Monoklonální protilátky jako neurologická terapeutika 3. část

Inebilizumab je humanizovaná mAb zacílená na CD19, která je exprimována na širší linii B-buněk, včetně časných pro-B-buněk, a přetrvává dozráváním na některé plazmablasty s krátkou životností a plazmatické buňky ušetřené anti-CD20 látkami [49,188,189].

Paměť je důležitým faktorem pro zajištění správného fungování našeho života. Pomáhá nám čerpat moudrost z minulých zkušeností a činit správná rozhodnutí a zároveň nás chrání před nebezpečím. Lidé však často mají pocit, že si nemohou zapamatovat nebo zapomenout na důležité události, informace nebo data, která mohou ovlivnit jejich životy a práci.

Cílení je způsob, jak dělat věci, které se soustředí na efektivitu a eleganci. Zaměřuje energii na nejdůležitější věci, čímž zlepšuje efektivitu práce. Podstatou této metody je pracovat soustředěně a nenechat se ovlivnit rozptylováním, aby se lidé mohli snáze soustředit a lépe plnit pracovní úkoly. Pokud spojíme cílení a paměť, můžeme se vyrovnat s různými životními výzvami a lépe dosáhnout svých cílů.

Existují dva způsoby, jak zlepšit paměť a dosáhnout cílení. Prvním způsobem je cvičení mozku. Stejně jako tělo potřebuje cvičení, i mozek potřebuje neustálé cvičení a trénink. Můžeme si například zlepšit paměť čtením, učením se novým dovednostem, hraním intelektuálních her atd. Tyto aktivity nám mohou pomoci zlepšit flexibilitu a reakční rychlost mozku a zlepšit naši schopnost zapamatovat si a porozumět různým informacím.

Druhým způsobem je zbavit se rušivých vlivů. Chceme-li se soustředit na důležitou věc, měli bychom se snažit vyhnout se rozptylování. Například vypnutí mobilních telefonů a sociálních sítí, vyhýbání se sledování televize nebo hovoru s ostatními v práci atd. nám může pomoci soustředit se na současnou práci, a tím zlepšit efektivitu práce a paměť.

Stručně řečeno, cílení a paměť spolu souvisí a mohou růst společně. Cvičením mozku a zbavením se rušivých vlivů můžeme zlepšit naši paměť a schopnost cílení. To nám může pomoci nejen lépe plnit pracovní úkoly, ale také zlepšit kvalitu našeho života, učinit nás energičtějšími a plnými vynikajících životních a pracovních výkonů. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, které mohou pomoci snížit oxidaci a zánět v mozku, a tím chránit zdraví nervové soustavy. systém. Kromě toho může Cistanche podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Inebilizumab je v rané fázi vývoje recidivující RS, ale ve studii fáze I ukázal trend k poklesu nových/nově se zvětšujících a gadolinium-enhancujících lézí na MRI mozku [49]. Daklizumab, humanizovaná protilátka namířená proti IL2R- (CD25), byla původně schválena pro prevenci rejekce renálního aloštěpu. Daklizumab blokuje vysokoafinitní IL-2 receptory, které obsahují podjednotku (CD25).

Receptory se střední afinitou se na druhé straně skládají ze dvou podjednotek (CD122) a nejsou ovlivněny daklizumabem. Předpokládá se, že jeho výsledným účinkem je potlačení odpovědí T-buněk a expanze přirozených zabíječů CD56bright [18].

Byl testován v subkutánních injekcích proti placebu a interferonu- -1 a prokázal účinnost u RRMS [19–21]. Nicméně vysokoafinitní IL-2 receptor je přítomen i na přirozených regulačních T buňkách (CD4CD25Foxp3 Tregs), které jsou při léčbě daklizumabem sníženy o 60 % [22].

Tento účinek může vysvětlovat rozvoj závažných nežádoucích reakcí, včetně fulminantní autoimunitní hepatitidy, což vedlo k omezení jejího použití pouze u pacientů, kteří nereagovali na dvě další terapie modifikující onemocnění. Po hlášeních sekundárních autoimunitních reakcí, včetně případů encefalitidy, byl dobrovolně stažen z trhu (tisková zpráva EMA) [23].

Konečně, opicinumab je lidská monoklonální protilátka, která se zaměřuje na LINGO-1, protein, o kterém je známo, že potlačuje remyelinizaci a opětovný růst přerušených axonů. Blokováním LINGO1 bylo prokázáno, že opicinumab podporuje remyelinizaci in vivo [133].

V klinické studii fáze II se u pacientů s optickou neuritidou nepodařilo dosáhnout významnosti v obnově latence ve zrakových evokovaných potenciálech s použitím kontralaterálního oka jako výchozí hodnoty ve srovnání s placebem [134].

RCT fáze II ipilimumabu jako přídavné terapie k intramuskulárnímu IFN- 1a ukázala odpověď na dávku ve tvaru obráceného U, pokud jde o primární cílový bod (procento účastníků s potvrzeným zlepšením během 72 týdnů léčby), ale účinek léčby nebyl statisticky významný [135]. Zdá se však, že některé subpopulace studie měly z léčby prospěch. K lepšímu posouzení potenciálních přínosů opicinumabu je proto zapotřebí další výzkum [135].

6.2. Migréna

Čtyři mAb byly nedávno schváleny FDA jako profylaktická léčba migrény. Všechny se zaměřují na peptid související s genem kalcitoninu (CGRP), klíčový mediátor v patogenezi onemocnění.

Mabs jsou jedinou profylaxí epizodické a chronické migrény, která je specifická pro určité onemocnění a je založena na mechanismu. Erenumab je jediná plně lidská mAband, která cílí na CGRP receptor, zatímco eptinezumab, fremanezumab a galcanezumab míří na CGRP ligand [34,35,40,42–45].

Souhrnné procento pacientů, kteří vykazovali alespoň 50% snížení průměrného počtu dní migrény za měsíc v metaanalýze studií fáze III s anti-CGRP mAb u epizodické migrény, bylo 50,8 % (95% CI 44,9 %–56,6 %) a 41,8 % (95% CI 24,6 %–60,1 %) ve studiích fáze III chronické migrény [190]. Bylo také prokázáno, že galcanezumab je účinný při bolesti hlavy. [46].

Jejich příznivý profil rizika a přínosu a vysoká snášenlivost odrážející se v nízké míře předčasného ukončení léčby pozorované v klinických studiích připravily cestu pro novou éru v preventivní léčbě migrény [190,191].

Dlouhodobé otevřené studie přesahující 1 rok pro fremanezumab a galcanezumab a 5 let pro erenumab ukázaly dobrou toleranci a prokázaly trvalé zlepšení v mnoha měřítcích účinnosti, což naznačuje, že primární nevýhodou těchto mAb je jejich vysoká cena [36,41,47].

6.3. Neuromyelitis porucha optického spektra (NMOSD)

Porucha optického spektra neuromyelitis (NMOSD), nebo Devic nemoc, je chronický autoimunitní stav, při kterém humorální odpověď cílí na astrocyty, což vede k zánětlivým demyelinizovaným lézím postihujícím primárně zrakové nervy, míchu a mozkový kmen.

Ve většině případů je NMOSD spojena s přítomností patogenních anti-AQP4 protilátek [192]. Nejčastěji používané chorobu modifikující léčby pro NMOSDare azathioprin a rituximab [193].

Rituximab, anti-CD20 mAb depleující B buňky, prokázal účinnost v prevenci relapsů v několika sériích případů a retrospektivních analýzách [78–83]. Inebilizumab, humanizovaná mAb zacílená na CD19, získala v červnu 2020 schválení FDA pro léčbu neuromyelitis optica Spectrum disorder (NMOSD) u dospělých pacientů, kteří jsou séropozitivní na autoprotilátky imunoglobulinu G proti aquaporinu-4 (AQP4-IgG) [50 ].

Tocilizumab je protilátka proti receptoru interleukinu 6 (IL-6R) blokující signalizaci IL-6R [194]. Bylo hlášeno, že produkce interleukinu 6 (IL-6) se zvyšuje v NMOSD a zvyšuje sekreci AQP4-IgG.

Studie prokázaly příznivý účinek tocilizumabinu u pacientů s NMOSD, kteří nereagovali na jiné terapie [109,110,195]. Podobně jako tocilizumab je natalizumab dalším humanizovaným anti-IL-6 receptorem IgG2 mAb licencovaným jako chorobu modifikující léčba anti-AQP4 séropozitivní NMOSD na základě dvou úspěšných studií fáze III [107,108].

Další mAb, která se ukázala jako účinná v léčbě NMOSD, je eculizumab, humanizovaná protilátka, která snížila míru relapsu ze 43 % na 3 % u léčené skupiny pacientů s AQP4-IgG-seropozitivní NMOSD [28]. Je známo, že autoprotilátky proti AQP4 uplatňují svůj cytotoxický účinek prostřednictvím aktivace komplementu [51,52].

Eculizumabin inhibuje aktivaci terminální dráhy proteinu komplementu (C5) specifickou vazbou as vysokou afinitou k C5 [29].

Ravulizumab, novější humanizovaná mAb proti C5 s méně častým infuzním režimem ve srovnání s ekulizumabem, je hodnocena z hlediska účinnosti a bezpečnosti ve fázi 3, placebem kontrolované, otevřené, multicentrické studii u dospělých pacientů s anti-AQP-4 ( +) porucha spektra neuromyelitis optica (NMOSD) [136].

Nedávná metaanalýza klinických studií eculizumabu, ibalizumabu, rituximabu a natalizumabu odhalila, že tyto mAb významně snížily roční míru relapsu (průměrné snížení −0,27, 95% CI: −0,36 až −0.18, p < 0.{{10}}}001) a postižení (snížení průměrného skóre EDSS −0,51, 95% CI: -0,92 až -0,11, p=0,01).

V analýze podskupin bylo zjištěno, že eculizumab je účinnější při snižování rizika relapsu u pacientů s anti-AQP-4+ [30].

Konečně aquaporumab je nepatogenní vysoce afinitní rekombinantní lidská monoklonální protilátka s pomalým vymýváním konkurující patogenní autoprotilátce AQP4.

Aquaporumab, který dosud nevstoupil do klinických studií, je produktem klonálně expandovaných plazmablastů z CSF pacientů s NMOSD s mutovanou oblastí Fc k eliminaci efektorových funkcí cytotoxicity zprostředkované komplementem a cytotoxicity zprostředkované buňkami závislé na protilátkách [117,118].

6.4. Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM)

Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM) jsou heterogenní skupinou imunitně zprostředkovaných myopatií zahrnující: dermatomyositidu (DM), polymyozitidu (PM), myositidu s inkluzními tělísky, imunitně zprostředkovanou nekrotizující myopatii, antisyntetázový syndrom [196].

Existují důkazy o účinnosti mAb u zánětlivých myopatií. Rituximab byl použit v otevřené studii 6 pacientů s dermatomyozitidou refrakterní na předchozí léčbu a vedl ke klinickému zlepšení měření svalové síly, vyrážky, alopecie a nucené vitální kapacity v korelaci s dobou deplece B buněk rituximabem. [84]. Podobné výsledky byly nalezeny v malých otevřených klinických studiích zahrnujících polymyozitidu [85].

Studie Rituximab in Myositis (RIM) byla randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie refrakterních juvenilních a dospělých pacientů s DM a PM. Přestože nesplnila své primární ani sekundární cílové parametry účinnosti, 83 % pacientů s myositidou splnilo definici zlepšení ve skupině klinických studií [86].

Kromě toho rituximab šetřil asteroidy, snižoval výskyt kožních vyrážek a byl výhodnější u pacientů s autoprotilátkami proti myositidě [87,88]. Zpráva o zvýšených hladinách tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u dermatomyozitidy a polymyozitidy vedla k testování látek blokujících TNF etanerceptu a infliximabu u obou stavů [197].

Malá pilotní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s refrakterním aktivním DM a PM podpořila účinnost infliximabu [198]. Brzy se také očekávají výsledky tocilizumabu, mAb, která se váže a inhibuje jak solubilní, tak na membránu vázané IL-6 receptory ve studii fáze 3 u DM a PM [111].

Myositida s inkluzními tělísky (IBM) je idiopatická zánětlivá myopatie postihující starší osoby. Bimagrumab – plně lidská monoklonální protilátka blokující receptor aktivinu typu II (ActRII-A a ActRII-B) a zabraňující vazbě na jejich přirozené ligandy (myostatin, aktivin a růstový a vývojový faktor 11) byla zkoušena u jedinců s myositidou v rámci kluzných tělísek v randomizované , dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b (RESILIENT), ale nedokázala splnit svůj primární cílový bod (zvýšení 6-minutové vzdálenosti chůze) ani zlepšit svalovou sílu [199].

Alemtuzumab byl studován jako potenciální terapie při léčbě myositidy s inkluzními tělísky v malé otevřené studii se slibnými výsledky [200].

6.5. Myasthenia Gravis (MG)

Rituximab se běžně používá u refrakterních případů myasthenia gravis (MG), u kterých konvenční imunomodulační terapie selhala, i když důkazy naznačují, že rituximab funguje lépe u nově vzniklé generalizované MG než v případech, které se staly refrakterními na konvenční imunosupresiva [89].

Nekontrolované studie poskytly důkazy o účinnosti v několika měřítcích účinnosti, jako je klinické zlepšení, doba do relapsu, snížení užívání steroidů [90], snížení titrů protilátek [91] a snížení nákladů na hospitalizaci u části pacientů s MG [92– 97].

Účinnost rituximabu může být výraznější u anti-Musk Ab MG, kde je klinické zlepšení spojeno s významným snížením titrů anti-Musk Ab, dokonce i na hladiny pod detekcí [94,95,97,98].

Bylo použito několik empirických režimů dávkování rituximabu; fixní opakované infuze každé 3 nebo 6 měsíců, opakované infuze při klinické exacerbaci a další navrhují použití CD27+ paměťových B buněk periferní krve jako biomarker blížící se reaktivace MG [99]. Jiné anti-CD20 mAb již licencované pro RS, např. protože ocrelizumab nebo ofatumumab by mohly být u MG ještě prospěšnější vzhledem k jejich 100% lidskému složení.

Nebyly však testovány na MG a stále by nepřekonaly omezení všech CD20mAb, které spočívá v tom, že necílí na plazmablasty a plazmatické buňky, které neexprimují CD20.

Přežití dlouhotrvajících plazmablastů může vysvětlit, proč několik pacientů s MG nereaguje na rituximab. Monoklonální protilátky zacílené na CD19 (např. ibalizumab) nebo CD38 (TAK079) také exprimované na některých plazmatických buňkách by teoreticky mohly překonat rituximab, ale zatím neexistují žádná data o účincích této strategie [201].

Na druhé straně eculizumab, což je humanizovaná mAb proti komplementproteinu C5, původně používaný k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), je schválenou léčebnou možností pro generalizovanou MG pozitivní na protilátky AChR. Eculizumab inhibuje C5 konvertázu a tím omezuje tvorbu lytického komplexu terminálního komplementu [29,31]. Je bezpečný a účinný pro refrakterní MG.

REGAIN, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 ekulizumabu zahrnovala 125 pacientů s AChR+ refrakterními na léčbu s generalizovanou MG střední až těžké závažnosti v 72 centrech v Asii, Evropě, Latinské a Severní Americe.

Primární cílový ukazatel, průměrný seřazený rozdíl ve skóre změn v denních aktivitách denního života (MG-ADL) mezi výchozí hodnotou a placebem, nebyl splněn navzdory významné změně v 18 z 21 sekundárních měření účinnosti.

Zlepšení MG-ADL bylo zaznamenáno od prvního týdne po infuzi, maximum bylo kolem 12 týdnů a udrželo se po dobu 130-týdenního sledování [32].

Nicméně toto je relevantní pouze pro AchR protilátku + MG, protože ve většině případů MuSK+ není poškození zprostředkováno aktivací komplementové dráhy a její účinnost u dvojitě séronegativní MG není známa [91].

Navíc se ukázalo, že genetické varianty C5 kompromitují odpověď na eculizumab [33]. Život ohrožující meningokoková infekce je nejzávažnějším nežádoucím účinkem ekulizumabu, který vyžaduje očkování proti Neisseriameningitidis před zahájením léčby [32].

Ravulizumab, novější humanizovaná mAb proti C5, je testována v generalizované MG [138] s výhodou méně častého infuzního režimu (každých 8 týdnů místo každých 2 týdnů v případě eculizumabu). Dalším slibným cílem pro MG je interakce CD40-CD40L. Iscalimab, plně lidská nebuněčná depleční mAb proti CD40 blokuje protilátkové odpovědi závislé na T buňkách jak na neoo, tak na paměťové antigeny [202].

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II s generalizovanou MG však neprokázala statisticky významný rozdíl ve skóre QMG mezi skupinou s iscalimabem a placebem [203].

Blokování neonatálního FcRn receptoru je další novou strategií pro léčbu MG. FcRn se váže na IgG, včetně anti-AchR a anti-Musk protilátek, čímž brání jejich degradaci a vede ke zvýšení jejich titrů. Rozanolixizumab, nipocalimab a batoclimab jsou všechny lidské mAb, které se vážou na FcRn, což vede ke snížení titrů autoprotilátek.

Ve fázi 2a, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, neprokázaly sc infuze rozanolixizumabu jednou týdně signifikantní změnu QMG od výchozí hodnoty do 29. dne navzdory snížení hladin anti-AchR.

Nicméně, vezmeme-li v úvahu řadu předem specifikovaných měřítek klinické účinnosti (QMG, MG-ADL a MGC), data naznačují, že rozanolixizumab má potenciál poskytnout klinický přínos u pacientů se středně těžkou až těžkou generalizovanou MG a byl dobře tolerován [140]. .

Nipocalimab (M281) také dokončil studii fáze II generalizované MG s pozitivními výsledky a v současné době probíhá nábor studie fáze II s thebatoclimabem (HBM9161) [119,132,204].

Efgartigimod je zkoumaný fragment protilátky zacílený na neonatální Fc receptor (FcRn) s pozitivními výsledky v dokončených studiích fáze II a III s generalizovanou MG [125,126].

Ve studii fáze II všichni pacienti léčení efgartigimodem vykazovali rychlý pokles hladin anti-AChRautoprotilátek a 9 z 12 pacientů léčených efgartigimodem vykazovalo rychlé a dlouhodobé zlepšení ve všech 4 měřeních účinnosti (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, Quantitative Myasthenia Gravis a Myasthenia Gravis Kompozitní skóre závažnosti onemocnění a revidovaná 15-položka stupnice kvality života Myasthenia Gravis) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com