Srdeční útlum PI3K P110 zpožďuje stárnutí a prodlužuje životnost

Fosfoinositid 3-kináza (PI3K) je klíčovou součástí signální dráhy inzulínu, která řídí buněčný metabolismus a růst. Mutace se ztrátou funkce v signalizaci PI3K a dalších následných efektorech inzulínové signální dráhy prodlužují životnost různých modelových organismů. Zdá se však, že účinek na dlouhověkost je pohlavně specifický a mladé myši se sníženou signalizací PI3K mají zvýšené riziko srdečního onemocnění. Zůstává tedy nepolapitelné, zda je inhibice PI3K platnou strategií pro oddálení stárnutí a prodloužení zdravotního rozpětí u lidí. Nedávno jsme prokázali, že snížená aktivita PI3K v kardiomyocytech zpožďuje srdeční růst, způsobuje subnormální kontraktilitu a kardiopulmonální funkční kapacitu, stejně jako zvýšené riziko úmrtnosti v mladém věku. V ostrém kontrastu u starých myší experimentální útlum signalizace PI3K snížil věkem závislý pokles srdeční funkce a prodloužil maximální délku života, což naznačuje dvoufázový účinek PI3K na zdraví srdce a přežití. Srdeční anti-aging účinky snížené aktivity PI3K se shodovaly se zvýšenou oxidativní fosforylací a vyžadovaly zvýšený autofagický tok. U lidí explantovaná selhávající srdce vykazovala zvýšenou signalizaci PI3K, jak je indikováno zvýšenou fosforylací serin/threonin-protein kinázy AKT. Proto kardiálně specifické cílení PI3K v pozdním věku může mít terapeutický potenciál při srdečním stárnutí a souvisejících onemocněních.

klíčová slova:PI3K, IGF1, inzulinová signalizace, kardiomyopatie, srdeční selhání, stárnutí, autofagie, mitochondriální dysfunkce

Podle relevantních studiíCistancheje obyčejná bylina, která je známá jako "zázračná bylina, která prodlužuje život". Jeho hlavní složkou je cistanosid, který má různé účinky jako napřantioxidant, protizánětlivé,apodpora imunitních funkcí. Mechanismus mezi cistanche akůže běleníspočívá v antioxidačním účinku cistancheglykosidy. Melanin v lidské kůži je produkován oxidací tyrosinu katalyzovanoutyrosinázaa oxidační reakce vyžaduje účast kyslíku, takže se volné radikály v těle stávají důležitým faktorem ovlivňujícím produkci melaninu. Cistanche obsahujecistanosid, který je antioxidant a může snížit tvorbu volných radikálů v těle, čímž inhibuje produkci melaninu.

cistanche para que serve

Klikněte na doplněk Cistanche Tubulosa

Další informace:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Očekávaná délka života celosvětově stále roste, stejně jako prevalence a socioekonomická zátěž chronických onemocnění souvisejících s věkem. Mezi nimi zůstávají kardiovaskulární poruchy hlavní příčinou ztracených let zdravého života a následné úmrtnosti. Definice molekulárních a buněčných mechanismů určujících tempo srdečního stárnutí je tedy nezbytná pro vývoj nových intervencí, které by mohly zlepšit výsledky kardiovaskulárních onemocnění, nad rámec vyhýbání se tradičním rizikovým faktorům. Inhibice signální dráhy inzulinu/inzulinu podobného růstového faktoru-1 (IIS) je evolučně konzervovaný mechanismus k oddálení stárnutí organismu. Mutace se ztrátou funkce v klíčových komponentách dráhy IIS prodlužují životnost v různých organismech, od kvasinek po hlodavce [1, 2]. Zdá se však, že velikost takového účinku proti stárnutí závisí na pohlaví a genetickém pozadí testovaných zvířat [3]. Vzhledem k tomu, že IIS je nezbytný pro normální růst a metabolismus, musí další studie – na léčivých cílech dráhy IIS a nejlépe způsobem specifickým pro buněčný typ – určit, zda je inhibice dráhy IIS platnou a bezpečnou strategií ke snížení morbidity v pozdním věku. lidé. V tomto ohledu staré myši se sníženou srdeční aktivitou fosfoinositid 3-kinázy (PI3K), klíčového downstream efektoru dráhy IIS, vykazují zachovanou srdeční funkci a sníženou expresi markerů stárnutí [4]. Naproti tomu mladé myši se supresí PI3K specifickou pro kardiomyocyty jsou náchylnější k dilatační a ischemické kardiomyopatii, alespoň pokud je chirurgicky indukována v mladém věku [5, 6]. Abychom vyřešili tyto rozdílné nálezy, provedli jsme komplexní dlouhodobou studii, ve které jsme hodnotili srdeční zdraví a přežití dvou modelů transgenních myší se zvýšenou nebo sníženou srdeční signalizací PI3K po celý život [7].

Pozorovali jsme, že myši nesoucí neaktivní izoformu PI3K p110 specificky v srdečních myocytech (dnPI3K) vykazují opožděný srdeční růst, subnormální kontraktilitu a oslabenou kardiopulmonální funkční kapacitu, což vede k abnormálně zvýšenému riziku úmrtnosti v raném věku. Naproti tomu staré dnPI3K myši vykazovaly oslabený věkově závislý pokles srdečních systolických a diastolických funkcí, zachovalou srdeční funkční rezervu, sníženou srdeční remodelaci a také zlepšenou bioenergetiku myokardu, což bylo spojeno s prodlouženým přežitím během pozdních fází života. Mechanicky se opožděné srdeční stárnutí u dnPI3K myší shodovalo s aktivovaným autofagickým tokem v srdci. Inhibice autofagie pomocí lysozomotropního činidla hydroxychlorochin zrušila většinu výhod pozorovaných u starých srdcí dnPI3K, což naznačuje, že funkční autofagie má kauzální roli v pozdních kardioprotektivních účincích snížené aktivity PI3K.

cistanche amazon

Naopak zvýšená signalizace IIS-PI3K u myší nadměrně exprimujících lidský růstový faktor podobný inzulínu-1 v srdečních myocytech (IGF1Rtg) vedla k zesílenému růstu srdce, supranormální kontraktilní funkci a zvýšené zátěžové kapacitě. U starých myší IGF1Rtg se však rozvinuly známky zrychleného stárnutí srdce, jak naznačovala snížená kontraktilita a exacerbovaná diastolická dysfunkce, což vedlo k nesnášenlivosti námahy, snížené kardiopulmonální funkční kapacitě, přetížení plic a kratší délce života. Starší myši IGF1Rtg také vykazovaly zvýšenou fibrózu levé komory a také závažnou remodelaci levé síně, což naznačuje posun od fyziologické hypertrofie k hypertrofické kardiomyopatii související s věkem. Předčasné srdeční stárnutí u myší IGF1Rtg korelovalo s mitochondriální dysfunkcí a sníženým antioxidačním potenciálem, pravděpodobně v důsledku zablokované srdeční autofagie. Na podporu této představy se před rozvojem těchto škodlivých srdečních účinků objevil snížený autofagický tok, zatímco reaktivace autofagie kalorickým restrikčním mimetickým spermidinem zabránila zhoršení oxidativní fosforylace a mechanismů rezistence vůči stresu, a tím zachovala srdeční funkci a chránila staré IGF1Rtg myši před srdcem. selhání [8].

Naše zjištění jsou pravděpodobně klinicky relevantní, protože jsme pozorovali srdeční nadměrnou expresi IGF1R a zvýšenou fosforylaci serin/threonin-proteinkinázy AKT ve vzorcích levé komory pacientů s neischemickou dilatační kardiomyopatií, což znamená aktivovanou srdeční signalizaci IIS-PI3K při srdečním selhání. Downstream k PI3K jsme detekovali zvýšený savčí cíl rapamycinu (MTOR)-dependentní inhibiční fosforylace unc{7}}like autofagie aktivující kinázy 1 (ULK1) [9]. Je zajímavé, a na rozdíl od selhávajících lidských srdcí, dárci s kompenzovanou hypertrofií (tj. se zachovanou funkcí, navzdory zvýšené remodelaci) nevykazovali žádné známky zvýšené signalizace IIS-PI3K ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolami bez srdečního onemocnění v anamnéze, což naznačuje potenciální ochrannou roli inhibice IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Stručně řečeno, věk se zdá být klíčovým určujícím faktorem, který definuje roli signalizace PI3K v srdci. V mladém věku je pro normální růst a vývoj srdce nutná zvýšená aktivita osy IIS-PI3K. Později v životě však snížená aktivita PI3K propůjčuje účinky proti stárnutí, pravděpodobně díky upřednostňování mechanismů kontroly kardioprotektivní kvality, jako je autofagie, před nadbytečným srdečním růstem (obr. 1). Takový dvoufázový vztah mezi zdravím srdce a signalizační aktivitou IIS-PI3K uvádí do souladu předchozí protichůdné studie [4, 6] a naznačuje, že částečná inhibice PI3K by mohla stát za zvážení při léčbě srdečního selhání a dalších chronických onemocnění souvisejících s věkem – i když při mnohem nižší a bezpečnější dávkování než při léčbě rakoviny [10, 11]. Případně nově se objevující induktory autofagie a mimetika kalorické restrikce, jako jsou prekurzory spermidinu a nikotinamidadenindinukleotidu (NAD plus ) [8, 12–14], mohou nabídnout snadno dostupnou a možná i bezpečnější strategii pro okamžité testování u kardiaků [15].

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla financována Rakouským vědeckým fondem (FWF) prostřednictvím grantů P27637-B28 a I3301-MINOTAUR pro SS. MA oceňuje podporu od Rakouské kardiologické společnosti (Präsidentenstipendium-ÖKG), Lékařské univerzity v Grazu (Start Fund) a Evropské komise (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK je podporována Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Asociace pour la recherche sur le cancer (ARC); Sdružení "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Medicale (FRM); dar od Eliora; Equipex Onco-Pheno-Screen; Evropský společný program pro vzácná onemocnění (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, projekt Evropské unie Horizont 2020 Oncobiome a Crimson; Fondation Carrefour; Špičkový zahraniční expertní program v Číně (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); nadace Leducq; RHU Torino Lumière; Seerave Foundation; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); a SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Tato studie přispívá k ANR-18-IDEX-0001 IdEx Université de Paris. KT oceňuje podporu od projektu MESI-STRAT (Grantová dohoda 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (Grantová dohoda Marie Skłodowska-Curie 812616), programu ARDRE (Grantová dohoda Marie Skłodowska-Curie č. 847681), které všechny obdržely finanční prostředky z Evropské Program Unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 a partnerství PARC, které získalo finanční prostředky z programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont Europe na základě grantové dohody č. 101057014. AH je podporován Tyrolským vědeckým fondem (TWF; grantová dohoda F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

KONFLIKT ZÁJMŮ

GK má smlouvy na výzkum s Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK poskytuje poradenství pro společnost Reithera. GK je členem představenstva Bristol Myers Squibb Foundation France. GK je vědeckým spoluzakladatelem everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics a Therafast Bio. GK je vynálezcem patentů pokrývajících terapeutické cílení na stárnutí, rakovinu, cystickou fibrózu a metabolické poruchy. Ostatní autoři nemají co deklarovat. TE má majetkové podíly a je poradcem pro The Longevity Labs (TLL). TE je také vynálezcem patentů pokrývajících použití spermidinu pro zdravotní přínosy. MA a SS jsou zapojeni do patentové přihlášky zabývající se kardiometabolickými účinky kalorických restrikčních mimetik, jako je spermidin a nikotinamid.

cistanche tubulosa supplement

AUTORSKÁ PRÁVA

REFERENCE

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ a Vanhaesebroeck B (2013). Dlouhodobá inaktivace p110 PI3K má příznivý vliv na metabolismus. EMBO Mol Med 5(4): 563–571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM a Barzilai N (2016). Somatotropní osa v lidském stárnutí: Rámec pro současný stav znalostí a budoucí výzkum. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Prodám C (2015). Minirecenze: Složitost IGF/inzulinové signalizace ve stárnutí: Proč mouchy a červi nejsou lidé. Mol Endocrinol 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/me.{8}}

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T a Shioi T (2009). Potlačení fosfoinositid 3-kinázy zabraňuje stárnutí srdce u myší. Náklad 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM a Izumo S (2003). Fosfoinositid 3-kináza (p110alfa) hraje klíčovou roli při indukci fyziologické, ale ne patologické, srdeční hypertrofie. Proč Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ a McMullen JR (2010). PI3K(p110 alfa) chrání před srdečním selháním vyvolaným infarktem myokardu: identifikace miRNA a mRNA regulovaných PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G a Sedej S (2022). Jemné vyladění signalizace srdečního inzulinového růstového faktoru 1 pro podporu zdraví a dlouhověkosti. Náklad 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G a Sedej S (2022). Spermidin potlačuje inhibici autofagie ve stárnoucím srdci zprostředkovanou INSR (inzulinový receptor)-IGF1R (inzulinový receptor růstového faktoru 1). Autofagie 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S a Abdellatif M (2021). Zaměření na osu mitochondrie-proteostáza ke zpomalení stárnutí. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE a Mayer IA (2019). Řízení toxicity vůči isoformně specifickým inhibitorům PI3K. Annals of Oncology 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A a Hirsch E (2021). Role fosfatidylinositol 3 kinázy gama (PI3K ) u respiračních onemocnění. Buněčný stres 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S a Kroemer G (2021). NAD plus metabolismus ve zdraví srdce, stárnutí a onemocnění. Náklad 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S a Madeo F (2016). Kardioprotekce a prodloužení životnosti přírodním polyaminem spermidinem. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10,1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G a Sedej S (2021 ). Nikotinamid k léčbě srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S a Abdellatif M (2022). Metabolická terapie pro zvládnutí srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí. J Mol Cell Cardiol 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Další informace: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Nutlin-3a Pro věkem podmíněnou makulární degeneraci

Účinky proti stárnutí Piper Cambodianum P. Fourn. Extrakt z normálních lidských kožních fibroblastů a hojení ran