Nutlin-3a Pro věkem podmíněnou makulární degeneraci

klíčová slova:anti-aging, stárnutí buněk, regenerace, sítnice, senolytika

Věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) je běžně se vyskytující progresivní neurodegenerativní onemocnění retinálního pigmentového epitelu (RPE), sítnice a cévnatky a je hlavní příčinou zhoršení zraku. AMD se dělí na rané, středně pokročilé a pokročilé formy. Časná/intermediární AMD (suchá AMD) je charakterizována extracelulárními depozity, včetně drúz, změnami pigmentové sítnice a ztluštěním Bruchovy membrány [1]. Pokročilá AMD je dále kategorizována do dvou morfologických forem: vlhká AMD (neovaskulární AMD, nAMD) a suchá neboli atrofická AMD (geografická atrofie, GA). AMD, která je charakterizována choroidální neovaskularizací (CNV), představuje 10-20 procent celkových případů AMD a lze ji léčit terapií antivaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF). Na druhou stranu suchá AMD představuje 80–90 procent případů AMD a zatím není k dispozici žádná léčba schválená FDA. Terapeutické přístupy, včetně neuroprotekce, potlačení zánětu a inhibice komplementu, jsou v současné době zkoumány v klinických studiích [2]. Vzhledem k patofyziologické složitosti a multifaktoriální povaze suché AMD, včetně GA, však vývoj účinné léčby zůstává v nedohlednu.

Podle relevantních studiíCistanchebylo zjištěno, že má významnýproti stárnutívýhody snížením buněčného poškození, zánětu a oxidačního stresu, posílením kognitivních funkcí a zlepšením mitochondriálních funkcí. S ohledem na tyto výhody má cistanche potenciál být účinným přírodním doplňkem pro ty, kteří chtějí „bojovat“ s příznaky stárnutí.

cistanche supplement

Klikněte na Kde mohu koupit Cistanche

Další informace:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Buněčné stárnutí, nevratný typ zástavy buněčného růstu, chrání před rakovinou, ale také přispívá ke zhoršování tkání, které je základem stárnutí a patologií souvisejících s věkem [3]. Senescentní buňky se s věkem hromadí v tkáních a přijímají sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP). Tyto buňky jsou spojeny s patofyziologií onemocnění souvisejících s věkem, včetně osteoartrózy, aterosklerózy, chronické obstrukční plicní nemoci a Alzheimerovy choroby [4]. Senescentní buňky se také nacházejí v sítnici a RPE u starších lidí a primátů. RPE buněčné stárnutí je spojeno s potenciálními příčinami AMD, včetně oxidačního stresu, poškození DNA a mitochondriální dysfunkce [5]. Nicméně role senescentních RPE buněk v patogenezi AMD a vývoji/progresi in vivo zůstávaly až do nedávné doby neznámé.

cistanche para que serve

V tomto ohledu jsme předpokládali, že buněčná senescence v RPE může představovat nový terapeutický cíl pro AMD. Vytvořili jsme chemicky indukovaný myší model, který vykazoval obecné rysy buněčného stárnutí v RPE, včetně zvýšení exprese SA- -gal, p53, p21 a p16; relokalizace HMGB1; a spouštění SASP [6]. Kromě toho jsme provedli transkriptomovou analýzu založenou na sekvenování jednobuněčné RNA na kontrolních a senescentních tkáních RPE, která odhalila zvýšenou genovou expresi spojenou se stárnutím a negativní regulaci apoptózy, a na specifické buněčné populaci [Lee et al., Communications Biology, v tisku]. Fenotypy pozorované během buněčné senescence RPE se překrývaly s důležitými patologickými rysy sítnic u pacientů se suchou AMD, jako je zvýšení subretinálních depozit, změny autofluorescence fundu a ztluštění Bruchovy membrány. Dohromady tato zjištění naznačují, že stárnutí v RPE může přispívat k degeneraci sítnice [6].

Dále jsme zkoumali zacílení senescentního RPE. Byly vyvinuty dva typy léků, které selektivně ovlivňují senescentní buňky, tj. xenomorfní (které potlačují SASP) a analytické (které zabíjejí senescentní buňky). Senomorfní látky zlepšují chronický zánět tkání regulací uvolňování molekul SASP ze senescentních buněk. Bylo zkoumáno několik léků, které zlepšují mitochondriální funkci a snižují zánět, jako je rapamycin a metformin [7]. Tato činidla však vykazují složité biologické účinky a ovlivňují mnohočetné signální dráhy kromě potlačení SASP; jejich klinická hodnota při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je AMD, tedy zůstává nejistá [8]. Jsou zapotřebí zásadnější a inovativní strategie. Odstranění zdroje chronického zánětu odstraněním senescentních buněk může zlepšit tkáňovou homeostázu a zlepšit několik onemocnění. Podobně odstranění senescentních RPE buněk může zmírnit degeneraci sítnice a zvýšit kapacitu regenerace tkáně sítnice.

cistanches herba

Vyvinuli jsme úsilí a byli úspěšní ve vývoji metody, která by čelila senescentnímu RPE při léčbě AMD (obrázek 1). Použili jsme senolytikum, které selektivně indukuje apoptózu v senescentních RPE buňkách cílením na proteiny spojené s antiapoptotickými cestami [6]. Na základě našeho pozorování vyšších hladin p53 v senescentních RPE buňkách než v nesenescentních buňkách jsme předpokládali, že antagonista MDM2 naruší interakci proteinů MDM2/p53, zvýší aktivitu p53 a spustí p53-závislou apoptózu v senescentních buňkách. Senolytický účinek silného inhibitoru MDM2/p53, Nutlin{10}}a, byl potvrzen na chemicky indukovaném myším modelu, na Alu indukovaném GA modelu a na starých myších. Eliminace senescentních buněk RPE pomocí Nutlin-3a snížila hladiny markerů stárnutí, složek SASP a autofluorescenční punkce/depozita fundu. Funkční hodnocení pomocí elektroretinogramů navíc ukázalo významné obnovení zrakových funkcí po léčbě Nutlinem-3a. Naše studie naznačuje, že buněčná senescence RPE může být klíčovým přispěvatelem k AMD, a proto může být novým terapeutickým cílem pro AMD.

Pro suchou AMD neexistuje žádná schválená léčba. Většina dosud vyvinutých strategií dočasně brání degeneraci tkáně snížením zánětu nebo dysregulace komplementu pomocí protizánětlivých, antioxidačních nebo antiangiogenních činidel. Na pacientech se suchou AMD bylo provedeno mnoho klinických studií, ale pouze několik z nich dosáhlo částečně pozitivních výsledků. Naše studie poskytuje první důkaz o použití senolytické sloučeniny jako slibného přístupu k léčbě suché AMD. Vzhledem k našim zjištěním jsou zaručeny další studie pro vývoj nových analytiků pro AMD, jako je specifičtější analytika zaměřená na mitochondrie v senescentních buňkách s periodickým dávkováním a delším sledováním. Měly by být také prozkoumány terapeutické mechanismy těchto látek jako léčby AMD.

cistanche reddit

REFERENCE

1. Spaide RF. Sítnice. 2018; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG a kol. JAMA Ophthalmol. 2018; 136:666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG a kol. Nat Med. 2015; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH a kol. Nat Med. 2017; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N a kol. Mol Cell. 2016; 61:654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Geroscience. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Moiseeva O, a kol. Stárnoucí buňka. 2013; 12:489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Ophthalmol. 2021; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Financování: Tato studie byla podpořena korejskou národní výzkumnou nadací a financována Ministerstvem vědy a ICT (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{{101} 12}}M3A9D8038190 a 2020R1A2C1101377).

Copyright: © 2022 Chung a Kim. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný za podmínek licence Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je uveden původní autor a zdroj.

Další informace: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Srovnávací studie vlastností a mechanismu proti stárnutí: Resveratrol a omezení kalorií

Srdeční útlum PI3K P110 zpožďuje stárnutí a prodlužuje životnost