Část 1: Zkouška neuroprotektivních a neuroregenerativních terapeutických strategií u roztroušené sklerózy

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klikněte sem pro část 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Přijato: 15. dubna 2021 / Zveřejněno online: 4. června 2021

© Autor(i) 2021

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

Abstraktní

V nedávné minulosti byla pro léčbu roztroušené sklerózy (RS) schválena celá řada léků. Tato terapeutika se omezují hlavně na imunomodulační nebo imunosupresivní strategie, ale dostatečně neřeší remyelinizaci aneuroprotekce. Nicméně několikneurodegenerativnílátky prokázaly potenciál v předklinickém výzkumu a vstoupily do fáze I až III klinických studií. Ačkoli žádná z těchto sloučenin dosud nebyla schválena, pochopení příčin selhání může rozšířit naše znalostineuroprotekceaneuroregeneracev MS. Většina zkoumaných přístupů se navíc vyznačuje konzistentními mechanismy účinku a ve studiích na zvířatech byla prokázána přesvědčivá účinnost. Poučení z jejich neúspěchu nám proto pomůže prosadit převádění poznatků získaných v preklinických studiích do klinické aplikace. Zde shrnujeme studie léčby RS publikované od roku 2015, které buď selhaly, nebo byly přerušeny z důvodu nedostatečné účinnosti, nežádoucích účinků nebo z jiných důvodů. Dále nastíníme zdůvodnění těchto léků a analyzujeme pozadí neúspěchu shromáždit nové poznatky o patofyziologii RS a optimalizovat budoucí návrhy studií. Pro stručnost se tento přehled zaměřuje na látky podporující remyelinizaci a léky primárněneuroprotektivnívlastnosti nebo nekonvenční přístupy. Neúspěšné klinické studie, které sledují imunomodulaci, jsou uvedeny v samostatném článku.

K

Klíčové body

K zobrazení jsou zapotřebí inovativní návrhy studií s integrovanými klinickými skóre a delšími obdobími pozorováníneuroregenerativníaneuroprotektivníefekty.

Zejména doplňkové zkoušky kombinující slibnéneurogenerativnísloučeniny s vysoce účinnými terapiemi monoklonálními protilátkami by mohly být výhodnými přístupy.

Účinky závislé na věku a také vliv délky trvání onemocnění je třeba více zohlednit při navrhování studií hodnotícíchneuroprotektivníaneuron-generativníagenti.

1. Úvod

Léčba roztroušené sklerózy (RS) zaznamenala za posledních 25 let průlom, kdy bylo schváleno mnoho nových látek a znásobují terapeutické možnosti v péči o pacienty [1]. Velká většina těchto léků byla navržena tak, aby modulovala funkce imunitních buněk, z čehož měli prospěch především pacienti s relaps-remitující RS (RRMS). Asi 10–15 procent pacientů však vykazuje primární chronicko-progresivní průběh onemocnění (PPMS) a také u RRMS často dochází k přechodu do sekundární progresivní RS (SPMS) [2]. Přechod na progresivní MS je doprovázen posunem odneurozánět- řízená patogeneze onemocnění směrem k neurodegeneraci [3]. V důsledku toho je účinnost imunomodulační léčby u pacientů s progresivním průběhem onemocnění oslabena [4, 5]. Tedy terapeutika podporujícíneuroregeneracejsou naléhavě vyžadovány. Tyto přístupy pravděpodobně zahrnují strategie, které podporují remyelinizaci prostřednictvím indukce proliferace a diferenciace iniciace prekurzorových buněk oligodendrocytů (OPC) a také přežití zralých oligodendrocytů [6]. Kromě remyelinizace může být také dosaženo neuroregenerace činidly poskytujícími neuroprotekci. Tyto látky se zaměřují na široké spektrum škodlivých procesů, jako je excitotoxicita, mitochondriální dysfunkce nebo oxidační stres [7]. Bohužel v současnosti se žádná z těchto neurodegenerativních sloučenin nedostala do klinického použití[8].

Nicméně léky, které jsou testovány v klinických studiích, jsou obecně založeny na přesvědčivém zdůvodnění a byly nadměrně hodnoceny v experimentech na zvířatech. Důvody jejich selhání jsou různé.

V některých studiích nebyly poznatky získané na zvířecích modelech jednoduše převedeny do klinických studií, i když nepostrádaly promyšlené patofyziologické zdůvodnění. V jiných případech se vyskytly neočekávané nežádoucí účinky (AE) nebo metodologické nedostatky zakryly potenciální příznivé účinky zkoumaných sloučenin. Tato omezení v designu studie zahrnují nevhodné koncové body studie, nedostatečnou dobu sledování a zkreslení vzorků. Proto je analýza těchto studií klíčová pro pokroky v preklinickém i klinickém výzkumu.

Tato recenze hodnotíneuroregenerativnía alternativní léčebné strategie u RS od roku 2015, které vstoupily do klinických studií fáze I–III a buď selhaly, nebo byly přerušeny. Nejprve popíšeme mechanismy účinku založené na (pre-)klinických datech, která jsou základem každého přístupu. Po vymezení příslušné studie identifikujeme klíčové důvody neúspěchu a nastíníme důsledky pro budoucí výzkum autoimunityneurozáněta čs.

dračí byliny cistancheproAlzheimerova choroba

2 Metody

Abychom identifikovali relevantní studie, provedli jsme MEDLINE vyhledávání vhodných článků, jak bylo popsáno dříve [9]. Zahrnuli jsme články, které byly publikovány mezi 1. lednem 2015 a 31. prosincem 2020. Termíny používané v heslech lékařských předmětů byly „roztroušená skleróza“, „zkušební studie“ a „terapie“ nebo „léčba“. Vzhledem k tomu, že studie s negativními výsledky jsou publikovány pouze jako abstrakty nebo vůbec, hledali jsme navíc relevantní studie pocházející z mezinárodních konferencí (Výroční zasedání Americké akademie neurologie [AAN], Evropský/americký výbor pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy [ ECTRIMS/ACTRIMS]), konzultace s národními a mezinárodními registry pro klinická hodnocení (Národní lékařská knihovna Spojených států amerických; Clinictrials.gov; Databáze klinických hodnocení orgánů Evropské unie pro regulaci léčiv [EudraCT]) a osobní komunikace s autory. Po odstranění duplikátů jsme provedli abstraktní nebo fulltextový screening, abychom dále vyloučili pokusy se sloučeninami, které buď:

i. dosáhl primárního cílového bodu studie (PSE)

ii. byly určeny k léčbě sekundárních komplikací RS (např. spasticita, únava)

iii. které byly zkoumány v kombinaci s jinými léky, pokud tento jiný lék nebyl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA)/Americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu RS.

Pokud byly studie prováděny v kohortách s jak relabující MS, tak akutní optickou neuritidou (AON) a progresivní MS pacientů, byla sloučenina zařazena do kterékoli skupiny, která co do počtu převládala.

Nastíněné vyhledávání vrátilo 6656 záznamů, z nichž 21 s celkem 15 odlišnými agenty splnilo naše kritéria pro zařazení (podrobnosti o strategii vyhledávání viz obr. 1; podrobnosti o jednotlivých sloučeninách viz tabulka 1).

3 neúspěšné klinické studie u akutního zánětu zrakového nervu a recidivující roztroušené sklerózy

3.1 Neuroprotektivní přístupy

Do určité míry lze RS chápat jako souhruneurozánětaneurodegenerace[10]. Kromě imunomodulační léčby tedy existuje naléhavá potřebaneuroprotektivníterapeutika ke zlepšeníneurodegenerativníprocesů a k oddálení progrese postižení u RS.Neuroprotekcezahrnuje celou řadu mechanismů od podpory trofických faktorů a ochrany před excitotoxicitou i oxidačním stresem až po obnovu mitochondriálních funkcí [7, 8]. Vzhledem k této rozmanitosti cílů, široké spektrumneuroprotektivnílátky byly testovány v klinických studiích.

3.1.1 Atorvastatin

3.1.1.1 Pozadí Inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy (zde označované jako statiny) jsou široce používány

látky zacílené na dyslipidémii. Kromě inhibice mevalonátové dráhy bylo prokázáno, že statiny zabraňují excitotoxicitě [11], indukují sekreci neurotrofických faktorů [12] a snižují uvolňování volných radikálů v důsledku suprese indukovatelné syntázy oxidu dusnatého [13]. Mimoneuroprotekcestatiny vykazují imunomodulační vlastnosti. Mezi ně patří omezení prezentace antigenu [14], inhibice migrace leukocytů přes hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​[15] a indukce posunu zánětlivé reakce směrem k T pomocným 2 (TH2) buňkám [16]. S ohledem na tytoneuroprotektivnía imunomodulačních účinků léčba statiny nepřekvapivě prokázala přesvědčivou účinnost u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) [15, 16]. Několik malých studií navíc ukázalo přínos statinů u RRMS, a to buď samotných, nebo v kombinaci s interferonem [17–21].

3.1.1.2 Studie V roce 2016 byly publikovány výsledky studie ARIANNA [22].

Do studie bylo zařazeno 154 pacientů s RRMS a atorvastatin byl hodnocen v dávce 40 mg/den jako přídavná léčba k interferonu- 1b po dobu 24 měsíců dvojitě zaslepeným, randomizovaným, placebem kontrolovaným způsobem. Atorvastatin nedokázal zlepšit pSE, tj. změnu frakčního objemu mozku. Také sekundární cílové parametry, včetně klinických (např. rozšířená škála stavu postižení [EDSS] [23], anualizovaná míra relapsů [ARR]), kognitivní (test baterie Rao [24]) a kritéria zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) (např. gadolinium-enhanced léze [GEL]) nebyly splněny.

3.1.1.3 Komentář Neuspokojivý výsledek studie ARI-ANNA je v souladu s neúspěchem různých jiných studií zkoumajících roli statinů u RRMS [25–28, 33].

Pozoruhodné jsou především výsledky největší studie v tomto kontextu, studie SIMCOMBIN [29]. V této studii fáze IV neprokázala léčba simvastatinem jako přídavnou terapií k interferonu- 1a žádný přínos. Dvě metaanalýzy navíc potvrdily, že léčba statiny nezlepšuje klinické ani MRI parametry u RRMS [30, 31]. Některé studie dokonce naznačovaly zvýšený výskyt lézí T2 nebo zvýšenou aktivitu klinického onemocnění u pacientů užívajících statiny [18, 28–30, 32, 33]. Tato pozorování mohou záviset na škodlivých procesech vyvolaných statiny. Tyto procesy mohou potenciálně dokonce zhoršit neuronální pohyb a degeneraci. Základní mechanismy zahrnují zvýšenou sekreci prozánětlivých cytokinů [34] a také depleci OPC a oligodendrocytů, čímž se zhoršuje remyelinizace [35].

Navíc statiny také zprostředkovávají účinky, které brání jejich kombinaci s interferony. Mezi ně patří inhibice interferonem indukované fosforylace přenašeče signálu a aktivátoru transkripce (STAT) 1 [36] a působení proti interferonem zprostředkované supresi matricových metaloproteináz (MMP) [37]. Vzhledem k těmto antagonistickým účinkům by statiny mohly být lépe kombinovány s jinými terapiemi modifikujícími onemocnění (DMT), aby se vytvořily synergické účinky. Protože mechanismus účinku interferonu je multifaktoriální a stále není zcela objasněn

[38], zkoumání slibných sloučenin jako doplňkových léků k interferonu je třeba obecně zpochybnit. Namísto interferonu se k posouzení účinků jeví jako vhodnější kombinace s vysoce účinným imunomodulačním prostředkem vyznačujícím se jasným mechanismem účinku.neuroprotekceaneuroregenerace.

Je pozoruhodné, že simvastatin ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, zahrnující 140 pacientů se SPMS (MS-STAT), prokázal snížení mozkové atrofie o 43 procent [39]. Tento slibný výsledek inicioval probíhající studii fáze III [40]. Přesvědčivé výsledky simvastatinu u SPMS vyvolávají otázku, zdaneuroprotektivnívlastnosti statinů mohou převážit jejich protizánětlivé schopnosti. Pozoruhodná je nedávná studie, která zahrnovala pacienty ze studie ARIANNA, a další studie, která hodnotila vliv atorvastatinu na RRMS jako přídavné medikace k interferonu- 1a [41]. 42 pacientů, kteří byli zařazeni do skupiny s placebem, a 27 účastníků, kteří dostávali atorvastatin v počátečních studiích, bylo sledováno po dobu přibližně 8 let. Je pozoruhodné, že skupina s atorvastatinem vykazovala snížené riziko progrese EDSS; avšak bez významného zlepšení míry recidivy.

Závěrem lze říci, že statiny v krátkodobém horizontu nepřinesly pacientům s RRMS prospěch. Nicméně dlouhodobé účinky a použití u SPMS je třeba dále vyhodnotit, aby se potvrdily počáteční pozitivní výsledky.

3.1.2 Kyselina lipoová

3.1.2.1 Pozadí

Kyselina lipoová (LA) je endogenně produkovaný antioxidant, který se používá například k léčbě diabetické periferní neuropatie [42]. Antioxidační funkce závisí na řadě procesů. Se svou redukovanou formou, kyselinou dihydrolipoovou, tvoří LA silný redoxní pár [43]. Společně regenerují další antioxidační činidla [44], slouží jako chelátory kovových iontů [45] a zlepšují mitochondriální aktivitu [43]. Prostřednictvím vychytávání volných radikálů [44] zabraňuje LA dysfunkci BBB zprostředkované reaktivními druhy kyslíku a transendoteliální migraci monocytů [46]. Navíc LA snižuje sekreci cytokinů, proliferaci a centrální nervový systém (CNS) v tahu T buněk [47, 48]. Zdá se, že vliv na T buňky je zprostředkován intracelulárním zvýšením cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) [49]. Některé z uvedených účinků již byly pozorovány u pacientů s RS užívajících LA [50–52]. Vzhledem k dopadu na záněty a oxidační procesy není překvapivé, že experimenty EAE prokázaly účinnost LA vneurozánětaneurodegenerace[47, 48].

cistanche tubulosapro AD

3.1.2.2 Studie

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie fáze I dokončená v roce 2016 analyzovala účinky LA u 31 pacientů s diagnostikovaným experimentálním AON [53]. Léčba 1200 mg/den LA nebo placeba byla zahájena do 14 dnů po diagnóze a trvala 6 týdnů, po nichž následovalo 18-týdenní období pozorování. PSE hodnotila vliv LA na tloušťku vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) po 24 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou. LA se nepodařilo zlepšit regeneraci RNFL. Je překvapivé, že skupina LA dokonce vykazovala trend zvýšené ztráty RNFL ve srovnání s placebem. Kromě toho nebyla splněna sekundární výstupní kritéria (např. tloušťka RNFL po 12 týdnech, změny v nízko- a vysoce kontrastní zrakové ostrosti [VA]).

3.1.2.3 Komentář Výsledky z recenzované studie je třeba interpretovat opatrně kvůli malému počtu účastníků a krátké době sledování [53]. Nicméně rozčarující výsledek tohoto pokusu je v rozporu se slibnými předklinickými výsledky. Z mnoha provedených studií EAE však pouze dvě zkoumaly účinky na AON. Za prvé, Chaudhary et al prokázali zmírnění axonálního poškození po profylaktické i terapeutické léčbě LA [54]. Ochranu gangliových buněk sítnice (RGC) také pozorovali Dietrich et al [55]. Posledně jmenovaná studie však uvádí, že tato ochrana zlepšila zrakové funkce pouze tehdy, když byla LA podávána před klinickou manifestací, ale selhala, když byla aplikována po nástupu onemocnění. Dále, na rozdíl od profylaktické léčby, terapeutické podávání také nedokázalo ochránit vnitřní vrstvy sítnice před degenerací a zlepšit zánětlivou infiltraci do zrakového nervu. Proto může být léčba LA u AON vhodná pouze tehdy, je-li podána bezprostředně po nástupu příznaků. Bohužel údaje o průměrné době trvání první dávky LA nejsou v recenzované studii uvedeny [53].

Dále, farmakokinetické vlastnosti LA také brání jeho použití v klinické péči. Nejen krátký poločas, ale co je ještě důležitější, silné interindividuální variability v koncentračním maximu a biologické dostupnosti komplikují management terapie [52, 56, 57]. Kromě interindividuálních variací vede aplikace různých formulací LA k variabilním odpovědím [50, 56]. Bohužel nejsou uvedeny žádné údaje týkající se formulace použité v popsané studii [53].

Kromě farmakokinetiky je v této souvislosti důležité zohlednění farmakodynamiky. Zdá se, že odpověď na podání LA se u různých typů RS liší [51]. U pacientů se SPMS byla pozorována zvýšená cAMP odpověď mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) po podání LA. Léčba pacientů s RRMS však vedla ke snížení hladin cAMP. Odpověď pacientů s AON na LA ve smyslu cAMP není známa. Vzhledem k LA-indukovanému zvýšení cAMP u SPMS je třeba zmínit, že aplikace LA snížila anualizovanou procentuální změnu objemu mozku (PBVC) u pacientů se SPMS o 68 procent ve srovnání s placebem ve dvojitě zaslepené studii [58]. Následně byla v roce 2018 zahájena studie fáze II u pacientů s progresivní RS [59]. Zdá se tedy, že výzkum LA je povzbudivější u pacientů trpících progresivní RS než u AON.

3.1.3 Flupirtin maleát

3.1.3.1 Pozadí

Flupirtin maleát (zde označovaný jako flirtování) je neopioidní analgetikum [60]. Výsledky byly získány ze zvířecích modelů Parkinsonovy choroby (PD) [61] a Alzheimerovy choroby (AD) [62], stejně jako klinické studie u pacientů s diagnostikovanou Creutzfeldt-Jakobovou chorobou [63].neuroprotektivnívlastnosti tohoto činidla. Zdá se, že flupirtin stabilizuje membránový potenciál a snižuje excitabilitu aktivací dovnitř usměrňujících draslíkových kanálů spřažených s KCNQ [64] a G proteinem [65]. Zdá se, že nepřímé antagonistické účinky na aktivitu receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA) [66] a hradlování receptorů kyseliny -aminomáselné (GABA)A [64] dále přispívají kneuroprotekce. Poslední, vyvolaná flupirtinemneuroprotekcebyla prokázána také na zvířecích modelech. Například během experimentálního AON léčba flupirtinem zmírnila degeneraci RGC a zlepšila zrakové funkce, když byla použita jako doplňková léčba k interferonu- 1a [67].

3.1.3.2 Studie Studie FLORIMS zahrnující 30 pacientů s RRMS byla provedena jako dvojitě zaslepená studie fáze II [60]. Účastníci dostávali buď flupirtin v denní dávce 300 mg, nebo placebo po dobu 1 roku, obojí jako přídavnou léčbu k interferonu{11}}b. Zatímco studie byla původně plánována s 80 pacienty, pouze 30 pacientů bylo randomizováno kvůli nespecifikovaným problémům s náborem. Nakonec studii dokončilo pouze 12 pacientů na skupinu. Vzhledem k explorativnímu charakteru této studie nebyla definována žádná pSE. Léčba flupirtinem vedla k výhodám oproti placebu, pokud jde o klinické parametry, jako je počet relapsů nebo progrese EDSS. Kromě toho skupina s aktivní léčbou také vykazovala snížený výskyt GEL. Žádné z těchto pozorování však nebylo významné. S ohledem na bezpečnostní profil vykazovalo pět pacientů ve skupině flupirtinu zvýšené jaterní enzymy, které ve dvou případech vedly k přerušení léčby.

3.1.3.3 Komentář Ačkoli některé nevýznamné trendy naznačovaly mírný přínos, studie FLORIMS nepřinesla spolehlivé poznatky oneuroprotektivnípotenciál flupirtinu vzhledem k malému počtu navštěvujících pacientů. Tento nedostatek účastníků byl způsoben problémy s náborem pacientů a snížil výkon na pouhých 59 procent, pokud jde o změny v EDSS [60]. Bohužel důvody bránící náboru nebyly dále definovány, ale mohou souviset se zprávami o závažných případech hepatotoxicity vyvolané flupirtinem [68]. Lékové poškození jater vedlo k tomu, že EMA v roce 2018 schválila stažení flupirtinu. Mechanismy poškození jater zprostředkovaného flupirtinem nejsou zcela pochopeny. Byla pozorována genetická asociace s haplotypem lidského leukocytárního antigenu třídy II, což naznačuje nepřiměřenou odpověď T buněk [69]. Na druhé straně byla diskutována tvorba vysoce reaktivních a hepatotoxických metabolitů [70].

Kromě toho stále existují nejistoty ohledně role flupirtinu vneurozánět. Dodatečná léčba flupirtinem během EAE například neprokázala žádnou výhodu ve srovnání s podáváním samotného interferonu- 1a [67]. V souladu s tímto pozorováním flupirtin nezmírnil příznaky EAE, když byl aplikován samostatně. Rovněž zmíněný ochranný dopad léčby flupirtinem na RGC během experimentálního AON byl zprostředkován nezávisle na zánětlivých procesech. Výběr kohorty RRMS pro posuzovanou studii je tedy třeba důkladně prozkoumat. Po odstoupení od smlouvy ze strany EMA je však další výzkum léčby flupirtinem u RS znemožněn.

Cistanche herba má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

3.1.4 Kyselina močová – Inosin

3.1.4.1 Pozadí

Kyselina močová (UA) je purinový metabolit s antioxidačními schopnostmi [71]. Vzhledem k tomu, že perorální suplementace nezvyšuje sérové ​​koncentrace UA adekvátně, jeho prekurzor inosin lze použít ke zvýšení hladin UA [72]. Antioxidace zprostředkovaná UA je připisována především vychytávání peroxydusitanu [73]. Peroxydusitan je aneuro-toxické činidlo, které způsobuje poškození oligodendrocytů [74] a přispívá k narušení BBB [75]. Kromě toho je peroxydusitan spojen s tvorbou plaků u RS [76]. Je třeba poznamenat, že inosin a UA prokázaly účinnost v několika experimentech EAE, protože léčba zmírnila závažnost onemocnění [77, 78].

Klinická data také naznačují zapojení UA do RS. Za prvé, i když existují protichůdné zprávy, metaanalýza ukázala, že sérové ​​hladiny UA jsou u RS sníženy [79]. Zajímavé je, že nejnižší koncentrace byly zjištěny u pacientů se SPMS. Za druhé, studie s dvojčaty prokázaly snížené hladiny UA u dvojčat s diagnózou RS [80]. Konečně analýza více než 20 milionů záznamů pacientů odhalila, že počet pacientů trpících RS i dnou, která se vyznačuje zvýšenou koncentrací UA, byl mnohem nižší, než se předpokládalo, což ukazuje na preventivní roli UA vneurozánět[77].

3.1.4.2 Studie

Bezpečnost a účinnost inosinu byla hodnocena u 36 pacientů s RRMS ve studii fáze II [71]. Inosin v denní dávce 3 g nebo placebo byly podávány dvojitě zaslepeným způsobem jako přídatná léčba k interferonu- 1a. Pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců. PSE vyhodnotil AE a laboratorní výsledky týkající se UA. Není překvapením, že léčba inosinem zvýšila hladiny UA ve srovnání s placebem. U dvou pacientů léčených inosinem byly zaznamenány koncentrace UA nad 10 mg/dl, zatímco trpěli renální kolikou. Deset dalších pacientů vykazovalo asymptomatickou hyperurikémii. Sekundární cíle analyzovaly klinickou (např. počet relapsů) a radiologickou aktivitu onemocnění (např. počet nových lézí MRI). Nicméně inosin nevykazoval žádný vliv na tato kritéria.

3.1.4.3 Komentář

Kromě zmíněné studie je třeba dále pochybovat o přínosu léčby inosinem u RS vzhledem k výsledkům dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie v

159 pacientů s RRMS [81]. Tam inosin nedokázal zlepšit míru relapsu a progresi invalidity. Je překvapivé, že jak tato, tak recenzovaná studie hodnotila inosin jako přídavnou léčbu k interferonu, ačkoliv o posledně jmenovaném je známo, že sám o sobě zvyšuje hladiny UA [82]. Proto současná aplikace interferonu mohla pokrýt příznivé účinky inosinu.

Dále zůstává výběr RRMS pro hodnocení léčby inosinem sporný. Inosin může být účinnější v kohortě se SPMS, vzhledem k tomu, že hladiny UA jsou u těchto pacientů nejvíce sníženy [79]. Také s ohledem naneuroprotektivníantioxidační schopnosti a nedostatek imunomodulace UA u EAE [83] mohou pacienti s progresivní RS profitovat z léčby inosinem více než pacienti s RRMS.

Vzhledem k tomu, že vyšší dávky než aplikované mohou být nezbytné k vyvolání významnéneuroprotekcenežádoucí účinky narušují klinické použití inosinu. Například zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod [84] a nefrolitiázy [85] spojené s vyššími koncentracemi UA omezuje dávkování inosinu.

Kromě návrhu studie je také třeba zpochybnit propagovaný způsob působení. Ve světle složitosti RS patologie nemusí použití jediného antioxidantu splňovat potřeby požadované pro zjevné klinické zlepšení. Proto se zdá nepravděpodobné, že by monoterapie inosinem mohla účinně prospět pacientům s RRMS.