Potenciální neuroprotekce alkaloidem Dendrobium Nobile Lindl v modelech Alzheimerovy choroby 1. část

Abstraktní

V současnosti může léčba Alzheimerovy choroby dočasně zmírnit příznaky, ale nemůže zabránit poklesu kognitivních schopností a dalším neurodegenerativním změnám. Dendrobium nobile Lindl alkaloid je hlavní aktivní složkou Dendrobium nobile Lindl.

Alkaloidy úzce souvisí s pamětí. Alkaloidy jsou přírodní sloučeniny v rostlinách s mnoha funkcemi, jako jsou antioxidační a protizánětlivé. Alkaloidy navíc také pomáhají zlepšovat imunitu a paměť organismu.

Výzkum ukazuje, že alkaloidy mohou podporovat tvorbu a uchovávání vzpomínek prostřednictvím různých cest. Za prvé, alkaloidy mohou ovlivnit uvolňování neurotransmiterů, čímž zvyšují excitabilitu neuronů a podporují nervové vedení, což je prospěšné pro posílení tvorby paměti. Za druhé, alkaloidy mohou zvýšit metabolickou aktivitu neuronů v mozku, urychlit metabolismus mozkových buněk, umožnit neuronům rychleji vytvářet nová synaptická spojení a posílit spojení a výměnu informací mezi různými neurony. Tato vlastnost posilování spojení mezi neurony je nezbytná v procesu učení člověka.

Alkaloidy zároveň také pomáhají zmírňovat stres a úzkost, snižují fyzické i psychické napětí. Tyto stresy a úzkosti mohou být jedním z hlavních faktorů vedoucích ke ztrátě paměti. Snížení fyzické a psychické zátěže může lidem pomoci lépe se soustředit a zlepšit efektivitu učení.

Samozřejmě při suplementaci alkaloidů musíme dbát i na jejich příjem v přiměřeném množství. Přestože mají alkaloidy významný vliv na zlepšení paměti, není k dosažení tohoto účinku nutný jejich nadměrný příjem, pokud jsou přijímány s mírou.

Celkově vzato jsou alkaloidy účinným způsobem, jak zlepšit paměť. Zlepšením tělesného metabolismu a zmírněním stresu a úzkosti mohou alkaloidy pomoci lidem lépe si pamatovat a učit se, zvýšit efektivitu práce a vytvořit úspěšnější život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

Bylo prokázáno, že alkaloid Dendrobium nobile Lindl odolává stárnutí, prodlužuje životnost a vykazuje imunomodulační účinky u zvířat. Tento přehled shrnuje mechanismy neuroprotektivních účinků hlášených na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby. Neuroprotektivní účinky Lindl alkaloidu Dendrobium nobile nebyly u pacientů studovány.

Mechanismy, kterými byl alkaloid Dendrobium nobile Lindl hlášen ke zlepšení kognitivní dysfunkce na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby, mohou být spojeny s extracelulární produkcí amyloidových plaků, regulací hyperfosforylace tau proteinu, inhibicí neurozánětu a neuronální apoptózy, aktivací autofagie a zesílenými synaptickými spojeními.

klíčová slova:

Alzheimerova choroba; amyloidní plaky; zvířecí modely; Dendrobiumnobile Lindl alkaloid; neurální regenerace; neurofibrilární spleť; neurozánět; neuroprotekce; farmakokinetika; Tau protein.

Úvod

Alzheimerova choroba (AD) je progresivní a nevratné neurodegenerativní onemocnění (Wang a kol., 2020; Li a kol., 2021; Zeng a kol., 2021) a předpokládá se, že do roku 2050 postihne 131,5 milionu lidí (Lane a kol., 2018 Sengoku, 2020).

AD se stává hlavním problémem veřejného zdraví s rostoucí zátěží pro pečovatele a systém zdravotní péče (DosSantos TC et al., 2018). Hlavním klinickým rysem AD je progresivní kognitivní a paměťový úpadek a AD byla hlášena jako nejběžnější forma demence u starších dospělých (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). jsou mezery v našich znalostech týkajících se molekulárních mechanismů patogeneze AD.

AD má komplexní a multifaktoriální etiologii, zahrnující amyloidní (A) plaky, neurofibrilární klubka (NFT), neurodegeneraci, synaptickou ztrátu, neurovaskulární dysfunkci a neurozánět, které se vzájemně ovlivňují a podporují neurodegeneraci (Behl a Ziegler, 2017). Několik terapeutických strategií. se v současné době používají v klinické praxi k prevenci nebo oddálení procesu AD.

Všechny dostupné léky proti AD však mají omezenou účinnost a nežádoucí vedlejší účinky (Vaz a Silvestre, 2020). Proto existuje velká potřeba najít nové možnosti léků pro AD. Vzhledem k tomu, že AD je multifaktoriální onemocnění, na rozdíl od jednocílové aktivity léků používaných k léčbě AD, mají nutriční sloučeniny výhodu vícecílového přístupu, který může označit různá molekulární umístění v lidském mozku (Calfio et al., 2020) .

Přírodní sloučeniny jsou tradičně bohatým zdrojem pro objevování léků (Ciccone a kol., 2021). Účinné látky s antiamyloidními, antiapoptózními, protizánětlivými a neuronálními regeneračními aktivitami byly široce studovány (Ciccone et al., 2020).

U několika sloučenin izolovaných z rostlin, které se zaměřují na různé patologické mechanismy AD, byly hlášeny v preklinických a klinických studiích příznivé účinky na AD (Andradeet al., 2019). Dendrobium je druhý největší rod orchidejí. V Číně se vyskytuje asi 70 druhů Dendrobium. Dendrobium herb je známý tradiční čínský bylinný lék, který má imunomodulační, protinádorové, antidiabetické a antioxidační vlastnosti (Teixeira a Ng, 2017).

V Číně se Dendrobiumnobile Lindl používá jako přísada do nutraceutických nápojů a potravinářských produktů po tisíce let (Sha and Luo, 1980). Dendrobium nobile Lindl alkaloid (DNLA) je hlavní aktivní složkou Dendrobium nobile Lindl.

Několik zpráv prokázalo neuroprotektivní účinky DNLA proti paměťovým deficitům (Li et al., 2011), ztrátě neuronů a synaptózy (Li et al., 2016), inhibici hyperfosforylace tau proteinu (Liu et al., 2020a) a apoptóze (Chenet al. , 2008) v hipokampu a mozkové kůře.

Dendrobium nobile Lindl se tradičně používá v přípravcích tradiční čínské medicíny jako univerzální lék, a proto stojí za zvážení při zkoumání nových přírodních složek pro léčbu nemocí souvisejících se stárnutím.

Rozsáhlé preklinické studie prokázaly, že DNLA hraje roli při zpomalování rozvoje AD. Tento přehled se zaměřuje na mechanismy, které jsou základem neuroprotekce zprostředkované DNLA u AD. Diskutujeme o účincích DNLA na zvířecích modelech a zdůrazňujeme potenciální terapeutické cíle, které budou zkoumány v budoucích studiích.

Strategie vyhledávání

Tento přehled se zaměřil na účinky DNLA v různých modelech Alzheimerovy choroby in vivo a in vitro. Také jsme shrnuli hlavní potenciální mechanismy, které jsou základem neuroprotekce zprostředkované DNLA, které zlepšují patologické změny v modelech Alzheimerovy choroby.

Studie byly získány z databází PubMed a Google Scholar pomocí následujících hledaných výrazů: Alzheimerova choroba, amyloidní plaky, alkaloid Dendrobium nobile Lindl, protein tau, neurozánět, neurofibrilární spleť, neuroprotekce a různé možné kombinace těchto výrazů. Doba načítání: od založení do ledna 2021.

Strukturní charakterizace alkaloidu DendrobiumNobile Lindl

Dendrobium, druhý největší rod orchidejí, je široce rozšířen v jihovýchodní Asii, Evropě a Austrálii. Dendrobium je sympodiální epifytická rostlina, která se používá po tisíc let jako prvotřídní bylina a ceněná lidová medicína v Indii a Číně (Cakova et al. , 2017).

Asi 70 druhů Dendrobium se nachází v Číně, ale pouze dvě monografie jsou nalezeny v Čínském lékopisu (vydání 2010) (Lam et al., 2015). „Shihu“ je běžný název pro druhy Dendrobium.

V tradiční čínské medicíně se Dendrobium nobile Lindl používá jako léčivá bylina k léčbě různých poruch, jako je vyživování žaludku, zvýšení produkce tělesných tekutin nebo doplňování vitální esence.

Přístup systémové farmakologie ukázal, že aktivní složky Dendrobium nobile Lindl, včetně alkaloidů, glykosidů fenantrenu a benzilů, mají několik farmakologických účinků, včetně tonických, adstringentních, analgetických, antipyretických a protizánětlivých účinků (Xu et al., 2013).

Chemické složení Lindl alkaloidu dendrobium nobile

Mezi chemické složky Dendrobium nobile Lindl patří alkaloidy, polysacharidy, fenantren, dibenzyl a další. DNLA je aktivní složka extrahovaná z kmene Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

Celkový obsah alkaloidů v sušených stoncích Dendrobium nobileLindl je asi {{0}},3–0,5 %. Pro extrakci DNLA se vysušené stonky Dendrobium nobile Lindl vaří v ethanolu, poté se rozpustí s kyselinou chlorovodíkovou, zpracují se směsí petroletheru a poté chloroformu a nakonec se oddělí přes kationtoměničovou pryskyřici.

Alkaloidy se získávají lyofilizací ve vakuu a analyzují se kapalinovou chromatografií a tandemovou hmotnostní spektrometrií (Nie et al., 2020). Chemické struktury, názvy, vzorce a procenta z celkového množství v rostlině nebo ze všech alkaloidů jsou uvedeny v tabulce 1.

Farmakokinetika a tkáňová distribuce

V předchozí studii byla k měření dendrobinu v plazmě potkanů ​​nebo myší a ke zkoumání farmakokinetiky a distribuce tkáňového alkaloidu Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018) použita supervýkonná kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie.

Zvířatům byl podán dendrobin intragastrickým podáním a jejich plazma byla odebrána a analyzována o 1 hodinu později. Dendrobin byl detekován v plazmě potkanů ​​a plazmatická koncentrace dosáhla vrcholu 11,71 minuty po žaludeční sondě.

V důsledku toho byly Cmax a t1/2 212,17 µg/la 351,95 minut, v daném pořadí. Farmakokinetika poskytuje referenci pro stanovení dávky a intervalu podávání DNLA a pomáhá při zkoumání bezpečných a účinných koncentrací léčiva na zvířecích modelech.

Nízká biologická dostupnost léčiv a obtížný přechod hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​zůstávají hlavními překážkami ve vývoji nových terapií neurodegenerativních onemocnění. Dendrobin je široce distribuován u myší C57 (Luet al., 2018b).

Distribuce dendrobinu v mozku naznačuje, že dendrobin může pronikat do BBB a DNLA má schopnost jako neuroprotektivní sloučenina. Metabolity v metabolických drahách léčiv se mezi různými druhy značně liší.

Proto jsou potřebné vhodné nimální modely k co nejpřesnějšímu napodobení metabolismu gemichumandru a k poskytnutí spolehlivých experimentálních údajů pro preklinické studie účinnosti a toxikologie.

Předchozí studie uvedla, že metabolity dendrobinu v lidských jaterních mikrosomech jsou podobné metabolitům v myších a psích jaterních mikrozomech (Lu et al., 2018a). Myši a psi jsou tedy ideálními modely pro preklinické studie ke zkoumání účinků DNLA.

Navrhované mechanismy neuroprotekce zprostředkované alkaloidy Dendrobium Nobile Lindl u Alzheimerovy choroby

Neuroprotekce zahrnuje zachování neuronální struktury nebo funkce. Je nutné identifikovat slibná neuroprotektivní činidla, která zabrání ztrátě neuronů a tím zabrání nebo zpomalí progresi AD. AD je charakterizována hromaděním dvou aberantních proteinových agregátů v mozku, A plaků a NFT.

Mezi běžné mechanismy onemocnění patří zvýšená hladina agregace proteinů, hyperfosforylace, zánětlivé procesy (Ransohoff, 2016) nebo apoptóza a autofagie (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Stále více důkazů ukazuje, že DNLA může být prospěšná pro AD. Různé modely a jejich reakce poskytly pohled na mechanismy neuroprotektivních účinků DNLA. Mechanismy zprostředkované DNLA jsou uvedeny v tabulce 2.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid v neurotoxicitě amyloidu

Plak je hlavní charakteristikou u pacientů s AD a peptidová kaskáda A je nejvlivnější patogenezí AD (Serrano-Pozo et al., 2011). Tvorba plaků A je ovlivněna metabolismem amyloidního prekurzorového proteinu (APP). Stručně řečeno, -, - a -sekretáza jsou nezbytné pro endoproteolýzu APP. Disintegrin a metaloproteáza17 (ADAM17) aADAM10 jsou důležité sekretázy zahrnuté v neamyloidogenní dráze APP.

V amyloidogenní dráze katalyzuje enzym štěpící aktivitu -sekretázy (BACE1) v místě APP za vzniku C-terminálního fragmentu APP, který je poté podroben sekvenčnímu intramembránovému zpracování pomocí -sekretázy na zbytku 40 nebo 42, což vede k uvolnění různých peptidy délky A A 40 a A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

Ukázalo se, že měření poměru A 42/A 40 v mozkomíšním moku zlepšuje diagnostiku AD v klinické praxi, což může zvýšit spolehlivost diagnóz AD v paměťových centrech (Lehmann et al., 2018, 2020). Protože APP zvyšuje aktivitu BACE1 vůči substrátu APP, byl BACE1 implikován jako APP-sekretáza. Bylo vyvinuto několik inhibitorů BACE1, aby zmařily produkci A a progresi AD.

Účinky DNLA na působení proti ukládání A a A-indukované neurotoxicitě byly dobře prozkoumány. První studie zkoumající její účinky zkoumala DNLA u potkanů ​​vystavených liposacharidu (LPS) (Chen et al., 2008). DNLA (40 mg/kg) podávaná po dobu 14 dnů významně zmírnila kognitivní deficity u potkanů ​​léčených LPS a snížila A 1–42 v hipokampu.

Tato zjištění byla potvrzena v jiném modelu AD. 25–35 (10 µg) bylo injikováno do bilaterálních komor myších samců, poté následovalo orální podávání DNLA (40 mg/kg) po dobu 19 dnů. Výsledky ukázaly, že DNLA zlepšila A25–35-indukované poruchy prostorového učení a paměti u myší, zabránila ztrátě neuronů v hipokampu a kůře a zvýšila počet Nissl těl a synapsí v neuronech (Nie et al., 2016). V modelu ratAD DNLA snížila expresi proteinů APP a BACE1 a tvorbu A 1–42 v hippocampu (Zhang et al., 2016).

Další studie uvádí, že DNLA zlepšila prostorové učení a paměťovou funkci myší APP/PS1 a zvýšila počet neuronů a těl Nissl (Jiang et al., 2016). Model se sklonem k senescenci 8 (SAMP8) je ideálním modelem pro studie AD charakterizované poruchami učení a paměti souvisejícími s věkem (Liu et al., 2020b). V nedávné studii DNLA snížila expresi A 1–42, APP, PS1 a BACE1 a zvýšila clearance enzymu degradujícího inzulín a neprilysinu A (Lv et al., 2020).

Ve studiích in vitro byl podobný účinek DNLA pozorován v primárních hipokampálních neuronech, ve kterých DNLA (350 ng/ml) snížila proteinovou expresi APP, ADAM10, BACE1 a A 1–42 a zvýšila proteinovou expresi ADAM17 (Huang et al., 2019). Společně tyto publikované nálezy naznačují, že DNLA chrání hipokampální neurony proti LPS- a A-indukované neurotoxicitě in vivo i in vitro. Tyto akce mohou být úzce spojeny s inhibicí ukládání A.

For more information:1950477648nn@gmail.com