Neuromelanin u Parkinsonovy choroby: tyrosinhydroxyláza a tyrosináza, část 1

Abstraktní:

Parkinsonova choroba (PD) je onemocnění související se stárnutím a druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění po Alzheimerově chorobě. Hlavními příznaky PD jsou poruchy hybnosti doprovázené deficitem neurotransmiteru dopaminu (DA) ve striatu v důsledku buněčné smrti nigrostriatálních DA neuronů.

V posledních letech stále více studií pozoruje úzký vztah mezi pohybovými poruchami a pamětí. Paměť a kognitivní schopnosti lidí lze zlepšit vhodným cvičením, ale dlouhodobé sezení a nedostatek pohybu ovlivní lidský nervový systém a dokonce povede k poklesu kognitivních funkcí, oslabení paměti a dalším problémům.

Za prvé, cvičení může podpořit krevní oběh v mozku, a tím zvýšit přísun živin do neuronů, zvýšit metabolismus a podpořit tvorbu nových neuronů. Toto zlepšení může zvýšit kapacitu a flexibilitu mozku a zároveň podporovat tvorbu a udržování neuronových sítí, a tím zlepšit paměť lidí a schopnosti učení.

Za druhé, cvičení může také podpořit prokrvení těla a zlepšit metabolismus a imunitní systém těla, čímž se zvýší odolnost těla a zabrání se vzniku různých onemocnění. Tyto nemoci ovlivňují nejen fyzické zdraví lidí, ale také ovlivňují jejich mozek, snižují jejich kognitivní schopnosti a paměť.

Kromě toho mohou lidé prostřednictvím vhodného cvičení uvolnit fyzický a psychický stres a zmírnit emoce, jako je úzkost, napětí a deprese. Tyto emoce ovlivní nejen duševní stav člověka, ale také poškodí mozek, ovlivní lidskou paměť a schopnosti učení. Správné cvičení proto může podpořit fyzické a duševní zdraví a zlepšit paměť lidí a schopnosti učení.

Stručně řečeno, existuje úzký vztah mezi poruchami hybnosti a pamětí. Správné cvičení může podpořit zdraví těla a mozku a zlepšit kognitivní schopnosti a paměť lidí. Proto bychom se měli aktivně zapojit do sportu a udržovat zdravý životní styl, abychom zlepšili své fyzické i duševní zdraví a kvalitu života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

U PD existují dva hlavní histopatologické znaky: cytosolová inkluzní tělíska nazývaná Lewyho tělíska, která se skládají hlavně z -synukleinového proteinu, jehož oligomery produkované chybným skládáním jsou považovány za neurotoxické způsobující smrt DA buněk; a černé pigmenty nazývané neuromelanin (NM), které jsou obsaženy v DA neuronech a výrazně snižují PD.

Syntéza lidského NM je považována za podobnou syntéze melaninu v melanocytech; melaninsyntéza v kůži je přes DOPAchinon (DQ) tyrosinázou, zatímco syntéza NM v DA neuronsis přes DAchinon (DAQ) tyrosinhydroxylázou (TH) a dekarboxylázou aromatických L-aminokyselin (AADC).

DA v cytoplazmě je vysoce reaktivní a předpokládá se, že je oxidován spontánně nebo neidentifikovanou tyrosinázou na DAQ a poté syntetizován na NM. Bylo hlášeno, že intracelulární akumulace NM nad specifickou prahovou hodnotou je spojena se smrtí DA neuronů a fenotypy PD.

Tento přehled uvádí nedávný pokrok v biosyntéze a patofyziologii NM u PD.

klíčová slova:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; norepinefrin; Parkinsonova nemoc;substantia nigra; tyrosináza; tyrosinhydroxyláza.

1. Neuromelanin (NM) u Parkinsonovy choroby

Parkinsonova nemoc (PD) je pro člověka specifické, progresivní onemocnění související se stárnutím a druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění po Alzheimerově chorobě [1]. V roce 1817 publikoval James Parkinson v Londýně „Essay on the Shaking Parsy“, první komplexní klinický popis poruchy později nazvané Parkinsonova nemoc. Hlavními příznaky PD jsou motorické symptomy, jako je třes, bradykineze, rigidita a posturalinstabilita, stejně jako nemotorické symptomy včetně anosmie, zácpy, nespavosti, poruch chování při REM spánku (RBD), úzkosti, deprese, únavy, kognitivních poruch. [1].

Většina PD je sporadická bez familiární anamnézy (sPD). Pouze 5–15 procent případů je familiární PD (fPD) [2,3]. Patofyziologie PD byla zkoumána biochemickou analýzou mozků post mortem PD v polovině 20. století [4–7].

Ačkoli patofyziologie PD zůstává neznámá, předpokládá se, že sPD je způsobena kombinovanými účinky environmentálních a genetických faktorů. Je známo, že hlavní příznaky PD, což je porucha pohybu, jsou způsobeny poklesem neurotransmiteru dopaminu (DA) ve striatu v bazálních gangliích v důsledku neurodegenerace nigrostriatálních DA neuronů a suplementací DA přímým prekurzorem L{ {0}},4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) je i po pěti dekádách od 70. let 20. století stále zlatým standardem farmakoterapie PD [1,7,8].

Léčba L-DOPA je vysoce účinná pro zmírnění mnoha základních symptomů PD, ale nezabrání progresi neurodegenerace a později vede ke snížení účinnosti a různým vedlejším účinkům, jako je dyskineze [7,8].

Objev kauzativních nebo susceptibilních genů různých fPD od konce 20. století značně podpořil objasnění molekulárního mechanismu sPD [3]; fPD se nazývá v pořadí objevu genových lokusů, jako je PARK1 ( -synuklein,SNCA [9,10]) a PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Bylo hlášeno více než 20 PARKů. Zkratka PARK je odvozena od názvu PARKinson.

Mutace v některých genesinu fPD jsou považovány za kauzativní a také související s lokusy citlivosti v sPD, například gen pro -synuklein (SNCA a PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-indukovaná domnělá kináza 1 (PINK1 a PARK6) [13,14] a na leucin bohatá repetice kináza 2 (LRRK2 a PARK8) [15–18].

Existují dva hlavní histopatologické znaky u PD v degenerujících nigrostriatálních DA neuronech, tj. Lewyho tělíska a snížení neuromelaninu (NM) v substantia nigra (SN) (obrázek 1): (1) Friedrich Heinrich popsal cytosolová inkluzní tělíska nazvaná Lewyho tělíska v roce 1912 [ 19]. Lewyho tělíska obsahují -synukleinový protein jako hlavní proteinovou složku a fibrilární oligomery -synukleinového proteinu produkované chybným skládáním jsou považovány za beneurotoxické a způsobují smrt DA buněk [20].

V roce 1997 byla nalezena mutace genu pro -synuklein (SNCA), která způsobila dominantní fPD (PARK1), ve které degenerující dopaminové neurony obsahují jak Lewyho tělíska obsahující -synuklein, tak černý pigment NM [9,10].

Z těchto důvodů byl protein -synuklein rozsáhle zkoumán u DA neurondeath u sPD. Zůstává však otázkou, zda jsou Lewyho tělíska pozorována u dominantních fPD, jako je PARK1 (SNCA), ale ne u recesivních fPD, jako je PARK2 (PARKIN). (2) NM černého pigmentu, který je pozorován v lidské SN, se během normálního stárnutí u zdravých subjektů postupně zvyšuje [21].

NM je bohatý v lidských mozcích, ale jeho přítomnost je hlášena také v mozcích opic, myší, krys, psů a koní [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] v roce 1919 uvedl, že NM se výrazně snížil v SN mozků s PD.

Pokles NM v některých nigrostriatálních DA neuronech v SN pars compacta (SNpc), viditelný pouhým okem, je hlavním histopatologickým příznakem PD. Na rozdíl od Lewyho tělísek je NM pozorována u sPD, dominantní fPD a recesivní fPD.

NM je také obsažen v norepinefrinových (NE) neuronech v lidském locus coeruleus (LC), kde NE neurony také degenerují u PD. Na rozdíl od -synukleinového proteinu v Lewyho tělíscích, kterému byla věnována velká pozornost, biosyntéza a patofyziologie NM u PD zůstávají méně známé. Jedním z důvodů je, že objasnění chemických struktur NM bylo obtížné kvůli malému obsahu pouze v posmrtných lidských mozcích.

Chemické vlastnosti a cesta biosyntézy NM však byly v posledních dvou desetiletích objasněny na základě vývoje chemické mikroanalýzy NM izolovaného z SN posmrtných lidských mozků [25–27] a patofyziologie NM byla byly také postupně objasňovány.

Obrázek 1. Dva histopatologické znaky u PD v nigrostriatální DA. Fibrilární oligomery produkované chybným skládáním jsou považovány za neurotoxické a způsobují smrt DA buněk.

Neuromelanin (NM) také souvisí s neurodegenerací a smrtí DA buněk, protože NM zmírňuje oxidační stres pro neuroprotekci. a-Syn, a-synuklein; NM, neuromelanin; TH, tyrosinhydroxyláza; AADCaromatická aminokyselina dekarboxyláza; ROS, reaktivní formy kyslíku.

2. Biosyntéza neuromelaninu (NM): tyrosinhydroxyláza a tyrosináza

Odhaduje se, že pigmentovaný NM v lidské SN pochází z DA a cysteinu v molárním poměru 2:1 [27.

Bylo hlášeno, že různé metabolity katecholů jsou inkorporovány do NM v dopaminových neuronech SN a neuronech NE v LC, vzniklých oxidativní deaminací katecholaminů monoaminooxidázou (MAO) a po redukci a oxidaci aldehyddehydrogenázou (ALDH a aldehydreduktáza (AR ): DOPA, 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC) a 3,4dihydroxyfenylethanol (DOPET) jako metabolity dopaminu 3,4-dihydroxymandlová kyselina (DOMA) a 3,4-dihydroxyfenylethylen; glykol (DOPEG) jako NE metabolity [27-30](obrázek 2).
Na základě těchto výsledků bylo navrženo, že cesta biosyntézy NM prostřednictvím oxidace DA na DAchinon (DAÃ) nebo oxidace NE na NEchinon je podobná jako u biosyntézy melaninu zahrnující vnitřní cestu DOPAchinonu (DQ) v lidské kůži a vlasech [31]. .

Kromě toho bylo navrženo, že do NM jsou začleněny různé katecholové metabolity, včetně DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET a DOPEG, což jsou metabolity DA a NE vzniklé oxidativní deaminací monoaminooxidázou následovanou oxidací/redukcí 29] (Obrázek 3).

Obrázek 2. Metabolismus katecholaminů. (DOPA) 3,4-dihydroxyfenylalanin; (DA)dopamin; (NE) norepinefrin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-methyldopa; (3MT) 3-methoxytyramin; (DOPAL) 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd; (NMN) normetanefrin; (DOPEGAL) 3,4-dihydroxyfenylglykolaldehyd; (MN) metanefrinu; (MOPAL) 3-methoxy4-hydroxyfenylacetaldehyd; (DOPAC) 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina; (DOPET) 3,4-dihydroxyfenylethanol; (MOPEGAL) 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolaldehyd; (DOMA)3,4-dihydroxymandlová kyselina; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylfenylethylenglykol/3,4-dihydroxyfenylglykol; HVA: kyselina homovanilová; MOPET: 3-methoxy-4-hydroxyfenylethanol;(VMA) kyselina vanilmandlová; (MOPEG/MHPG) 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylenglykol/3-methoxy-4-hydroxyfenylglykol. (TH) tyrosinhydroxyláza; (AADC) aromatická aminokyselina dekarboxyláza; (DBH) dopamin- -hydroxyláza; (PNMT) fenylethanolamin N-methyltransferáza; (COMT) katechol-O-methyltransferáza; (MAO) monoaminooxidáza; (ALDH) aldehyddehydrogenáza; (AR) aldehyd reduktáza. Názvy enzymů jsou z důvodu srozumitelnosti uvedeny kurzívou. Převzato z [28] s drobnými úpravami.

Obrázek 3. Syntéza neuromelaninu u SN nebo LC. Možná účast různých katecholaminových metabolitů, o nichž je známo, že jsou přítomny v různých oblastech mozku, které mohou být začleněny do NM v substantia nigra (SN) nebo locus coeruleus (LC).

Kromě DA a NE a odpovídajících derivátů Cys se předpokládá, že tyto další metabolity jsou také začleněny do NM. (O) představuje oxidanty. Převzato

For more information:1950477648nn@gmail.com