Nové odhalení pokroku C3G a IgA nefropatie – rychlý přehled nového výzkumu na evropském kongresu ERA 2023!

V posledních letech se nefropatie spojená s komplementem způsobená abnormální aktivací komplementového systému stala horkým tématem v oblasti nefrologie, zejména C3 glomerulopatie (C3G) a IgA nefropatie. Tyto dva typy onemocnění mají své problémy v diagnostice a léčbě a klinický personál také vytrvale zkoumá způsob diagnostiky a léčby.

Klikněte pro rou cong rong pro onemocnění ledvin

60. kongres Evropské renální asociace (ERA 2023) se jako prestižní mezinárodní konference v oboru nefrologie bude konat v Miláně od 15. do 18. června 2023. Letošní konference stále zve mezinárodní odborníky v nefrologii, aby se zaměřili na hranici pokrok v nefrologii.

Diferenciální diagnostika C3G je obtížná a existuje jen málo možností léčby. Jak situaci prolomit?

C3G je skupina vzácných glomerulárních onemocnění nově definovaná v roce 2012, charakterizovaná renální tkání složenou převážně z glomerulů s pouze C3 depozity nebo se slabě pozitivními depozity imunoglobulinu a/nebo C1q, včetně C3 glomerulů pod elektronovou mikroskopií Existují dva podtypy nefritidy (C3GN ) a hustá ložisková choroba (DDD).

Na ERA 2023 Fadi Fakhouri z univerzitního nemocničního centra ve Valdově ve Švýcarsku informoval o diagnóze a procesu léčby obtížného případu a jednoduchým způsobem vysvětlil výzvy, kterým dnes diagnostika a léčba C3G čelí.

Diagnóza C3G vyžaduje patologickou diagnózu renální biopsie. Diagnostická kritéria jsou taková, že intenzita C3 imunofluorescence je větší nebo rovna 2 plus vyšší než intenzita jiných imunoglobulinů. Konečnou diagnózu je potřeba spojit s imunopatologií, světelnou mikroskopií, elektronovou mikroskopií a klinickými projevy. Ne všechny glomerulonefritidy s ukládáním C3 jsou hlavně C3G a mohou to být i jiná onemocnění, jako je C3 postinfekční glomerulonefritida (C3-PIGN). Vzhledem k podobným imunopatologickým charakteristikám a nedostatku biomarkerů se silnými diferenciálními hodnotami je však v současné době obtížné klinicky odlišit.

It is known that C3G differs from the following three types of glomerulonephritis with C3 deposition mainly: ① PIGN is often caused by group A hemolytic streptococcal bacterial infection (in the throat or skin), and the C3 level within 3 months Low, prone to glomerular co-deposition of C3 and IgG; ②Immune complex-mediated membranous proliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) usually manifests as low complement C4 levels, C3 and IgG/ IgM/C2q/C4; ③ Paraprotein-associated glomerulonephritis most commonly occurs in >50 let, s monoklonální gamapatií a abnormálními biomarkery komplementu.

Případ, o kterém informoval Fadi Fakhouri, také zaznamenal řadu potíží s diferenciální diagnózou. {{0}}letá žena byla odeslána pro otoky a hematurii a 10 dní před přijetím se u ní rozvinula těžká tonzilitida, která byla léčena makrolidem. Při přijetí měl pacient stále edém dolní končetiny, ale hematurie vymizela. Prvotní laboratorní testy ukázaly, že sérový kreatinin pacienta byl 167 μmol/l, albumin 28 g/l, C-reaktivní protein (CRP) 20 mg/l a hladina C3 v plazmě 0,27 g/l. Poměr albuminu ke kreatininu byl 245 mg/mmol/l. Kromě toho pacient současně podstoupil také renální biopsii k další diferenciaci C3G nebo jiné glomerulonefritidy s ukládáním C3.

Na základě výsledků dvou renálních punkcí měl Fadi Fakhouri podezření, že pacient by mohl být C3G nebo IC-MPGN. I když případ prodělal dvě punkce ledviny a podle podrobné patologické klasifikace nebylo možné stanovit konečnou diagnózu. Rozdíly mezi C3G a IC-MPGN spočívají v tom, že pacienti s IC-MPGN jsou náchylnější k nefrotickému syndromu a oba mají podobné klinické výsledky, frekvenci nízkých hladin C3 v séru, frekvenci genových mutací kódujících proteiny alternativní dráhy a frekvenci nízké hladiny séra úrovně C4. Podobně jako [1], vzhledem k nedostatku specifických biomarkerů stále existují velké výzvy v diferenciální diagnostice C3G.

Pacient během léčby dostával pouze diuretika. Po 4 měsících sledování byl sérový kreatinin pacienta 153 μmol/l, proteinurie se zvýšila na 4,3 g/l a hladina C3 se vrátila k normálu. Profesor Fadi Fakhouri také zmínil, že v současné době neexistuje žádný důkaz, že by se stávající možnosti léčby v léčbě C3G a IC-MPGN lišily. Pro léčbu C3G směrnice KDIGO upozorňují, že současná středně těžká až těžká C3G s proteinurií větší než 1g Stále chybí optimalizované léčebné možnosti pro pacienty a podpůrná péče je hlavním pilířem. U středně těžkých až těžkých pacientů se jako počáteční léčba doporučují steroidy v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF)[3]. Toto doporučení je založeno pouze na jedné retrospektivní studii a celkově V současné době jsou možnosti účinné klinické léčby omezené.

Jádrem patogeneze C3G je nadměrná aktivace alternativní dráhy komplementu. Doposud byly učiněny průlomy v cílené terapii této příčiny. Probíhá například globální klinická studie fáze III inhibitoru faktoru B komplementu Iptacopan, která byla ve stejnou dobu přidána v Číně (NCT04817618). Výsledky sledování předchozí klinické fáze II prodloužené studie Iptacopanu ukázaly, že pacienti s primárním C3G dosáhli předem stanoveného kompozitního renálního endpointu po 12 měsících léčby inhibitory faktoru B a poměr proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) se snížil o 57 procent ve srovnání s výchozí hodnotou (P<0.0001); in addition, biomarker analysis suggested that factor B inhibitors had a clear inhibitory effect on the alternative complement pathway in patients with primary and recurrent C3G after transplantation, and could stabilize eGFR. It was well tolerated, and most adverse events were mild. Iptacopan is expected to become the first targeted drug approved for the treatment of C3G in China [4-5].

Jako vzácné onemocnění ledvin C3G postrádá účinné metody v diagnostice i léčbě a stále vyžaduje více pozornosti ze všech oblastí života. Za tímto účelem Marianne Silkjaer Nielsen a další zahájili projekt CompCure, který má pomoci vyřešit problémy diagnostiky a léčby vzácných onemocnění, jako je C3G. Na konferenci ERA 2023 Marianne Silkjaer Nielsen řekla, že hlavním účelem projektu CompCure je zlepšit kompliment zlepšením informovanosti, zlepšením důkazů a úzkou spoluprací mezi pacienty, lékaři, průmyslem a dalšími relevantními zúčastněnými stranami. Pomáhat pacientům získat účinnější možnosti léčby a usilovat o zlepšení kvality života pacientů se vzácnými onemocněními ledvin.

V současné době projekt CompCure provádí komplexní evropskou registrační studii pro C3G a IC-MPGN v naději, že zlepší výzkum a léčbu C3G a IC-MPGN se všemi relevantními stranami. Zároveň také vyzvala lidi ze všech společenských vrstev, aby věnovali více pozornosti a podpory vzácným onemocněním.

Výzvy a příležitosti v IgA nefropatii: Kde jsou nové léčebné přístupy?

Smeeta Sinha ze Salford Royal Hospital ve Velké Británii hovořil o výzvách, kterým dnes čelí klinická praxe IgA nefropatie. Řekla, že doporučení KDIGO uvádějí, že IgA nefropatii lze diagnostikovat pouze renální biopsií a doporučují použití mezinárodních prediktivních nástrojů k predikci progrese biopsie [3]. Bodování vzorků renální biopsie na základě Oxfordského klasifikačního systému (skóre MEST-C) může pomoci předpovědět rychlost poklesu renálních funkcí [6]. Kromě toho směrnice KDIGO také zdůrazňují, že neexistují žádné jiné klinicky platné prognostické biomarkery v séru nebo moči než proteinurie a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) [3].

Pro léčbu vysoce rizikových pacientů s IgA nefropatií (pokyny KDIGO definované jako pacienti s proteinurií > 0.75-1g/d po 3 měsících optimální podpůrné léčby) pokyny zdůrazňují, že glukokortikoidy jsou v současnosti jediná možnost kromě maximální podpůrné terapie. možností, zatímco bezpečnost a účinnost imunosupresiv jsou nejisté [3].

Jiné možnosti léčby mají specifické použitelné populace. Například MMF se doporučuje pouze jako glukokortikoidní rezervní látka pro čínské pacienty, kteří potřebují glukokortikoidy, a tonzilektomie se používá pouze jako rutinní program u japonských pacientů[3].

Celkově tedy zůstávají současné možnosti léčby pacientů s vysokým rizikem progrese do selhání ledvin omezené.

Nejen to, ale pacienti s IgA nefropatií čelí dilematu, že i při léčbě zůstává celoživotní riziko rozvoje terminálního onemocnění ledvin vysoké. V případě hlášeném Smeetou Sinhou pacient dostával RASi, BBC, -blokátor, hormonální léčbu, MMF, SGLTi a dietu po dobu 6 let, ale eGFR nadále klesal.

Údaje studie národního registru ve Spojeném království rovněž naznačovaly současné klinické dilema poukazující na to, že téměř všichni pacienti s IgA nefropatií jsou ohroženi rozvojem ESKD (pokud není míra poklesu eGFR<1mL/min/year), even if they were once classified as " Low-risk" patients and current treatments cannot even reduce eGFR to the level of "low-risk" [7].

Aby prozkoumali další způsoby léčby IgA nefropatie, lékaři se také začali zaměřovat na její patofyziologický mechanismus. Sydney Tang, vědec ze stejného týmu, představil, že během rozvoje IgA nefropatie může nadměrná aktivace bypassové dráhy a ukládání imunitních komplexů IgA vyvolat tvorbu glomerulárních a tubulointersticiálních jizev a podporovat zánět ledvin a glomerulus. Poškození míče, které následně vede k proteinurii, hematurii a dokonce i chronickému onemocnění ledvin.

Předchozí studie potvrdily, že hladiny biomarkerů aktivity alternativní dráhy (včetně močového F faktoru, lysinu, sérového Ba faktoru atd.) u pacientů s IgA nefropatií jsou vyšší než u zdravých kontrol [8-10], zejména C3 ukládání, jehož intenzita Čím vyšší hodnota, tím závažnější jsou patologické léze a tím vyšší MEST-C skóre [11-13].

Retrospektivní studie zahrnovala 4 786 pacientů s primární IgA nefropatií potvrzenou biopsií v First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. Výsledky této studie ukázaly, že ukládání C3 je nezávislým rizikovým faktorem pro závažnost a progresi nefropatie IgA a prognóza pacientů s nefropatií IgA s ukládáním C3 byla významně horší než u pacientů s nefropatií IgA bez ukládání C3[11] ].

Výsledky průzkumu „cesta komplementu zapojené do IgA nefropatie“ provedeného na konferenci však ukázaly, že pouze 13 procent voličů by hodnotilo biomarkery komplementu u pacientů s IgA nefropatií. Je vidět, že ačkoliv aktivace komplementu alternativní cestou hraje u IgA nefropatie důležitou roli, klinické rozpoznání není vysoké a je třeba mu věnovat pozornost.

V současné době došlo k významnému pokroku v klinické praxi inhibitorů komplementu zaměřených na alternativní dráhu, jako je inhibitor faktoru B Iptacopan, Roche IONIS-FB-L Rx aj., které jsou hodny klinického očekávání a aplikace. Mezi nimi klinická studie fáze II s Iptacopanem ukázala, že v 6. měsíci se pacientova UPCR snížila o 41 procent, změny v sérové ​​aktivitě Wieslab, Bb, faktoru B a hladin lysinu a malé zvýšení hladin C3 komplementu indikovaly že inhibitory faktoru B by mohly selektivně inhibovat alternativní dráhu komplementu [14].

souhrn:

Nefropatie spojená s komplementem Nefropatii C3G a IgA je nyní věnována zvýšená klinická pozornost. Léčebné metody pro tyto dva typy onemocnění jsou však velmi vzácné a existuje mnoho neuspokojených klinických potřeb. Očekává se, že v budoucnu vyjdou cílenější terapie, které mohou efektivně zlepšit prognózu pacientů a přinést jim světlejší budoucnost.