a jeho uvolňování ze zásob železa a makrofágů [5]. Nedostatek železa je spojen se zvýšenou potřebou železa u ESA, což může omezit jejich účinnost [39]. Doplňkové železo může zlepšit fyzické, kognitivní a imunitní funkce [40]. I když je železo levnější a bezpečnější než intravenózní železo, je špatně absorbováno a je spojeno s gastrointestinálními nežádoucími reakcemi [3]. IV železo umožňuje podávání větších dávek s lepší snášenlivostí a je považováno za lepší než perorální železo u pacientů s CKD [41].
I když je vzácné, IV podávání železa může být spojeno se zvýšeným rizikem přetížení železem, které by mohlo potenciálně vést k orgánové dysfunkci u pacientů s ESRD nebo bez něj, ačkoliv poškození koncových orgánů v důsledku IV železa nebylo v klinických studiích prokázáno [42] .
Přetížení železem může také zvýšit riziko infekce a zhoršit zánět spojený s CKD, zatímco zánět může zhoršit oxidační stres způsobený IV železem [42, 43]. Předchozí zprávy o přecitlivělosti na IV železo byly z velké části při používání vysokomolekulárních dextranů železa, které již nejsou komerčně dostupné [44, 45]. Intravenózní železo je pro pacienty s NDD-CKD zatěžující z důvodu nutnosti iv přístupu a transfuzní ambulance [46].
Látky stimulující erytropoézu
ESA spouštějí produkci EPO ke zvýšení Hb a zlepšení anémie [3]. Ačkoli ESA snižují nepříznivý dopad anémie na morbiditu a HR-QOL [47], obavy o bezpečnost týkající se potenciálního zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod se zvýšenými dávkami ESA (kvůli špatné odpovědi nebo vyššímu cíli Hb) vedly ke snížení předepsaná dávka ESA, zvýšené používání transfuze červených krvinek/IV železa a nejistota ohledně optimální cílové hodnoty Hb [4]. V důsledku toho regulační orgány stále více vyžadují podrobné bezpečnostní údaje pro evropské orgány dohledu. Mezi další aspekty použití ESA patří parenterální podávání, skladování v chladu, náklady a tvorba neutralizačních anti-EPO protilátek, které mohou způsobit čistou aplazii červených krvinek [4].
ESA erytropoéza stimulující látka, Hb hemoglobin, HIF-PH hypoxií indukovatelný faktor prolyl-hydroxyláza, kvalita života související se zdravím HR-QOL, IV intravenózní, červené krvinky červených krvinek Vliv anémie zprostředkované ESA
cistanche může léčit onemocnění ledvin
Oprava
Normalizace hemoglobinu u pacientů s CKD se v současnosti nedoporučuje z důvodu bezpečnostních obav souvisejících s dávkováním ESA [48]. Některé studie ukazují kardiovaskulární přínosy při léčbě na nižší cíl Hb, zatímco jiné popisují špatné kardiovaskulární výsledky s fyziologicky normálním nebo suprafyziologickým cílem Hb, což činí optimální cílový Hb nejistým [3, 4, 30]. Vyšší dávka ESA (spíše než vyšší Hb) může způsobit nežádoucí účinky, protože pacienti s ESRD, kteří si udržují vysoký Hb ([12 g/dl) bez terapie ESA, nevykazují zvýšenou mortalitu ve srovnání s ostatními pacienty na dialýze [49]. Současná doporučení Hb B 11,5 g/dl [3]. doporučují cíl Korekce anémie pomocí ESA může zajistit zlepšení kardiovaskulárních parametrů, včetně ejekční frakce, hmotnostního indexu levé komory (LV) a tloušťky stěny levé komory [22, 5{25} }]. U pacientů s NDD-CKD bylo riziko renálních příhod (tj. progrese na renální substituční terapii, zdvojnásobení sérového kreatininu nebo pokles eGFR na \6 ml/min/1,73 m2) významně2 nižší u pacientů s Hb cílovou hodnotou C 11 g/dl oproti \11 g/dl [51]. Studie ACORD, CHOIR a CREATE u pacientů s NDD-CKD však neprokázaly žádnou výhodu s vysokým (13,0–15,0 g/dl) proti nízkému (10,5–11,5 g/dl) cílové hodnotě Hb v riziku LVH [52]. nebo kardiovaskulární příhody (včetně náhlé smrti, mrtvice, tranzitorní ischemické ataky, IM, akutního srdečního selhání, hospitalizace pro anginu pectoris, srdeční arytmii nebo městnavého srdečního selhání nebo komplikace periferního vaskulárního onemocnění)[20, 53]. Navíc v subanalýze studie TREAT byla špatná počáteční odpověď na terapii ESA (a následně vyšší dávky ESA) u pacientů s NDD-CKD a diabetem 2. typu spojena se zvýšeným rizikem úmrtí ze všech příčin (HR 1,41, 95 procento CI 1,12–1,78) a nežádoucí kardiovaskulární příhody (HR 1,31, 95procentní CI 1,09–1,59) ve srovnání s pacienty s lepší odpovědí na ESA [54]. Vzhledem k větším rizikům úmrtí, MACE a cévní mozkové příhody s cílovou Hb C 13 g/dl [20, 21] americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) doporučuje, aby dávkování ESA bylo individualizováno na nejnižší dávku nezbytnou pro snížení požadavků na transfuzi červených krvinek spíše než ke konkrétnímu cílovému Hb [48]. Je pozoruhodné, že po sdělení FDA došlo k poklesu předepisování ESA o 59 až 74 procent navzdory stabilním mírám prevalence anémie [55]. Nedošlo však k odpovídajícímu snížení míry mortality nebo MACE [56].
Vliv ESA na HR-QOL
Ačkoli jsou přínosy hlášeny často, významná zlepšení HR-QOL po léčbě anémie ESA u pacientů s CKD jsou nekonzistentní. Terapie ESA byla spojena s významným zlepšením únavy, vitality, duševního zdraví/emocionální pohody a celkového fyzického zdraví u pacientů s NDD-CKD [20]. Korekce anémie na cílovou hodnotu Hb 13–15 g/dl zlepšila HR-QOL u pacientů s CKD s diabetem nebo bez něj [52, 53] se zlepšením v několika subškálách zdravotního průzkumu Short Form 36 oproti cílové Hb 10,5– 11,5 g/dl [53]. Naproti tomu metaanalýza ukázala, že terapie ESA k dosažení vyšších cílů Hb (10,2–13,6 g/dl) nezlepšuje HR-QOL [57]. U pacientů s CKD na dialýze je terapie ESA spojena s lepší celkovou HR-QOL a nižšími náklady a využíváním zdrojů zdravotní péče ve srovnání s nulovou terapií ESA, ačkoli se zdá, že vyšší cíle Hb mají minimální přínos [58]. Bylo prokázáno, že částečná korekce anémie pomocí ESA u dialyzovaných pacientů snižuje únavu a zlepšuje toleranci cvičení a celkovou pohodu, zatímco vysoké dávky ESA byly spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, které negativně ovlivnilo HR-QOL, což mělo za následek pouze mírné celkové zlepšení [59, 60].
Transfuze červených krvinek
Před dostupností ESA byla častá transfuze červených krvinek primárním prostředkem korekce anémie s CKD [47]. V současné době dostává transfuze červených krvinek *20 procent pacientů s NDD-CKD [61]; může se však objevit přetížení krevního objemu, hyperkalémie, přetížení železem, krví přenosné infekce, horečka nebo alosenzibilizace [3]. Vzhledem k zátěži spojené s transfuzí červených krvinek by lékaři měli zvážit alternativní léčbu anémie u CKD [61]. Transfuze červených krvinek však může být jedinou dostupnou možností u některých pacientů, u kterých se ESA nedoporučují, například u pacientů s rakovinou s anémií nesouvisející s chemoterapií (s výjimkou vybraných pacientů s myelodysplastickým syndromem) [62].
ZVLÁŠTNÍ POPULACE
Starší pacienti
Prevalence kardiovaskulárních onemocnění se zvyšuje u starších pacientů s anémií CKD [1]. CKD, anémie a omezení mobility jsou skutečně důležitými prognostickými ukazateli rizika mortality u starších pacientů [63]. Starší pacienti s CKD mají vyšší výskyt zánětlivých stavů, nutričních deficitů a kardiovaskulárních komorbidit, stejně jako zvýšené hladiny hepcidinu [64], což potenciálně komplikuje léčbu železem a/nebo ESA. Navíc Hb klesá s věkem kvůli snížené erytropoéze, takže optimální cílový Hb u starších pacientů může být nižší [64].
Diabetes
Diabetes 2. typu často přispívá k rozvoji CKD a může také zvyšovat riziko anémie u CKD [65]. Diabetes je zánětlivý stav zhoršený hyperglykémií a jinými zánětlivými poruchami, včetně obezity, arteriální hypertenze a dyslipidémie; předpokládá se, že tento zvýšený zánět způsobuje u pacientů s diabetem deficit EPO [66–68]. Nedostatek EPO a železa, stejně jako hyporeaktivita na EPO, jsou hlavními mechanismy rozvoje anémie u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin [69]. U pacientů s diabetem je anémie obecně závažnější, vyskytuje se v časnějším stadiu CKD a je spojena s potenciálně vyšším rizikem kardiovaskulárních onemocnění [70]. Kromě toho diabetické makrovaskulární komplikace také přispívají k rozvoji aterosklerózy [71], což může dále komplikovat léčbu anémie. Navzdory zvýšenému riziku nepříznivých klinických výsledků u pacientů s diabetem a anémií však u těchto pacientů často existuje klinická setrvačnost ohledně zahájení IV terapie železem nebo ESA [72]. U pacientů s komorbidním diabetem neprokázala léčba ESA darbepoetinem alfa žádné snížení rizika kombinovaných výsledků (smrt nebo kardiovaskulární příhoda a úmrtí nebo renální příhoda) a zvýšené riziko cévní mozkové příhody oproti placebu [21]. V této studii měli pacienti se špatnou počáteční odpovědí na terapii ESA (kteří dostávali vyšší dávky ESA, aby splnili cíle Hb) zvýšené riziko mortality ze všech příčin (HR 1,41, 95procentní CI 1,12–1,78) a kardiovaskulárních příhod (HR 1,31, 95% CI 1,09–1,59) než u pacientů s lepší počáteční odpovědí [54]. To naznačuje, že někteří pacienti s diabetem a anémií mohou mít prospěch z alternativních terapií, čímž se eliminuje potřeba eskalace dávky ESA u pacientů se špatnou počáteční odpovědí na léčbu ESA.
cistanche může léčit onemocnění ledvin
Konečné stadium onemocnění ledvin
U pacientů s CKD stadia 3 mají ti, u kterých se rozvine anémie, rychlejší progresi do stadia 4 a 5 CKD [73]. Dialýza hraje klíčovou roli v léčbě ESRD, ale HR-QOL u pacientů s DD-CKD zůstává problémem, což naznačuje potřebu hodnocení více zaměřeného na pacienta [74]. Kromě krevních ztrát spojených s hemodialýzou přispívají komplikace těžké anémie významně ke snížení HR-QOL a zvýšené závislosti na transfuzi červených krvinek [75]. Dalším problémem je přetížení železem a bylo pozorováno u 84 procent pacientů s DD-CKD léčených ESA a IV železem [76]. Podobně jako u pacientů s NDD-CKD dochází k nepříznivým výsledkům u pacientů s DD-CKD, s vyšší mortalitou a bez rozdílu v kardiovaskulárních příhodách, když byl epoetin použit k dosažení vyššího oproti nižšímu hematokritu [77]. Pozoruhodné je, že při terapii ESA nebylo prokázáno zmírnění progrese CKD.
Transplantace ledvin
Prevalence anémie klesá po transplantaci ledviny ze 71 procent před transplantací na 51 procent po 6 měsících a 37 procent po 2 letech po transplantaci. K potransplantační anémii však dochází [78]. U příjemců transplantátu ledviny je nižší Hb prediktorem návratu k dialýze, selhání štěpu, následné transplantaci ledviny, snížení LV mass indexu nebo úmrtí [78, 79]. Zdá se, že použití ESA k cílení na vysoký Hb (12,5–13,5 g/dl) zmírňuje pokles funkce ledvin ve srovnání s nízkým Hb (10,5–11,5 g/dl) po 3 letech sledování u příjemců transplantované ledviny [80]. Je třeba poznamenat, že pacienti s hyporeaktivitou ESA před transplantací ledviny zůstali po transplantaci hyporesponzivní [81], což naznačuje potřebu nových terapií pro léčbu anémie v této subpopulaci.
VZNIKAJÍCÍ ALTERNATIVY
Vzhledem k inherentním omezením současného standardu péče jsou zapotřebí nové účinné a tolerovatelné možnosti léčby anémie s chronickým onemocněním ledvin. Jedna zvláště slibná třída činidel ve vývoji jsou inhibitory hypoxií indukovatelného faktoru-prolylhydroxylázy (HIF-PH).
Inhibitory HIF-PH
Hypoxií indukovatelný faktor (HIF) reguluje genovou expresi v reakci na hypoxii, včetně genů zapojených do erytropoézy a metabolismu železa, podporuje absorpci železa, transport železa a syntézu hemu (obr. 1) [37]. Pozoruhodné je, že práce na objevu HIF a jeho mechanismu účinku získala v roce 2019 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Za normoxických podmínek podporují enzymy HIF-PH degradaci HIF; selektivní stabilizace HIF pomocí inhibitorů HIF-PH je tedy inovativním přístupem k léčbě anémie CKD [36, 82]. Několik inhibitorů HIF-PH je v současné době ve vývoji (tabulka 2). Inhibitory HIF-PH jsou podávány perorálně a jsou indukovány významně nižší hladiny EPO ve srovnání se suprafyziologickými hladinami typicky dosahovanými při terapii ESA (obr. 2) [82]. Studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory HIF-PH stimulují expresi EPO v ledvinách a játrech a zvyšují hladiny Hb u modelů anémie CKD, včetně 5/6 nefrektomizovaných potkanů [83, 84]. Bylo také prokázáno, že inhibitory HIF-PH snižují hepcidin, což může pacientům umožnit mobilizovat zásoby železa a snížit potřebu doplňování železa. Stabilizace HIF by navíc měla zvýšit absorpci železa v gastrointestinálním traktu prostřednictvím zvýšené exprese genů reagujících na hypoxii pro transportér dvojmocných kovů-1 a duodenální cytochrom B [85], včetně těch, které kódují erytropoetin (EPO) a metabolismus železa (pravá strana obrázku). DCYTB duodenální cytochrom B, DMTI divalentní kovový transportér l, EPO erytropoetin, FPN ferroportin, OH hydroxid, PH prolylhydroxyláza, Ub ubiquitin, VHL von Hippel-Lindau protein
Schválené inhibitory HIF-PH
Roxadustat (FG-4592) byl první inhibitor HIF-PH ve své třídě schválený v Japonsku pro léčbu anémie u pacientů s DD-CKD [121] a v Číně pro pacienty s DD-CKD nebo NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) a vadadustat (AKB-6548) jsou nyní také schváleny v Japonsku pro léčbu anémie u pacientů s DD-CKD nebo NDD-CKD [123,124]. Všechny tři inhibitory HIF-PH účinně stimulují produkci EPO u pacientů s anémií CKD, poskytují na dávce závislé zvýšení Hb a snížení hladin hepcidinu, a tím zlepšují celkovou kapacitu vazby pro železo (TIBC)[35,{19}}, 96-98,103, 125-127].
U pacientů s NDD-CKD byl roxadustat spojen s vyšší a/nebo statisticky významnou mírou odpovědi Hb a změnami oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem u čínskéhorandomizované studie fáze 3 [96] a v předběžných výsledcích tří mezinárodních studií fáze 3 [92, 97, 98]. V těchto studiích byl roxadustat také spojen se sníženým rizikem záchranné terapie (ESA nebo IV železo) a transfuze červených krvinek [98] a sníženými hladinami hepcidinu ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -50 ng/ml) [96 ]. Předběžné údaje ze studie fáze 3 ukázaly, že roxadustat nebyl horší než darbepoetin alfa, pokud jde o odpověď Hb u pacientů s NDD-CKD [125]. Předběžné údaje z japonské studie fáze 3 ukázaly, že vadadustat byl stejně účinný jako darbepoetin alfa při udržování hladin Hb u pacientů s anémií s NDD-CKD bez předchozí ESA i s převedením na ESA [126].
U pacientů s anémií bez předchozí léčby ESA i u již zkušených pacientů s DD-CKD roxadustat prokázal noninferioritu nebo nadřazenost ve zvýšení Hb oproti výchozí hodnotě oproti epoetinu alfa nebo darbepoetinu alfa v čínské studii fáze 3 [35] a v předběžných údajích ze čtyř mezinárodních fází tři studie [90–93]. Větší pokles hepcidinu oproti výchozí hodnotě byl také pozorován u roxadustatu oproti epoetinu alfa [35]. V japonské studii fáze 3 u pacientů na hemodialýze bez předchozí ESA daprodustat účinně korigoval a udržoval hladiny Hb v cílovém rozmezí (10–12 g/dl), snížil hladiny hepcidinu a zvýšil TIBC [103]. Podobně předběžné údaje prokázaly, že vadadustat byl stejně účinný jako darbepoetin alfa při udržování hladin Hb v cílovém rozmezí u japonských pacientů na udržovací hemodialýze a vedl ke snížení hladin hepcidinu a zvýšení TIBC během 24 týdnů, což nebylo pozorováno ve skupině s darbepoetinem alfa. 127]. daprodustat u pacientů s DD-CKD byla nazofaryngitida [103]. U vadadustatu to byly nazofaryngitida, průjem a zácpa u pacientů s NDD-CKD [126] a nazofaryngitida, zácpa a stenóza shuntu u pacientů s DD-CKD [127].
Předběžné výsledky sdružené bezpečnostní analýzy pacientů s NDD-CKD nebo stabilních pacientů s DD-CKD s anémií naznačovaly podobné nebo snížené riziko MACE a MACE plus srdeční selhání nebo nestabilní angina vyžadující hospitalizaci (MACE?) s roxadusatem oproti placebu a epoetinu alfa, v tomto pořadí [130]. U pacientů s DD-CKD s anémií, HR pro MACE a MACE? byly 0,70 (95 procent CI 0,51–0,97, P=0.03) a 0,66 ( 95% CI 0,5–0,89, P=0,005), v tomto pořadí, s roxadustatem versus epoetinem alfa [130]. K potvrzení těchto počátečních bezpečnostních zjištění jsou zapotřebí další analýzy.
cistanche může léčit onemocnění ledvin
