Příznaky nálady a chronický únavový syndrom v důsledku recidivující-remitující roztroušené sklerózy jsou spojeny s imunitní aktivací a aberacemi v Erythronu, část 2
Aug 16, 2023
3.1.2. Predikce postižení a závažnosti RS pomocí imunitních biomarkerů
Cistanche může působit jako prostředek proti únavě a posilovač vytrvalosti a experimentální studie ukázaly, že odvar z Cistanche tubulosa by mohl účinně chránit jaterní hepatocyty a endoteliální buňky poškozené u zátěžových plaveckých myší, regulovat expresi NOS3 a podporovat jaterní glykogen. syntézy, čímž působí proti únavě. Extrakt Cistanche tubulosa bohatý na fenylethanoidní glykosidy by mohl významně snížit hladiny kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy a laktátu v séru a zvýšit hladiny hemoglobinu (HB) a glukózy u myší ICR, což by mohlo hrát roli proti únavě snížením poškození svalů. a oddálení obohacení kyselinou mléčnou pro skladování energie u myší. Compound Cistanche Tubulosa Tablets významně prodloužil čas plavání při zátěži, zvýšil rezervu jaterního glykogenu a snížil hladinu močoviny v séru po cvičení u myší, což prokázalo jeho účinek proti únavě. Odvar z Cistanchis může zlepšit vytrvalost a urychlit odstranění únavy u cvičících myší a může také snížit zvýšení sérové kreatinkinázy po zátěžovém cvičení a udržet ultrastrukturu kosterního svalstva myší po cvičení normální, což naznačuje, že má účinky na zvýšení fyzické síly a proti únavě. Cistanchis také významně prodloužil dobu přežití myší otrávených dusitany a zvýšil toleranci vůči hypoxii a únavě.
Klikněte na Extrémní únava
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
Regrese č. 1 a č. 2 byly provedeny u všech účastníků (tabulka 3) a ukazují, že významnou část rozptylu (42,2 %) u PC_postižení lze vysvětlit pomocí Th1, CIRS a Th{{7} }osa. Nicméně ve vybrané skupině pacientů s RS nebylo možné takové korelace stanovit. Regrese č. 2 ukazuje, že růst T-buněk, CIRS a Th1 by mohly vysvětlit významnou část rozptylu (53,3 %) u RS, přičemž všechny prediktory jsou pozitivně asociovány. Obrázek 1 ukazuje částečnou regresi MS skóre na Th1 profilu. Ve vybrané skupině pacientů s RS bylo 17,8 % rozptylu ve skóre RS predikováno kombinací funkcí Th1 a CIRS. V kombinované studijní skupině jsme našli významné inverzní korelace mezi PC_RBC a PC_ postižením (r {{20}} −0,264, p { {23}}.011, n=93) a PC_MSSS (r=−0,251, p=0,015, n=93). Nicméně tyto účinky a PC_RBC indexy nebyly významné ve vícenásobných regresních analýzách uvedených v tabulce 3.
3.1.3. Predikce neuropsychiatrických (NP) symptomů pomocí erythronových proměnných a imunitních indexů
Provedli jsme regresní analýzu s neuropsychiatrickými symptomy jako závislými proměnnými a PC{{0}}RBC, indexy PC_RBC a imunitními profily jako vysvětlujícími proměnnými (tabulka 4). Regrese č. 1 ukazuje, že velká část rozptylu (50,6 %) u PC_PP byla vysvětlena osou Th17-, počtem bílých krvinek (WBC), CIRS (vše pozitivně asociované) a PC_RBC (inverzně asociované). Nucené zadání pohlaví do této regresní analýzy ukázalo, že pohlaví nebylo významné (t=−0,52, p=0,607) a že PC_RBC zůstaly významné (t {{15 }} −2,55, p=0,013). Obrázky 2 a 3 ukazují částečnou regresi PC_PP na ose Th17-a PC_RBC, v daném pořadí. Kromě toho vynucený vstup MSSS do analýzy (regrese č. 2) ukazuje, že 56,3 % rozptylu v PC_PP bylo vysvětleno MSSS, WBC, růstem T-buněk (pozitivně asociovaný) a pohlavím. Regrese č. 3 ukazuje, že když jsme zahrnuli pouze pacienty, 17,1 % rozptylu v PC_PP bylo možné vysvětlit WBC (pozitivní asociace) a PC_RBC (inverzní asociace). Tyto asociace zůstaly signifikantní po zadání pohlaví, které nebylo významné (t=0,52, p=0,603). Regrese č. 4 až č. 9 ukazují regrese různých skóre subdomény na profilech cytokinů a červených krvinek, přičemž zohledňují účinky demografických dat. Nejvyšší velikost účinku byla stanovena pro čisté psychosomatické symptomy, což ukázalo, že 50,3 % jeho rozptylu lze vysvětlit osou Th17-, bílými krvinky, CIRS (vše pozitivně asociované) a pohlavím (regrese č. 4). PC_RBC prokázaly významný účinek na všechny subdomény kromě čistě psychosomatických, únavových a spánkových domén. Tyto efekty zůstaly významné i po nuceném vstupu pohlaví do regresních analýz. Větší část rozptylu únavy (41,7 %) byla vysvětlena neurotoxicitou, pohlavím a CIRS. Obrázek 4 ukazuje částečnou regresi únavy na neurotoxicitu.
3.2. Výsledky analýz automatického lineárního modelování s prevencí overfifitu
Tabulka 5 ukazuje výsledky automatického lineárního modelování (nejlepší podmnožiny s kritériem zabránění přeplnění) s PC_postižením, PC_PP a skóre subdomény jako závislými proměnnými a proměnnými sérového erythronu, bílými krvinky, cytokiny, chemokiny a růstové faktory jako vysvětlující proměnné, při zohlednění věku, pohlaví, BMI a kouření. Regrese č. 1 ukazuje, že nejlepšími prediktory postižení PC jsou IFN-, IL-17 a sIL-RA (všechny pozitivně asociované), které dohromady vysvětlují 45,9 % rozptylu postižení PC. Regrese č. 2 ukázala, že 47,4 % rozptylu ve skóre PC_PP lze vysvětlit WBC, IL-10, IL-6 (pozitivně) a PC_RBC (inverzně). Nejlepšími prediktory skóre subdomén byly WBC a různé cytokiny včetně IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (všechno kladně) a PC_RBCs a sIL-1RA (oba inverzně).
4. Diskuze
4.1. Imunitní profily v remitované fázi
Prvním hlavním zjištěním současného výzkumu je, že významná část (50,9 %) pacientů s remitovanou RRMS vykazuje aktivované profily IRS a CIRS, M1, Th1, Th17 a T-buněčný růstový faktor. Navíc jsme zjistili, že kombinace aktivace Th1 a Th17-osy se zvýšeným IFN- a IL-17 a zvýšenými indikátory CIRS jsou spojeny s postižením souvisejícím s MS. Část remitovaných pacientů jako taková vykazuje pokračující generalizovaný imuno-zánětlivý proces se zvýšenou neurotoxickou kapacitou, což naznačuje, že patofyziologické faktory RRMS jsou stále aktivní navzdory léčbě například betaferonem (IFN-1) a natalizumabem. .
Současná zjištění rozšiřují předchozí výsledky uvádějící, že významné zvýšení centrálních a periferních Th{0}}/Th{1}} cytokinů, včetně TNF-, IL-10, sIL-RA a dalších složek IRS /CIRS jsou pozorovány u pacientů s RRMS, kteří jsou ve fázi remise [51,52]. Kallaur a kol. detekovali nerovnováhu mezi cytokiny Th1, Th2 a Th17 u pacientů s remitovanou RS [53]. Hollifield a kol. popsali signifikantně snížený TGF- a IFN-, IL-1, T-buněčný mitogen (PHA) a myelinový bazický protein v periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMC) pacientů s remitovanou RS [54]. Bylo navrženo, že aktivní fáze se liší od fáze remise, pokud jde o abnormální cytokinové profily [18]. Například během fáze relapsu RRMS (definované jako nové nebo zhoršující se příznaky přetrvávající 24 hodin nebo déle, objevující se alespoň 30 dní po předchozím relapsu) byl TGF- 1 významně snížen, zatímco tento cytokin byl zvýšen ve fázi remise , což ukazuje na upregulované aktivity CIRS a Treg [55–58]. Navíc je Th17 upregulován spolu s významným zvýšením lymfocytů Th17 exprimujících IFN{23}} v CSF pacientů s RS během fáze relapsu [59,60]. Navíc je u RRMS často pozorován zvýšený Th17 [61] a IL-17A a IL-17F jsou spojeny s počtem relapsů [62].
Pokračující reakce IRS/CIRS s upregulovanými profily os M1, Th1 a Th17- a produkcí IFN- během remitované fáze může přispět k porušení hematoencefalické bariéry (BBB) a chronické neurotoxicitě [63], a tedy demyelinizace. Neurozánět CNS může být zhoršen migrací periferních zánětlivých mediátorů přes poškozené mozkové endoteliální buňky BBB [64]. Navíc imunitní aktivace, buď IRS nebo CIRS, může způsobit reaktivaci viru, která může hrát roli u RS. Například zvýšená aktivita CIRS může vést k imunosupresi, která může reaktivovat latentní virové infekce. Po relapsech může u žen, nikoli u mužů, dojít k reaktivaci viru Epstein–Barrové (EBV) v B lymfocytech [65]. Vyšší četnost relapsů u RRMS je doprovázena zvýšenou expresí některých lidských endogenních retrovirů (HERV) [66]. Reaktivace retroviru asociovaného s MS (MSRV) z rodiny HERV-W může řídit aktivaci IRS prostřednictvím aktivace Toll-Like Receptor, i když reaktivace MSRV může také vyplynout z aktivace IRS [67]. Je třeba dodat, že zvýšená produkce IFN- a IL-17, která je spojena se zvýšeným postižením během remitované fáze, může hrát roli v autoimunitě prostřednictvím různých mechanismů [68].
Následné výzkumy by měly prozkoumat, zda skupina pacientů, kteří dosáhli remise a vykazují zvýšené imunitní reakce, jsou predisponováni k novým relapsům nebo manifestaci zrychleného relapsu nebo přechodu do SPMS. Navrhuje se, že lékový cíl pro prevenci nových relapsů by měl zahrnovat širší aktivaci imunitního systému, zahrnující M1, Th1, IFN-, Th17- osu, IRS a CIRS profily, spíše než cílení na jeden aspekt imunitní systém.
4.2. Imunitní profily a deprese, úzkost a fyziosomatické symptomy způsobené RS
Druhým hlavním zjištěním současné studie je, že skóre únavy, deprese a úzkosti je významně vyšší u pacientů s remitovanou RRMS a SPMS ve srovnání se zdravými kontrolami a že postižení související s RS během remitované fáze jsou silně spojena s chronickou únavou, depresí, a úzkost, psychosomatické a autonomní symptomy a nespavost. Protože jsme během tří měsíců před studií hodnotili škály HAMD, HAMA a FF, výsledky naznačují, že malý nárůst postižení je doprovázen zvýšenou chronickou únavou a chronickými afektivními symptomy. Během relapsů jsou symptomy deprese výraznější než ve fázi remise [69], i když jiné zprávy ukazují nevýznamné souvislosti mezi symptomy deprese a různými klinickými fázemi [70].
Důležité je, že chronická únava a afektivní symptomy během fáze remise RRMS jsou z velké části předpovídány osou Th17- a zvýšenými počty CIRS a WBC spolu se zvýšeným IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 a IFN- . Jako taková může zvýšená aktivace Th17- osy a CIRS během remitované fáze RRMS vést k chronické únavě a afektivním symptomům v důsledku RS. Předchozí zprávy ukázaly, že IL-6 je pozitivně spojena s depresivními symptomy v důsledku RRMS [2,71,72] a PMS [73]. Chronický únavový syndrom je považován za imunitní zánětlivé onemocnění s mnoha patofyziologickými podobnostmi s roztroušenou sklerózou, včetně řady imunologických a neurologických abnormalit, jako je aktivace imunity, imunosuprese, mitochondriální dysfunkce, zvýšená syntéza nukleárního faktoru-κB a autoimunita, stejně jako zvýšené oxidační poškození a snížená antioxidační kapacita [16]. Stejně tak je deprese charakterizována aktivovanými drahami IRS, CIRS a oxidativním stresem [27,74–76].
Dříve bylo hlášeno, že zvýšený IL-17, IL-6 a TNF- (složky Th17- osy v současné studii) přispívají k závažné depresivní poruše a symptomům chronické únavy [16,27,33,49,77–82]. Je zajímavé, že první práce, která uváděla zvýšení TNF- u velké deprese, zjistila, že sérové hladiny tohoto cytokinu byly vyšší u velké deprese než u RS [83]. Morris a Maes dospěli k závěru, že u RS může imunitní aktivace, včetně aktivace složek Th17-osy, řídit chronickou únavu a psychosomatické symptomy [16].
Neurotoxické účinky složek Th17-osy, které hrají klíčovou roli při RS a únavě a afektivních symptomech v důsledku RS, vyplývají z jejich role v periferním zánětu, střevní bariéře a rozpadu BBB, aktivaci mikroglií, neurozánětu a neurotoxicita na okruhy CNS [49,77,81,84,85]. Aktivované imunitně-zánětlivé dráhy a následné aberace ve struktuře a funkcích mozku mohou způsobit, že pacienti s RS jsou náchylní k rozvoji symptomů nálady a syndromu chronické únavy [16,73,86]. Je třeba dodat, že zvýšená únava a afektivní symptomy během akutních relapsů [87,88] mohou být připsány aktivovaným imuno-zánětlivým a nitro-oxidačním stresovým drahám [19,75,81,89–91].
【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】
