Nefrotoxicita inhibitorů imunitního kontrolního bodu: Analýza disproporcionality od roku 2013 do roku 2020 Ⅱ

Diskuse

Užitečným nástrojem jsou statistické analýzy

Tabulka 6 ukazuje informace o celkovém a specifickém počtu ICI v 2*2 kontingenčních tabulkách a výsledky výpočtu pomocí analýzy disproporcionality. Písmo bude tučné, pokud je ROR025 vyšší než 1 nebo IC025 vyšší než 0. (a) Počet záznamů sledvinové AEhlášeny pro ICI. (b) Počet záznamů s jakýmikoli jinými AE hlášenými pro ICI. (c) Počet záznamů s jakýmkolivledvinové AEpro jiné drogy. (d) Počet záznamů hlášených další nežádoucí účinky u jiných drog. ROR, poměr vykazování šancí; ROR025, dolní konec 95% intervalu spolehlivosti ROR; IC, informační složka; IC025, dolní konec 95% intervalu spolehlivosti IC.

Obr. 1. Všechny signály ukazující poměry šancí (ROR) léků inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) v podrobných nefrotoxických nežádoucích příhodách (AE). PT, preferovaný termín; ROR025, dolní konec 95% intervalu spolehlivosti ROR. ROR025 větší než 1 byl považován za signál.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

při pomoci detekci signálu v systémech spontánního hlášení. V předchozí studii byl ROR vybrán jako nesprávný algoritmus analýzy národnosti k charakterizaci spektra, frekvence a klinických rysů nežádoucích účinků souvisejících s ICI (Raschi et al. 2019). Žádný individuální přístup k detekci signálů však není adekvátní a je nezbytné souběžné použití jiných metod (van Puijenbroek et al. 2002). Proto jsou v této studii použity dvě metody, ROR a BCPNN. Výběru časových intervalů je třeba věnovat pozornost. V předchozí studii byly disproporcionalita a Bayesovská analýza použity při dolování dat pro screening podezřelýchrenální nežádoucí účinkypo podání různých ICI na základě FAERS od ledna 2004 do září 2019 (Chen et al. 2020). Nicméně relativně větší trh ICI, ipilimumab, byl uveden v roce 2011. Redundantní data zvyšují výsledky analýzy v pravděpodobnosti chyb. Naše studie je farmakovigilanční studií o toxicitách pro neph související s ICI na základě více než 50 milionů záznamů v příslušném období. Díky tomu je náš závěr ve srovnání s jinými studiemi stabilnější.

Obr. 2. Všechny signály ukazující informační složky (IC) léků inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICI) v podrobných nefrotoxických nežádoucích účincích (AE). PT, preferovaný termín; IC025, dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti IC. IC025 větší než 0 byla považována za signál.

Nefrotoxicita na základě sexu

Je pozoruhodné, že ve srovnání s pacienty mužského pohlaví byly nefrotoxické nežádoucí účinky hlášeny více než ty, které byly hlášeny u žen (63,66 % vs. 29,96 %). Výsledek odráží, že muži jsou vysoce rizikovou populací pro nefrotoxické AE po léčbě léky ICI. Předchozí výzkumy to také potvrdily (Chen et al. 2020). Důvod rozdílu ve frekvenci výskytu nefrotoxicity mezi muži a ženami může souviset s hladinou pohlavních hormonů. Mužské hormony mají škodlivý účinek ve smyslu zvýšení oxidačního stresu, aktivace systému renin-angiotenzin a zhoršení fibrózy v poškozených ledvinách, ale ženské hormony mají renoprotektivní účinek (Valdivielso et al. 2019). Proto by se klinická aplikace léků ICI měla zaměřit na výskyt nefrotoxicity u pacientů mužského pohlaví.

Asociace celkové nefrotoxicity při užívání celkové ICI Ledviny jsou životně důležitým orgánem pro tvorbu moči, regulaci elektrolytů a vody a homeostázu živin a metabolitů v těle (Liu et al. 2019). Poměrně častou příčinou poškození ledvin jsou léky (Markowitz a Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino a kol. 2007; Izzedine a kol. 2009; Moffett a Goldstein 2011; Hoste a kol. 2015). Léková nefrotoxicita je častější u hospitalizovaných pacientů, zejména u pacientů na jednotkách intenzivní péče (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett a Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), a je ovlivněna inherentním nefrotoxickým potenciálem lék, základní charakteristiky pacienta, které zvyšují riziko poškození ledvin, a metabolismus a vylučování potenciálně škodlivého agens ledvinami (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz a Perazella 2005). Kontrolní skupina může vykazovat vyšší podílrenální toxicita.Záznamy ICI mohou také vyjadřovat příliš mnoho dalších toxicit pro orgánový systém, což může vést k vyjádření žádné významné spojitosti mezi nimirenální AEa ICI.

Nefrotoxicita a atezolizumab

Theledvinyjsou složeny zglomeruly a tubuly. Ve skupině s atezolizumabem není patrná žádná tendence k toxicitě každé části (tabulka 7), kterou lze přičíst mechanismu tohoto léku. Atezolizumab je uměle vytvořená humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která se selektivně váže na PD-L1 a zabraňuje jeho interakci s PD-1 a B7.1, přičemž šetří interakci mezi PD-L2 a PD-1. Do určité míry může mít atezolizumab vyšší apetenciu PD-L1 receptorů, které jsou rozptýleny po ledvině, což by mělo být potvrzeno více empirickými studiemi.

Prokázaná nefrotoxicita a ICI

Výsledky to ukazujíakutní poškození ledvin,IgAnefropatie a nefritida vykazují významný rozdíl od částečných ICI a některé z těchto signálů byly silnější než jiné (obr. 2). To může souviset s mechanismem ICI. CTLA-4 je součástí imunoglobulinové rodiny B7:CD28 nacházející se na povrchu T-buněk a přenáší inhibiční signál na T-buňku. PD-1 je exprimován na T-buňkách a váže se na své ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány v rakovinných buňkách a jiných imunitních buňkách. Protilátky proti PD-1, jako je nivolumab, pembrolizumab a palivizumab, nebo PD-L1, jako je MEDI4736 a MPDL3280A, zvyšují protinádorovou odpověď T-buněk blokováním interakce PD1 a PD-L1, aby se zabránilo T -inaktivace buněk (Curran et al. 2010). Akutní poškození ledvin, IgA nefropatie a nefritida jsou komplexní onemocnění s mnoha podtypy a existuje mnoho příčin onemocnění (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Dosavadní výzkum nebyl schopen patologický mechanismus rozvést. Jisté ale je, že změny v imunitním systému ovlivní i další tkáně, což je v souladu s vlastnostmi lidského těla

Autoimunitní nefritida a ICI

Výsledky ukazují, že autoimunitní nefritida a různé léky spolu souvisí, včetně atezolizumabu (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabu (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) a pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). V předchozích studiích to nebylo zmíněno. Autoimunitní nefritida je onemocnění způsobené poruchou autoimunitního systému. Výše uvedený medicinální mechanismus ICI je velmi relevantní pro autoimunitní nefritidu. Zdravotnický personál proto musí při klinickém použití věnovat pozornost fyzickému stavu takových pacientů.

Závěr

Tato studie komplexně hodnotila spojení ICI a potenciální nefrotoxicity z praxe v reálném světě. Celkově nebyla detekována žádná významná souvislost mezi ICI a ledvinovými AE, zatímco mezi AE souvisejícími s nefrotoxicitou a atezolizumabem celkem byl významný rozdíl. A třídně specifické nefrotoxicity byly detekovány v několika strategiích imunoterapie ICI. Dílčí výsledky byly v souladu s předchozí literaturou. Výsledky ukazují, že akutní poškození ledvin, IgA nefropatie a nefritida vykazují významný rozdíl od parciálních ICI. Zároveň se objevily i objevy. Autoimunitní nefritida a různé léky spolu souvisí, včetně atezolizumabu, cemiplimabu, ipilimumabu, nivolumabu a pembrolizumabu. Při klinické aplikaci ICI je třeba věnovat pozornost pacientům, zejména mužům a starším pacientům, s akutním poškozením ledvin, nefritidou, autoimunitní nefritidou a dalšíminefrotoxickýAEs. Související AEs ofnefrotoxicitaje zaručeno, aby je lékaři připomněli.

Poděkování

Tato studie byla financována National Natural Science Foundation of China (81303315) a Natural Science Foundation of Liaoning Province (20180550342).

Reference

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Renální nežádoucí účinkypo použití různých režimů inhibitorů imunitních kontrolních bodů: farmakoepidemiologická studie v reálném světě s údaji z postmarketingového sledování. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, a kol. (2016)

Klinickopatologické znaky akutního poškození ledvin spojené s inhibitory imunitního kontrolního bodu. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Kombinovaná blokáda PD-1 a CTLA-4 rozšiřuje infiltrující T buňky a snižuje regulační T a myeloidní buňky v nádorech melanomu B16 . Proč. Natl. Akad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., a kol. (2019) Nivolumab plus ipilimumab u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologie akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů: mezinárodní studie AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toxicita ucha a labyrintu vyvolaná inhibitory imunitního kontrolního bodu: analýza disproporcionality od roku 2014 do roku 2019. Imunoterapie, 12, 531-540.