Jak vybrat správnou léčbu membránové nefropatieⅢ

7. Rituximab

Konečným lékem v KDIGO pro léčbu MN je RTX, chimérická monoklonální protilátka IgG1, která uplatňuje svůj depleční účinek na B-buňky vazbou na CD20. Dosud bylo provedeno mnoho studií, které zhodnotily účinnost monoterapie a kombinované terapie s již používanými léky.

Klikněte pro cistanche pro onemocnění ledvin

Randomizovaná studie GEMRITUX publikovaná v roce 2017 hodnotila 6 měsíců neimunosupresivní lékařské terapie (NIAT) v kombinaci s 375 mg/m2 RTX intravenózně ve dnech 1 a 8 (n=37) nebo samotnou neimunosupresivní terapii (n {{ 9}}). Po 6 měsících dosáhlo remise 13 pacientů ve skupině NIAT-RTX a 8 pacientů ve skupině NIAT. Při prodlouženém sledování byl medián doby sledování 17 měsíců a rozdíl byl statisticky významný. Míra odpovědi byla 64,9 % ve skupině NIAT-RTX a pouze 34,2 % ve skupině NIAT (p<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Různé možnosti kombinované léčby se pak porovnávají, aby se určilo, kteří pacienti jsou nejvhodnější pro léčbu konkrétním léčebným režimem. STARMEN, studie provedená ve Španělsku a publikovaná v roce 2020, srovnávala 6-měsíční cyklickou léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem s takrolimem (plná dávka po dobu 6 měsíců, po níž následovaly 3 měsíce postupného snižování) a sekvenční léčbu RTX (1 g měsíčně po dobu 6 měsíců). 86 pacientů s primární MN bylo náhodně rozděleno do dvou skupin, 43 pacientů v každé skupině. Z těchto pacientů 83,7 % (n{10}}) dosáhlo úplné nebo částečné odpovědi ve skupině glukokortikoid-cyklofosfamid a 58,1 % (n{14}}) ve skupině takrolimu RTX, přičemž 60 % dosáhlo úplné nebo částečná odezva po dvou letech. Kompletní odpovědi bylo dosaženo u 26 % (n{17}}) pacientů v podskupině glukokortikoid-cyklofosfamid a u 26 % (n{20}}) v podskupině takrolimu RTX. Po třech měsících (77 % vs. 45 %) a šesti měsících (92 % vs. 70 %) dosáhli pacienti ve skupině glukokortikoid-cyklofosfamid imunitní odpovědi (tj. ztráty anti-PLA2R protilátek) výrazně vyšší rychlostí než ti, kteří to dostali. pacientů na crolimu a rituximabu. U tří pacientů došlo k relapsu v podskupině takrolimu RTX a pouze u jednoho pacienta došlo k relapsu v podskupině kortikosteroid-cyklofosfamid. Výskyt závažných nežádoucích účinků se mezi těmito dvěma podskupinami nelišil.

V roce 2019 studie MENTOR porovnávala léčbu RTX s cyklosporinem při navození a udržení úplné nebo částečné remise proteinurie. Křivky účinnosti pro kompletní odpověď po 12 měsících se ukázaly být srovnatelné (60 % vs. 52 %), přičemž RTX dosáhl větší odpovědi ve 24. měsíci (60 % vs. 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/den, porovnání RTX (1 g) 1. a 15. den s měsíčními kortikosteroidy Účinnost střídavé hormonální a cyklofosfamidové terapie po dobu 6 měsíců. Náhodně rozděleni do dvou skupin, 37 případů v každé skupině. Po 12 měsících dosáhlo kompletní remise 16 % pacientů užívajících RTX a 32 % pacientů užívajících cyklický režim. Úplné nebo částečné odpovědi bylo dosaženo u 62 % (23/37) pacientů léčených RTX a 73 % (27/37) pacientů léčených cyklickým režimem. Během 24 měsíců sledování byla pravděpodobnost úplné odpovědi a úplné nebo částečné odpovědi na RTX 0,42 (95% CI, 0,26 až 0,62) a 0,83 (95% CI, 0,65 až {{30}},95). 0.28-0.61) a 0.82 (95%CI, 0.68-0.93). Mezi těmito dvěma podskupinami nebyl žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků (19 % vs. 14 %).

Pokyny KDIGO z roku 2021 uvádějí několik strategií a doporučují používat fixní dávku 2 g/1 g po dobu 2 týdnů, jako je tomu u revmatoidní artritidy, nebo 375 mg/m2, užívanou jednou až čtyřikrát týdně, jako alternativní možnost první volby pro počáteční léčbu. léčba u pacientů se středním nebo vysokým rizikem progrese onemocnění. Studie zahrnovala 12 pacientů s idiopatickou MN a NS, kteří dostávali titrovanou B-buněčnou terapii pro stanovení ideální dávky, ve srovnání s 24 pacienty, kteří dostávali standardní režim 375 mg/m2 čtyřikrát týdně. Výsledky ukázaly, že pouze jeden pacient potřeboval druhou dávku k úplnému vyčerpání buněk CD20. Po 12 měsících byla progrese projevů NS a míra remise onemocnění (25 %) v obou skupinách stejná. Všichni pacienti dosáhli trvalé deplece buněk CD20.

Další studie porovnávala dva léčebné režimy: NICE, ve kterém pacienti dostávali dvě 1-gramové infuze RTX každé 2 týdny, a GEMRITUX, ve kterém byly podány dvě 375-mg infuze s týdenním odstupem. Po 6 měsících bylo v remisi 18 případů (64 %) a 8 případů (30 %) ve skupině NICE a GEMRITUX. U dvou skupin pacientů, kteří dostávali různé režimy, byl medián doby do dosažení remise 3 měsíce. Subjekty v kohortě NICE měly vyšší hladiny RTX v oběhu, nižší počet CD19 a nižší protilátky proti PLA2R1 po 6 měsících, což ukazuje na vyšší účinnost léku při vyšších dávkách. Pro potvrzení těchto dat Moroni et al. porovnávali dvě různé dávky RTX. Jedna skupina 18 pacientů dostala jednu dávku 375 mg/m2 a druhá skupina 16 pacientů dostala dvě dávky. Léčba první linie RTX tvořila 56 % (19 případů) a léčba druhé linie 44 % (15 případů). Sledování po dobu 12 měsíců; 14,7 % (n=5) mělo úplnou odpověď, 29,4 % (n=10) částečnou odpověď a 55,8 % (n=19) nemělo žádnou odpověď. Odpověď nastává přibližně 6 měsíců po podání. Výsledky byly podobné pro jednorázovou a dvoudávkovou RTX, přičemž 55,5 % a 56 % nereagovalo.

Z hlediska snášenlivosti a bezpečnosti byly první studie provedeny u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Studie van Vollenhovena et al prokázala, že RTX byl obecně dobře tolerován i přes více cyklů léčby po delší dobu. V jedné studii dostávalo 3194 pacientů až 17 cyklů RTX po dobu 9,5 roku ve srovnání s 818 pacienty, kteří dostávali placebo + methotrexát. Incidence závažných nežádoucích účinků a infekcí obecně zůstala stabilní v průběhu času a cyklu, u pacientů byla vyšší pravděpodobnost rozvoje nízkých hladin imunoglobulinů a závažné oportunní infekce byly vzácné. Celkem u 717 pacientů, kteří dostávali RTX, se vyvinuly nízké hladiny imunoglobulinu IgM a 3,5 % (n=112) mělo nízké hladiny IgG po více než nebo rovné 4 měsícům po více než jednom cyklu. Předchozí výzkum Ronal van Vollenhoven et al. ukázal, že většina nežádoucích účinků se vyskytuje během infuze léku. Mezi 2578 pacienty s RA, kteří podstoupili alespoň jeden cyklus léčby RTX, se u 25 % pacientů vyskytly reakce během dávkování, ale méně než 1 % reakcí byly závažné reakce; v průběhu času se nežádoucí účinky, závažné infekce a zhoubné nádory zvyšovaly Incidence rizika nádoru zůstala po každém cyklu stabilní. Nedávno se ve studii MENTOR vyskytly závažné nežádoucí reakce u 17 % (11 případů) ve skupině RTX a 31 % (20 případů) ve skupině CNI (p=0.06). Ačkoli jsou cyklizační terapie steroidy a cyklofosfamidy doporučenými pokyny pro pacienty s vysoce rizikovým progresivním onemocněním, RTX může být bezpečnější možností. To bylo potvrzeno v retrospektivní observační kohortové studii, která porovnávala dvě různé léčby a hodnotila několik koncových bodů, včetně všech možných nežádoucích příhod, částečné a úplné odpovědi na NS a zdvojnásobení sérového kreatininu, ESKD nebo úmrtí. Při střední době sledování 40 měsíců měla RTX významně méně nežádoucích účinků než steroid-cyklofosfamid (63 vs. 172, p<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Některé otázky však zůstávají nevyřešeny, zejména pokud jde o lepší dávkovací režimy, dlouhodobou bezpečnost a účinnost nebo strategie pro pacienty, kteří nereagují na RTX. Monitorování protilátek PLA2R by mohlo umožnit personalizovanější léčbu a režimy s nižšími dávkami s podáváním RTX na základě počtu B buněk a hladin protilátek PLA2R, aby se snížily vedlejší účinky a náklady. V současnosti je nejrozumnější možností individualizace léčby RTX podle průběhu onemocnění každého pacienta. Bohužel až 40 % pacientů na rituximab nereaguje; navíc se mohou objevit reakce přecitlivělosti nebo syndrom sérové ​​nemoci. Proto byly vyvinuty nové léky proti CD20, jmenovitě ofatumumab (OFA) a obinutuzumab (OBI). První je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na CD20 na jiném místě než rituximab a je také schopna vázat se na Clq prostřednictvím komplementem zprostředkované cytotoxicity. OBI je na druhou stranu další monoklonální protilátka, která stejně jako OFA rozpoznává jiný epitop než RTX, ale kromě mechanismů zprostředkovaných komplementem využívá také mechanismus cytotoxicity závislý na lysozomech, protilátkách a fagocytóze. Konečně, OBI může také způsobit masivní vyčerpání B buněk ve slezině a lymfatických uzlinách. Ačkoli aktuální údaje o užívání OFA pocházejí z kazuistik, dvě studie OFA hodnotí jeho použití u MN.

8. Nové způsoby léčby membranózní nefropatie

Imunosupresivní léčba může být spojena se závažnými a potenciálně fatálními vedlejšími účinky. Navíc 20–30 % pacientů zcela nebo částečně nereaguje na léčbu. Pokud nelze účinnosti dosáhnout po dvou nebo více liniích léčby, lze zvážit alternativní terapie.

Výsledky výzkumu týkající se použití adrenokortikotropního hormonu (ACTH) jsou kontroverzní. V roce 2005 Berg a Arnadottir publikovali výsledky 15 pacientů s MN a NS, kteří dosáhli kompletní remise, a 14 z nich si udrželo remisi během období sledování 14-30 měsíců. V roce 2006 Ponticelli a kol. zjistili, že mezi pacienty s NS a MN léčenými Ponticelliho režimem a ACTH nebyl žádný významný rozdíl. Na druhou stranu prospektivní, otevřená kohortová studie publikovaná Van de Logtem v roce 2015 ukázala, že ve srovnání s cyklofosfamidem byla jeho účinnost nižší a vyskytly se některé nežádoucí účinky. V roce 2019 publikovali Kaundal et al studii na 11 pacientech, kteří dříve nereagovali na imunosupresivní léčbu a/nebo RTX. Z 11 pacientů měli 4 kompletní remisi a 2 parciální remisi, která zůstala v remisi po 16 měsících. Mezi nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby, se u 2 pacientů objevila akumulace tekutin a dušnost. V každém případě jsou vedlejší účinky ACTH považovány za stejné jako vedlejší účinky steroidů, jen v menší míře. Vzhledem k nedostatečným důkazům o použití ACTH je však zapotřebí více údajů. Mechanismus jeho účinku je navíc nejasný, ale může souviset s melanokortinovým receptorem 1 (MCR-1), který se v podocytech ko-lokalizuje se synaptofyzinem.

Belimumab je monoklonální protilátka, která působí inhibicí B-buněčného aktivačního faktoru (BAFF) a v současnosti se používá k léčbě lupusové nefritidy. V roce 2020 Barret et al publikovali otevřenou, prospektivní, jednoramennou studii se 14 pacienty, ve které 11 pacientů studii přerušilo, 8 pacientů dosáhlo částečné odpovědi a 1 pacient dosáhl úplné odpovědi. Protože RTX zvyšuje hladiny BAFF, byla naplánována studie kombinované terapie; konkrétně dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie bude porovnávat RTX s RTX + belimumab u 124 pacientů s NM.

Plazmatické buňky CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ se běžně nacházejí v kostní dřeni a ledvinách během zánětu a jsou hlavními hráči u pacientů, kteří nereagují na CD19- a CD20-agenty vyčerpávající, jako je RTX. Bortezomib způsobuje depleci plazmatických buněk a v současnosti se používá při léčbě mnohočetného myelomu. Údaje o bortezomibu pro léčbu MN dosud pocházejí pouze z kazuistik, ale výsledky jsou povzbudivé. Mezi další léky cílené na CD38-, které mohou hrát roli v léčbě MN, patří daratumumab a felzartamab. První z nich dosud nebyl v tomto prostředí studován, přičemž jediné údaje pocházejí z jediné kazuistiky, zatímco u druhého se očekává, že ukáže výsledky ze studie v roce 2024.

V patogenezi MN hrají důležitou roli lektiny a další signální dráhy a součástí léčby MN se stane terapie cílená na komplement. V současné době existuje pouze jedna studie o inhibici komplementu MN, a to inhibitor štěpení C5 eculizumab. Tato studie však nebyla nikdy publikována kvůli negativním výsledkům, i když, jak mnozí zdůraznili, dávka a délka této léčby byly nižší než u jiných onemocnění. Mezi další molekuly, které mohou v budoucnu přinést důležité výsledky, patří inhibitory faktoru B iptacopan a pegcetacoplan, které cílí na C3 a C3b, a inhibitor MASP narsoplimab. Protože inhibice komplementu je spojena se závažnými infekcemi opouzdřenými organismy, je ve všech případech nezbytná vakcinace a profylaxe proti meningokokům a pneumokokům. Konečně údaje o použití plazmaferézy a imunoadsorpce pocházejí z kazuistik nebo kazuistik u kriticky nemocných pacientů.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinachoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.