Neuroprotektivní potenciál Chrysinu: mechanické poznatky a terapeutický potenciál pro neurologické poruchy

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

1 Ústav farmakologie a toxikologie, Národní ústav farmaceutického vzdělávání a

Výzkum (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Indie

2Katedra farmakologie, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Paňdžáb, Indie; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Ústav nukleární medicíny, Sanjay Gandhi Postgraduální institut lékařských věd (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Indie; pragya.mishra640@gmail.com

4Katedra biologické chemie, Lékařská fakulta, Národní a Kapodistrijská univerzita v Aténách,

1152 Athény, Řecko; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malajsie; yam.paudel@monash.edu Korespondence: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 nebo plus 91-829-976-4600

Abstrakt: Chrysin, rostlinná bioaktivní molekula, má celou řadu farmakologických účinků, včetně antioxidačních, protizánětlivých,neuroprotektivnía proti rakovině. Rostoucí množství důkazů upozornilo na vznikající roli chrysinu v různých oblastechneurologickýporuchy, včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, epilepsie, roztroušené sklerózy, ischemické mrtvice, traumatického poranění mozku a mozkových nádorů. Na základě výsledků nedávných předklinických studií a důkazů ze studií na lidech se tento přehled zaměřuje na molekulární mechanismy, které jsou základemneuroprotektivníúčinky chrysinu v různýchneurologickýnemocí. Kromě toho jsou kriticky diskutovány potenciální výzvy a příležitosti zařazení chrysinu do repertoáru neuroterapeutik.

Klíčová slova: chrysin; antioxidant;neuroprotektivníagenti;neurologickýporuchy; epilepsie; neurodegenerativních onemocnění

1. Úvod

Studie Global Burden of Disease (GBD) a zdroje Světové zdravotnické organizace (WHO) uvádějí, že celkové zdravotní účinkyneurologickýporuchy byly podceněny. S neustálým zvyšováním globálního věku populace narůstá globální zátěžneurologickýporuchy představují významnou výzvu pro udržení systémů zdravotní péče v rozvojových a rozvinutých zemích. K dispozici jsou omezené informace týkající se prevalence, incidence a zátěže nemocíneurologickýporuchy v Indii [1]. Během posledního desetiletí se zvýšil výskytneurologickýporuchy nepříznivě ovlivnily kvalitu života s vážnými socioekonomickými důsledky. Kvůli zvýšenému podílu zranění souvisejících a nepřenosnýchneurologickýporuch, výzkum byl zaměřen na vývoj vhodných strategií řízení. Nejčastějšíneurologickýporuchy zahrnují mrtvici, epilepsii, Alzheimerovu chorobu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), roztroušenou sklerózu (MS), mozkovou obrnu, mozkový nádor a traumatické poranění mozku (TBI), které jsou celosvětově odpovědné za závažná postižení [1-5 . Většina v současnosti dostupných farmakoterapeutických přístupů poskytuje pouze symptomatickou úlevu. Nežádoucí účinky spojené s léky navíc často komplikují léčbu a dále zhoršují kvalitu života těchto pacientů. Proto se v posledním desetiletí většina výzkumných prací soustředila na hledání vhodných alternativ s lepšími bezpečnostními profily. V tomto ohledu si mezi výzkumníky získaly rostoucí pozornost funkční potraviny rostlinného původu s širokou škálou terapeutických a bezpečnostních vlastností. Obecně,

sekundární metabolity rostlin, včetně alkaloidů, flavonoidů, saponinů, terpenů atd., mají terapeutický potenciál. Flavonoidy jsou bioaktivní molekuly pocházející z různých rostlinných a živočišných zdrojů. Bylo hlášeno, že tisíce flavonoidů nesou široké spektrum zdravotních výhod [3,4,6].

V lidské stravě představují flavonoidy největší skupinu polyfenolických látek rostlinného původu. Průměrná spotřeba flavonoidů v potravě je asi 50–800 mg/den. Jak již bylo rozsáhle přezkoumáno jinde, flavonoidy mají prospěšnou roli pro zdraví díky svým antioxidačním, protizánětlivým, antivirovým a antikarcinogenním vlastnostem prostřednictvím několika buněčných signálních drah [7]. Potraviny bohaté na flavonoidy, jako je zelený čaj, kakao a borůvky, mají příznivé účinky prostřednictvím interakcí flavonoidů s několika molekulárními cíli. Například bylo prokázáno, že epigalokatechin galát (EGCG), sekvestrovaný v červeném víně, čokoládě a zeleném čaji, inhibuje A-indukovanou neuronální apoptózu a aktivitu kaspázy, čímž podporuje přežití neuronů v hipokampu [8]. Navíc strava doplněná ostružinami, která je obohacena o polyfenoly, je spojována se zlepšenou motorickou a kognitivní výkonností u starších modelů potkanů ​​[9]. Mezi členy rodiny se chrysin jeví jako slibný přírodní flavonoid, který vykazuje řadu neuroprotektivních účinků zmírněním oxidačního stresu, neurozánětu a apoptózy [3,6,7]. Chrysin, také známý jako kyselina chrysinová, patří do třídy flavonů. Získává se především z medu, propolisu, ovoce a zeleniny, především z rostliny Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, lebeda bahenní a Oroxylem indicum. Má různé farmakologické vlastnosti, včetně protizánětlivých, protinádorových, antiastmatických, antihyperlipidemických, kardioprotektivních,neuroprotektivní,a renoprotektivní [3,8].

Přestože existuje několik přehledů o úloze flavonoidů ve zdraví a nemoci, zde se zabýváme předevšímneuroprotektivníúčinky chrysinu, konkrétně vneurologickýporuchy, na základě hromadících se preklinických důkazů, a diskutovat o jeho vznikajícím terapeutickém potenciálu i o omezeních, která je třeba překonat pro jeho účinné klinické použití.

cistanchev hindštině vneuroprotektivní

2. Chemie a farmakokinetika chrysinu

Chrysin se skládá ze dvou kondenzovaných kruhů (A a C) spojených s fenylovým kruhem (B) ve druhé poloze kruhu C. Navíc v polohách 5 a 7 kruhu A je připojena hydroxylová skupina (obrázek 1) [3]. Polyfenoly nejsou snadno absorbovány, zejména ve formě esterů, glykosidů a polymerů. Vzhledem k jejich nízké absorpci a vysoké rychlosti metabolismu a eliminace mají špatnou vnitřní aktivitu. Polyfenoly se po hydrolýze střevními enzymy rozkládají na aglykony a různé aromatické kyseliny. Aglykony jsou srdeční glykosidy, považované za nejúčinnější glykosidy. Přirozeně se vyskytující flavonoidy jsou metabolizovány reakcemi fáze I a fáze II (konjugace s methylací, sulfatací a glukuronidací) a jsou z těla vyloučeny.

Pro řešení farmakologických přínosů a biologické dostupnosti chrysinu je nutné porozumět úloze efluxních transportérů a osudu jeho metabolitů. Pro chrysinové konjugáty existují tři hlavní transportéry: (a) protein asociovaný s multilékovou rezistenci (MRP2), (b) protein rezistence rakoviny prsu (BCRP) a (c) ATP vazebná kazeta (ABC). MRP2, také známý jako ABCC2, je abstinenční efluxní transportér, který dodává anionty, včetně konjugátů léků a konjugovaného bilirubinu. Je exprimován hlavně v játrech, ledvinách a placentě. Metabolity chrysinu jsou transportovány v buňkách Caco-2 prostřednictvím MRP2 [10]. Tyto konjugáty mohou být hydrolyzovány sulfatázami a glukuronidy na chrysin po jejich úniku do tenkého střeva. Studie využívající Caco{7}} buněčné linie prokázaly, že chrysin má příznivé membránové transportní vlastnosti [10]. Velké množství nezměněného chrysinu ve vzorcích stolice však ukazuje na jeho špatnou střevní absorpci. BCRP (také známý jako ABCG2), důležitý efluxní transportér proteinů rodiny ABC pro metabolity fáze 2 (konjugáty chrysinu), se nachází na apikální membráně enterocytů a hepatocytů.

Aniontový inhibitor MK-571 snižuje eliminaci metabolitů chrysinu (glukuronidové a sulfátové konjugáty) v buňkách Caco{1}}, což naznačuje, že MRP2 může inhibovat odtok chrysinglukuronidu a sulfátových konjugátů až o 71 procent. [11]. Letální dávka chrysinu orální cestou je 4350 mg/kg [12].

Obrázek 1. Chemická struktura chrysinu a důležitých farmakoforů pro protizánětlivou a antioxidační aktivitu.

Hlavním omezením chrysinu je jeho špatná biologická dostupnost, především kvůli jeho vysokému metabolismu. Je rozsáhle metabolizován střevem, játry a několika cílovými buňkami prostřednictvím konjugace, biotransformace a produkce glukuronidů a sulfátových derivátů. Chrysin vykazuje velmi nízký distribuční objem a jeho perorální biologická dostupnost je asi {{0}},003–0,02 procenta. Hladiny metabolitů chrysinu – sulfonátu a glukuronidu – v moči a v plazmě jsou velmi nízké, zatímco žluč obsahuje nejvyšší koncentrace [13]. V současné době je však vyvíjeno značné úsilí k překonání tohoto omezení a je diskutováno níže.

3. Potenciální neuroprotektivní mechanismy Chrysinu

Chrysin byl hlášen k námazeneuroprotektivníúčinky prostřednictvím různých mechanismů, včetně antioxidačních, protizánětlivých a antiapoptotických funkcí, inhibice MAO a mimetických vlastností GABA. Theneuroprotektivnímechanismy chrysinu jsou znázorněny na obrázcích 2 a 3.

3.1. Chrysin jako antioxidační činidlo

Chrysin je flavonoid s difenylpropanovým (C6C3C6) systémem kostry. Ve studiích vztahu struktura-aktivita se ukázalo, že difenylpropanová (C6C3C6) kostra a pozice hydroxylových (-OH) substituentů jsou velmi důležité pro antioxidační a protizánětlivé aktivity chrysinu (obrázek 1). Další substituce těchto hydroxylových skupin skupinami methoxy nebo ethoxy způsobuje snížení antioxidačních a protizánětlivých aktivit chrysinu, přičemž pro tyto aktivity je důležitý také C=C (mezi polohami 2 a 3). Důležité farmakofory chrysinu a odpovídající biologické aktivity jsou znázorněny na obrázku 1 [14].

Nukleární faktor erytroidní 2-příbuzný faktor 2 (Nrf2), důležitý transkripční faktor pro zprostředkování antioxidačních účinků, je upregulován chrysinem [15]. Po aktivaci se Nrf2 odpojí od Keap1 a migruje do jádra, kde se naváže na prvek antioxidační odezvy (ARE) a aktivuje následné zpracování hemoxygenázy-1 (HO-1) a NAD( P)H chinonoxidoreduktáza 1 (NQO-1) (obrázek 3). Signalizace po směru Nrf2 stimuluje produkci antioxidačních faktorů (SOD, GSH a GST), a tak zabraňuje poškození buněk vyvolanému oxidačním stresem [15].

Mezi hlavní mediátory oxidačního stresu patří různé typy reaktivních forem kyslíku (ROS) [16]. Během oxidačního stresu je narušena jemná rovnováha mezi produkcí a odstraňováním ROS, což vede k akumulaci ROS uvnitř buňky [16,17]. Zvýšená exprese ROS uvnitř buňky vede k neurodegeneraci prostřednictvím zvýšené peroxidace lipidů, mitochondriální dysfunkci a aktivaci apoptotické buněčné smrti [18]. Chrysin uplatňuje svéneuroprotektivníúčinku především snížením hladin prooxidantů (ROS a peroxidace lipidů) a zvýšením antioxidačních obranných faktorů (obr. 3) [19–23].

Obrázek 2. Účinky chrysinu v signálních sítích spojených s mnoha neuropatologickými stavy.

Chrysin může také nepřímo ovlivnit oxidační stres uvnitř buňky indukcí exprese různých klíčových antioxidačních enzymů (obrázek 2), včetně superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CAT) a glutathionperoxidázy (GPx) [22,24–26]. . Mezi třemi izoformami SOD přítomnými v našem těle hrají SOD1 a SOD3 nejdůležitější roli v antioxidačním obranném mechanismu [27,28]. SOD, CAT a GPx vykazují antioxidační funkce tím, že katalyzují dismutaci vysoce reaktivního superoxidu na méně reaktivní peroxid vodíku (H2O2), generují vodu a molekulu dikyslíku z H2O2 a zároveň inhibují peroxidaci lipidů [25,28–30]. Glutathion (GSH), tripeptid hojně se vyskytující v cytosolu a buněčných organelách, je oxidován na glutathion disulfid (GSSG) a rychlá interkonverze GSH–GSSG–GSH udržuje buněčnou redoxní rovnováhu [31]. Bylo prokázáno, že chrysin indukuje expresi GSH, a tím snižuje oxidační stres [32].

Obrázek 3. Modulace dráhy NRF-2 a NF-KB chrysinem. ROS/RNS zprostředkovávají změnu signalizace NRF-2 a propojují se se signální dráhou NF-KB. Signalizace NRF-2 aktivuje expresi antioxidačních proteinů, např. hemoxygenázy-1 (HO-1), NAD(P)H chinonoxidoreduktázy 1 (NQO-1) a glutamátu katalytická podjednotka cysteinové ligázy (GCLC, enzym omezující rychlost pro syntézu glutathionu). Degradací hemu vzniká oxid uhelnatý (CO), který potlačuje redox citlivou aktivaci NF-KB. Jsou znázorněna pravděpodobná místa působení chrysinu.

3.2. Chrysin jako protizánětlivý prostředek

Zánět je přirozená reakce těla na zranění, infekci nebo trauma. Po indukci vede ke kaskádě reakcí, které nakonec odstraní invazní patogeny a nastartují proces hojení ran spolu s angiogenezí [33]. Prvním klíčovým krokem v neurozánětu je aktivace mikrogliálních buněk [34]. K aktivaci mikroglie dochází především prostřednictvím aktivace c-Jun N-terminální kinázy (JNK) a signalizační dráhy nukleárního faktoru kappa lehkého řetězce aktivovaných B buněk (NF-KB) [35]. Signalizace NF-KB může být zhoršena molekulami s patogenem asociovaným molekulárním vzorem (PAMP) / molekulovým vzorem spojeným s poškozením (DAMP) prostřednictvím Toll-like receptorů (TLR) a receptoru pro pokročilé glykované koncové produkty (RAGE) [36]. Mezi následné efektorové dráhy NF-KB patří iNOS, cyklooxygenáza-2 (COX{16}}) a různé prozánětlivé cytokiny [37,38]. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů (IL-1, TNF- a prostaglandiny) poškozují hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​a indukují apoptózu v neuronových buňkách [39,40]. Detekce DAMP a PAMP receptory rozpoznávající vzory (PRR), jako je NLRP, indukuje tvorbu proteinových agregátů, což nakonec vede k tvorbě zánětů (obrázek 2) [41]. Inflamozomy dále indukují sekreci prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1, IL-18, a pyroptóza, což vede k těžké zánětlivé buněčné odpovědi [42,43].

Ukázalo se, že protizánětlivá aktivita chrysinu sloužíneuroprotektivnípo mozkové ischemii prostřednictvím modulace estrogenových receptorů [44]. Bylo také popsáno, že chrysin moduluje expresi JNK a NF-KB, a tím omezuje progresi neurozánětu [35,45–47]. Bylo prokázáno, že moduluje expresi NF-KB prostřednictvím drah PI3K/AKT/mTOR a NLRP3 a ruší neurozánět [45,48–50]. Chrysin může také inhibovat neuroinflamaci prostřednictvím zmírnění tvorby zánětu tím, že zeslabuje signální dráhu NLRP3 [48,49]. Na druhé straně chrysin přímo zmírňuje prozánětlivé cytokiny (IL-1 , TNF- a prostaglandiny) a působíneuroprotektivníúčinky [46,47,51].

3.3. Chrysin jako antiapoptotický prostředek

Apoptóza je přirozený proces buněčné smrti, zprostředkovaný dvěma mechanismy, tj. vnější a vnitřní cestou (Elmore, 2007). Vnější cesta začíná po vazbě ligandů, jako je Fas a TNF- , na receptory smrti FasR a TNFR (obrázek 2) [52]. To indukuje signály smrti uvnitř buňky, což vede k aktivaci kaspázy-8, která dále indukuje aktivaci kaspázy-3. Kaspáza-3 zase spouští řadu reakcí, známých jako exekuční cesta, která nakonec vede k apoptóze [52–55]. Na druhé straně vnitřní dráha začíná působením různých vnějších stimulů, včetně záření, toxinů, hypoxie a oxidačního stresu, na buňku. Ty zvyšují permeabilitu mitochondriální membrány a uvolňování proapoptotických proteinů do cytosolu [56,57]. Tyto události dále vedou k aktivaci kaspázy{12}}, která nakonec aktivuje kaspázu{13}}, čímž se aktivuje cesta provádění [52,58]. Bylo prokázáno, že léčba chrysinem snižuje neurodegeneraci inhibicí vnějších, vnitřních a prováděcích drah apoptózy a zeslabením exprese TNF-, kaspázy-3/8 a oxidačního stresu (obrázek 2) [47,59–61] .

Rodina proteinů BCL2 hraje kritickou roli v řízení a regulaci apoptotického procesu. Během apoptózy je snížena exprese antiapoptotických proteinů (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) a exprese proapoptotických proteinů (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik a Blk) se zvýší [52]. Bylo pozorováno, že podávání chrysinu je doprovázeno zvýšenou expresí antiapoptotických proteinů a sníženou expresí proapoptotických proteinů [59–63]. Ukázalo se, že chrysin působící na dysregulované stadium proteinů souvisejících s apoptózou inhibuje neuronální smrt cerebelárních granulárních neuronů u myší [61].

3.4. Chrysin jako inhibitor MAO

Dopamin (DA) je jedním z nejdůležitějších neurotransmiterů přítomných v mozku. Snížené hladiny DA jsou pozorovány v oblasti striata a hippocampu u pacientů s PD. Biosyntéza dopaminu začíná hydroxylací tyrosinu tyrosinhydroxylázou a prostřednictvím několika reakcí se syntetizuje a ukládá uvnitř synaptických vezikul dopaminergních neuronů [64]. Bylo prokázáno, že chrysin snižuje depleci dopaminu a chrání před neurodegenerací dopaminergních neuronů mozku [61,65]. Bylo také pozorováno, že léčba chrysinem může významně indukovat obnovu hladiny dopaminu v hipokampu a prefrontální kortexové oblasti mozku [66].

Po sekreci z neuronů je dopamin metabolizován enzymy MAO a COMT (na DOPAC a HVA) a do určité míry alkohol/aldehyddehydrogenázou [64]. Chrysin inhibuje aktivitu MAO-A a MAO-B [61,67] a udržuje hladinu dopaminu v mozku. Jeho podávání navíc chrání před změnami hladin dopaminu, DOPAC a HVA v mozku zvířat indukovaných PD [65,68], což podporuje terapeutický potenciál chrysinu u PD.

3.5. Neuroprotektivní role Chrysinu prostřednictvím mimetického působení GABA

GABA je nejdůležitější inhibiční neurotransmiter v mozku. Vystavuje aneuroprotektivníúčinek inhibicí poškození mozku, poškození neuronů, autofagie (prostřednictvím upregulace poměru Bcl-2/Bax a aktivace signálních molekul AKT, GSK-3 a ERK) a také smrti neuronových buněk [69]. Tímto způsobem GABA prokazuje terapeutický potenciál v různýchneurologickýporuchy [69,70]. Většina flavonoidů, včetně chrysinu, má GABA mimetický účinek [71]. Ukázalo se, že chrysin moduluje receptor GABAA, a tak ruší chování podobné úzkosti a depresi [72–74]. Proto může jednatneuroprotektivníprostřednictvím modulace GABAergické inervace.

4. Role chrysinu u různých neurologických poruch

Theneuroprotektivnípotenciál chrysinu byl široce prozkoumán v několikaneurologickýporuchy. Úplný seznam studií podporujících roli chrysinu v různýchneurologickýporuchy jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Experimentální důkazy podporujíneuroprotektivnírole chrysinu v různýchneurologickýporuchy.

4.1. Chrysin v n.l

AD je jednou z nejčastějších progresivních neurodegenerativních poruch charakterizovaných demencí, zatímco oligomerizace amyloidu-beta (A ) a hyperfosforylace tau proteinu jsou považovány za důležité patologické znaky. Tyto abnormální proteinové agregáty iniciují řadu buněčných odpovědí (neurozánět, mitochondriální dysfunkce, epigenetické alterace a změny BBB) a nakonec vedou k neuronální smrti [108].

Studie ukázaly, že chrysin může mít příznivé účinky na modely onemocnění AD. Ošetření zvířat magnetickými nanosférami PEGylovaného oxidu křemičitého s obsahem chrysinu zmírnilo A-indukované poškození paměti, pravděpodobně prostřednictvím snížení hladiny peroxidace lipidů v hipokampu a zvýšením antioxidačních molekul (GSH, GPX, kataláza, SOD, GSH), což umožňuje neuroprotekci [ 22,83,109]. V jiné studii bylo prokázáno, že volný chrysin, stejně jako CN-SLN, zvrátily poruchy učení spolu se snížením neurozánětu vyvolaného A , snížením exprese IL-1, IL{{8} } a TNF- v mozku [82]. U hypotyreózy vyvolané MTZ a související demence bylo prokázáno, že léčba chrysinem zvrátila ztrátu paměti převrácením snížené hladiny glutamátu a aktivity Na plus/K plus -ATPázy [110].

4.2. Chrysin v PD

PD je druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění charakterizované motorickými (bradykineze, rigidita, třes) a nemotorickými projevy (bolest, poruchy močového měchýře a střev, deprese). Chronický stav často zneschopňuje pacienta s šouravou chůzí, nesprávnou rovnováhou a kognitivní poruchou [5,81].

Ukázalo se, že chrysin vykazuje příznivé účinky v různých experimentálních modelech PD. V experimentálním modelu PD vyvolaném 1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinem (MPTP) léčba chrysinem snížila ztrátu dopaminergních neuronů, možná zmírněním apoptózy prostřednictvím modulace dráhy AKT/GSK3 a obnovením nerovnováhy v proteinech rodiny BCL2 [61]. Léčba chrysinem také způsobila snížení 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) indukované dopaminergní ztráty neuronů v dopaminergních neuronech substantia nigra pars compacta zmírněním oxidačního stresu prostřednictvím aktivace NRF2/HO{{14 }} dráha a neurozánět [65,78]. Chrysin obnovil striatální dopaminergní neuronální ztrátu a zlepšil obrat dopaminu ve striatu [77], čímž podpořil ochranný účinek chrysinu na motorické funkce [76].

4.3. Chrysin při epilepsii

Epilepsie je zničujícíneurologickýporucha charakterizovaná nevyprovokovanými opakujícími se záchvaty, které lze přičíst aberantní neuronální aktivitě. Patomechanismus epilepsie není dosud zcela objasněn. Nerovnováha v excitační a inhibiční neurotransmisi v mozku však možná přispívá ke vzniku a šíření záchvatů. Kromě toho jsou za pravděpodobnou základní příčinu považovány změny v expresi iontových kanálů v mozku [111–113].

Hydroethanolový extrakt z Passiflora incarnata L., jeho vodná forma (PIAE), stejně jako hydroethanolový (PIHE) extrakt z Passiflora incarnata obsahují jako aktivní složku chrysin. Bylo prokázáno, že jejich podávání zkracuje dobu nástupu záchvatů vyvolaných pentylentetrazolem (PTZ) spolu se závažností a obdobím imobility [86,87]. Podání etanolového extraktu z plodů Pyrus pashia (obsahujícího jako aktivní složku chrysin) vykazovalo antikonvulzivní účinky u křečí vyvolaných PTZ spolu s antioxidačními účinky [85].

co je acistancheproParkinsonovi

4.4. Chrysin v MS

RS je relativně časté onemocnění centrálního nervového systému, charakterizované zánětlivou demyelinizací. Myelinová pochva je nezbytná pro ochranu neuronových axonů v mozku a míše a RS je považována za autoimunitní onemocnění. Zvířecím modelem používaným pro napodobování patogeneze RS a studium terapeutických intervencí je model experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Bylo prokázáno, že podávání chrysinu u zvířecích modelů onemocnění MS zlepšuje klinické skóre. Navíc inhibitory histondeacetylázy (HDACi) byly navrženy jako potenciální účinné látky u neurozánětlivých onemocnění, včetně RS, kvůli jejichneuroprotektivnía imunosupresivní účinky. Chrysin může blokovat expresi HDAC a snižovat neurozánět v modelu EAE [114]. Způsobuje také úbytek hmotnosti, snižuje cytotoxicitu u zvířat, což naznačuje, že inhibice HDAC chrysinem může být prospěšná u modelu EAE u hlodavců [93].

Chrysin může mít také významné účinky na lidské DC (dendritické buňky). Může dále eliminovat monocyty v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) in vitro a inhibovat produkci zánětlivých cytokinů spolu s metabolickou aktivitou PBMC stimulovanou lipopolysacharidem (LPS). Dále bylo prokázáno, že chrysin indukuje fenotypové a funkční změny v DC [94]. Souhrnně tato zjištění naznačují, že chrysinem ošetřené m-DC mohou mít potenciál redukovat HLA-DR kostimulační molekuly a indukovat proliferaci T buněk. Proto bylo navrženo, že inhibiční účinky chrysinu na prezentaci antigenu mohou hrát zásadní roli v patogenezi EAE a MS [109]. Kromě toho bylo popsáno, že chrysin inhibuje expresi adhezivních molekul- 1 cévních buněk prostřednictvím inhibice signalizace NF-KB/MAPK, která se také významně podílí na patogenezi RS [46].

4.5. Chrysin při traumatickém a ischemickém poranění mozku

TBI je považována za jednu z běžných etiologiíneurologickýporuchy. Existují různé klinické příznaky TBI, včetně snížené bdělosti, pozornosti, ztráty paměti, poškození zraku, svalové slabosti atd. Bylo prokázáno, že léčba chrysinem snižuje okulomotorickou dysfunkci a poruchu paměti vyvolanou TBI inhibicí neurozánětu a apoptózy prostřednictvím upregulace Bcl-2 rodina a downregulace proteinu Bax [62,89]. V jiné studii chrysin podpořil zmírnění úzkosti a chování podobného depresi související s TBI. Dále bylo prokázáno, že léčba chrysinem (10 a 20 mg/kg) snižuje edém mozku po ischemické cévní mozkové příhodě [89]. Chrysin dále snižoval postischemické poškození zmírněním exprese prozánětlivých cytokinů (TNF- a IL-10), stejně jako snížením exprese proapoptotických (Bax) a zvýšením exprese antiapoptotických (Bcl2), tedy namáháníneuroprotektivníúčinky [45,89].

4.6. Chrysin v gliomech

Gliomy jsou nejčastější mozkové nádory způsobené aberantní proliferací gliových buněk, vyskytujících se jak v mozku, tak v míše. Gliové buňky, včetně astrocytů, oligodendrocytů a mikroglií, podporují funkci neuronů. Bylo prokázáno, že sloučeniny nalezené v propolisu, jako je CAPE, a chrysin mohou inhibovat signální dráhu NF-KB, klíčovou signální osu ve vývoji a progresi gliomu [115]. Navíc bylo pozorováno, že etanolový extrakt propolisu interaguje s komplexem TMZ a může inhibovat progresi glioblastomu [115].

Léčba chrysinem zastavuje buněčný cyklus gliomu ve fázi G1 zvýšením proteinu P21(waf1/cip1) a aktivací P38-MAPK [100]. Chrysin v kombinaci s extrakty z jehličí může regulovat supresi O-6-methylguanin-DNA metyltransferázy (MGMT) a signalizaci AKT, které hrají klíčovou roli v gliomagenezi [99]. Chrysin vykazoval větší antiglioblastomovou aktivitu ve srovnání s jinými sloučeninami (PWE, pinocembrin, tilirosid) v buňkách GBM8901. Bylo to spojeno se sníženým růstem v rozmezí 25 až 100 uM časově závislým způsobem u buněk GBM8901 [99]. Na rozdíl od jiných sloučenin však chrysin nezpůsobil poškození jiných gliových buněčných linií (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 a potkaní smíšené gliové buňky), což naznačuje, že může potenciálně vykazovat specifické antiglioblastomové vlastnosti bez ovlivnění normálních buněk. 99]. Štěpení kaspázy-3 a poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) bylo dále detekováno po ošetření chrysinem a bylo prokázáno, že snižuje proliferaci a indukuje apoptózu při vysokých koncentracích [98].

4.7. Možná omezení Chrysinu a strategií ke zmírnění

Předklinické důkazy podporujíneuroprotektivnírole chrysinu; nicméně klinické studie jsou omezené kvůli špatné biologické dostupnosti sloučeniny [116,117]. Nízká biologická dostupnost (méně než 1 procento) je připisována především jeho špatné rozpustnosti ve vodě, stejně jako jeho rozsáhlému presystémovému metabolismu a metabolismu prvního průchodu [118,119]. Hlavní část podaného chrysinu zůstává neabsorbována a je vylučována stolicí, což svědčí o jeho špatné biologické dostupnosti [118,120–122]. Proto by měly být upřednostněny různé přístupy ke zlepšení biologické dostupnosti chrysinu. Chemicky by základní lešení chrysinu mohlo být změněno tak, aby získalo lepší biologickou dostupnost a metabolickou stabilitu při zachováníneuroprotektivnímechanismy. Přístupy založené na formulacích pro zvýšení biologické dostupnosti mozku se zdají vhodné při zachování jeho neuroprotektivních mechanismů.

V posledních letech byly studie zaměřeny na vývoj několika formulací ke zlepšení účinnosti chrysinu překonáním problému nízké biologické dostupnosti. Nanoformulační přístupy zlepšily biologickou dostupnost mozku. Ukázalo se, že nanoemulze na bázi oleátu sodného s obsahem chrysinu inhibují glukuronidovou konjugaci chrysinu při prvním průchodu a vedly k 4-násobnému zvýšení maximální plazmatické koncentrace [119]. Formulace nanočástic PLGA-PEG s obsahem chrysinu zvýšila buněčnou absorpci chrysinu v buněčných liniích T47D a MCF7 [123]. Kromě toho byly vyvinuty kokrystaly chrysinu s cytosinem a thiamin hydrochloridem, aby se 3-4-násobně zvýšila rychlost rozpouštění a rozpustnosti, a tak bylo zjištěno, že absorpce chrysinu je zvýšena ve studiích in vivo a in vitro [124]. Vývoj pevných lipidových nanočástic s obsahem chrysinu vedl ke zlepšení orální biologické dostupnosti a podobně.neuroprotektivníúčinky při nižších dávkách [125]. Nedávno vývoj chrysinem naplněných biotin-konjugovaných nanostrukturovaných lipidových nosičů (NLC) úspěšně zvýšil maximální plazmatickou koncentraci chrysinu 5–8-krát [126]. Celkově má ​​nanoformulační přístup zlepšenou biologickou dostupnost a metabolickou stabilitu při zachování neuroprotektivního účinku. Dále, vhodnost tohoto přístupu pro zlepšení biologické dostupnosti chrysinu musí být ještě stanovena v klinickém uspořádání.

rostlina cistanche

4.8. Závěry a výhledy do budoucna

Objevující se preklinické důkazy naznačují, že flavonoidy představují slibnou páteř pro budoucí vývoj léků souvisejících s léčbouneurologickýnemocí. Chrysin se ukázal jako účinný flavonoid a získal rozsáhlou výzkumnou pozornost. Theneuroprotektivníúčinek chrysinu byl prokázán prostřednictvím jeho antioxidačního, protizánětlivého, antiapoptotického a MAO inhibičního potenciálu. Navzdory několika předklinickým studiím zdůrazňujícím pravděpodobnou roli chrysinu v různýchneurologickýV současné době chybí klinické důkazy, zejména kvůli jeho špatné biologické dostupnosti a metabolické stabilitě. Vývoj syntetických analogů chrysinu a nanoformulací může být slibnou strategií k překonání farmakokinetických problémů spojených s chrysinem. Další vývoj specifických nanoformulací zaměřených na mozek a intranazální dodávání chrysinu může mít další výhody při zlepšování biologické dostupnosti mozku, obcházení efektu prvního průchodu a budování základů pro budoucí klinická vyšetření.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, AM a EA; metodika, RB, PSM, AM; formální analýza, AM, NK; vyšetřování, RB, AM; zdroje, RB, PSM; zpracování dat, AM, RB; psaní – příprava původního návrhu, AM, RB, PSM; psaní—recenze a úpravy, CP, YNP, EA; vizualizace, AM; supervize, AM, EA, CP Všichni autoři si přečetli a souhlasí s publikovanou verzí rukopisu.

Financování: Tato práce nezískala žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neaplikovatelné.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: V této studii nebyla vytvořena ani analyzována žádná nová data. Sdílení dat se na tento článek nevztahuje.

Poděkování: Autor (AM) by rád poděkoval Ministerstvu léčiv, Ministerstvu chemikálií a hnojiv, Govt. Indie a National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER), Guwahati, za nezbytnou infrastrukturu a zařízení. Obrázky byly „Created with BioRender.com“.

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že v souvislosti s touto prací neexistuje žádný střet zájmů.