Monoklonální protilátky jako neurologická terapeutika 5. část

7.2. Anafylaktické reakce

Skutečné anafylaktické reakce vyžadují vývoj anti-mAb protilátek IgEisotypu.

Všichni víme, že alergické reakce mohou způsobit nepříjemné příznaky, jako jsou bolesti hlavy, ucpaný nos a svědění. Věděli jste ale, že alergické reakce mohou ovlivnit i naši paměť? Když je tělo postiženo alergickou reakcí, chemické reakce, které produkuje, ovlivňují mozek, což může způsobit řadu negativních účinků, včetně problémů s pamětí.

Existuje však několik kroků, které můžeme podniknout, abychom snížili dopad alergických reakcí na naši paměť. Za prvé, můžeme snížit dopad alergických reakcí přijetím některých zdravých životních stylů, jako je pravidelné cvičení, dodržování zdravé stravy a dostatek spánku. Tato opatření mohou zlepšit náš imunitní systém, tím snížit rozsah alergických reakcí a snížit tak jejich dopad na naši paměť.

Za druhé můžeme také vyhledat pomoc lékaře, abychom zmírnili příznaky alergických reakcí. Lékař může doporučit některé léky ke zmírnění příznaků, jako jsou antipruritika, antihistaminika a steroidy. Tyto léky mohou snížit reakci těla na alergeny, a tím snížit reakci mozku na chemické reakce, a tím zlepšit naši paměť.

Stručně řečeno, ačkoli alergické reakce mohou poškodit naši paměť, existuje několik pozitivních kroků, které můžeme podniknout ke snížení jejich účinků. Osvojením si zdravého životního stylu a vyhledáním pomoci u lékaře můžeme zlepšit zdraví našeho těla a mozku, a tím zlepšit naši paměť. Odložme své starosti, čelme jim pozitivně, udržujme si veselou náladu a žijme zdravý a šťastný život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit naši paměť a Cistanche nám může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinek Cistanche pochází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Podle Joint Task Force on Practice Parameters je anafylaxe definována jako „okamžitá systémová reakce, ke které dochází, když je dříve senzibilizovaný jedinec znovu vystaven alergenu (2010) [232].

Vzhledem k tomu, že pro produkci IgE je nutná počáteční expozice antigenu, neočekávají se anafylaktické reakce během první infuze mAb, s výjimkou vzácného případu, kdy již existující IgE zkříženě reagují s infuzí mAb [233].

Anti-mAb IgE typicky zprostředkovávají dušnost, tlak na hrudi, hypotenzi, bronchospasmus a kopřivku. Dokonce i plně lidské mAb mohou způsobit alergické reakce kvůli přítomnosti sacharidových skupin na jejich těžkém řetězci [233].

Anafylaktoidní reakce nebo nealergická anafylaxe jsou definovány jako reakce připomínající klinický obraz anafylaxe, ale nejsou zprostředkované IgE. Vyskytují se spíše prostřednictvím přímé neimnonimunitní mediátorů z žírných buněk a/nebo bazofilů nebo jsou výsledkem přímé aktivace komplementu [234,235].

Pseudoalergie související s aktivací komplementu (CARPA) je formou anafylaktoidní reakce, která je výsledkem aktivace systému komplementu a uvolňování anafylatoxinů C3a, C5a a C5b-9, které spouštějí degranulaci žírných buněk a bazofilů. Rituximab a infliximab patří mezi mAb, které mohou způsobit CARPA [236,237].

7.3. Syndrom uvolňování cytokinů (CRS)

Syndrom uvolňování cytokinů (CRS) je systémová zánětlivá reakce spojená s určitými infekcemi a léky. Na rozdíl od imunitně zprostředkovaných hypersenzitivních reakcí je vývoj syndromu uvolňování cytokinů (CRS) do značné míry závislý na buněčné zátěži a typu buněk, na které je mAb zaměřena, spíše než na jejích alergenních vlastnostech [238].

MAb aktivující T buňky s největší pravděpodobností způsobují CRS, ke kterému dochází, když aktivované bílé krvinky uvolňují velké množství prozánětlivých cytokinů, včetně B buněk, T buněk, přirozených zabíječů, makrofágů, dendritických buněk a monocytů [239].

Může mít velmi různorodou prezentaci od mírných příznaků podobných chřipce až po těžkou život ohrožující přestřelující zánětlivou odpověď s oběhovým šokem, vaskulárním únikem, diseminovanou intravaskulární koagulací, syndromem kapilárního úniku, syndromem podobným hemofagocytární lymfohistiocytóze a selháním víceorgánového systému [239] ].

Těžký CRS může být spojen s cytopeniemi, zvýšeným kreatininem a jaterními enzymy, narušenou koagulací a zánětlivými parametry, jako je zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů (SRE) a C-reaktivní protein (CRP) [240].

V mnoha ohledech lze CRS považovat za extrémní formu infuzní reakce, i když CRS může být zpožděn o dny nebo dokonce týdny po infuzi. Těžký život ohrožující CRS byl popsán u mAb používaných k léčbě hematologických malignit, jako je rituximab a alemtuzumab, které jsou také indikovány jako DMT pro roztroušenou sklerózu [241].

Protokoly profylaktické infuze, jako v případě rituximabu, ocrelizumabu a alemtuzumabu, zahrnují kortikosteroidy zaměřené na prevenci nebo minimalizaci CRS.

7.4. Imunogenicita a neutralizace MAb

Mabs jsou někdy rozpoznány jako alogenní a tvoří se proti nim protilátky proti léčivům (ADA). Tvorba ADA může vést k neutralizaci mAb, rychlé eliminaci a ztrátě účinnosti, alergickým reakcím a zvýšeným nákladům na léčbu.

Čím jsou mAb imunogenní, tím je pravděpodobnější tvorba ADA, což vysvětluje, proč se ADA s větší pravděpodobností tvoří proti chimérickým než lidským mAb, včetně infliximabu a adalimumabu [242].

Navzdory větší podobnosti humanizovaných mAb s homologními mAb si tyto proteiny zachovávají potenciální imunogenicitu, zvláště když jsou použity jako monoterapie.

V případě anti-CD49d mAb natalizumab byly ADA identifikovány až u 9 % pacientů s RS, z nichž u 6 % byla přítomnost ADA trvalá [58].

U pacientů s ADA často dochází k průlomovým relapsům, volný natalizumab již není detekovatelný a jeho cílový antigen (CD49d) je upregulován [59,60].

Důkazy naznačují, že vysoké titry ADA proti natalizumabu vysoce svědčí pro trvalou antinatalizumabovou imunizaci, zatímco nízké hladiny jsou přechodné [37,38,61,62].

Na druhou stranu v případě alemtuzumabu se u 29 % pacientů v CARE-MS I/II vytvořily protilátky proti alemtuzumabséru po 1 roce bez známek ztráty účinnosti [11,12].

Podobně v klinických studiích s erenumabem, lidským anti-CGRP receptorem mAb, se u 2–8 % pacientů vyvinuly ADA, ale pouze u malého procenta pacientů bylo hlášeno, že mělo neutralizující protilátky proti erenumabu a jejich přítomnost nebyla spojena se sníženou účinností nebo zvýšeným výskytem nežádoucích účinků [35,37–39].

Podobně byly v klinických studiích s antiCGRP peptidem mAb galcanezumab ADA detekovány u 2,6–12,4 % pacientů a jejich titr neovlivnil koncentrace galkanezumabu, koncentrace peptidu souvisejícího s kalcitoninovým genem ani účinnost galcanezumabu [48].

Neurologové by si měli být vědomi možnosti rozvoje ADA, což v některých případech může vysvětlit selhání léčby nebo průlomové onemocnění.

7.5. Oportunní infekce

MAb ovlivňující imunitní funkci deplecí buněčných populací (např. alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) nebo blokováním migrace imunitních buněk přes endoteliální bariéry (např. natalizumab) byly spojovány s výskytem oportunních infekcí.

Rozvoj progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) v důsledku infekce JCV u 3 pacientů s RS ve studii fáze III s natalizumabem vedl k jeho stažení z trhu, který měl být znovu uveden na trh v červnu 2006 s upozorněním, že bude používán jako monoterapeutičtí hospitalizovaní pacienti s recidivujícími formami MS [56,243].

Zdá se, že celkové riziko rozvoje PML se zvyšuje s přítomností protilátek proti JCV, délkou léčby (zejména nad 2 roky) a předchozím užíváním imunosupresiv a pohybuje se od 0,07 na 1000 případů u JCV (-) pacientů na 10 z 1000 u pacientů s JCV (+) vystavených natalizumabu po dobu delší než 61 měsíců [244].

Prodloužený interval dávkování natalizumabu na přibližně každých 6 týdnů místo schváleného dávkování každé 4 týdny může být strategií pro snížení rizika, která prokazatelně snižuje riziko PML a prokazuje zachování klinické účinnosti [63].

PML byla také hlášena s jinými mAb, včetně rituximabu a ocrelizumabu [70,245]. Léčba natalizumabem je také spojována s kryptokokovou meningitidou a reaktivací latenttuberkulózy [64,65].

Při léčbě alemtuzumabem u pacientů s RS byly také hlášeny případy reaktivace latentní tuberkulózy, a proto je doporučován screening tuberkulózy před léčbou [48].

Kromě toho byly u pacientů s RS alemtuzumabinem hlášeny také infekce Pasteurela, infekce spirochetami, kandidóza jícnu, mozková nokardióza, Listeria meningitis, pneumonie způsobená Pneumocystis a reaktivace viru varicella-zoster (VZV) [246–250].

Jak alemtuzumab, tak ocrelizumab byly spojeny se statisticky významným zvýšením celkového rizika infekce, většinou mírné nebo střední závažnosti, zatímco infekce nebyly v klinických studiích s natalizumabem statisticky významně zvýšeny [56,66].

7.6. Malignity

Klíčovou úlohou adaptivní imunitní reakce je bojovat proti rozvoji rakoviny. Nicméně účinek mAb s imunokompromitujícím nebo imunosupresivním účinkem na pravděpodobnost rozvoje malignit je méně než jasný.

Ve své studii fáze III s primárně progresivní RS ocrelizumabem, anti-CD20, mAb s deplecí B buněk zaznamenala 11 případů malignity v rameni s aktivní léčbou, z nichž čtyři byly adenokarcinomy prsu [69].

Ačkoli čísla nepodporují statisticky zvýšený výskyt karcinomu prsu, souhrn údajů o přípravku (SPC) uznává, že tuto možnost nelze opomíjet a doporučuje se, aby ženy užívající ocrelizumab dodržovaly standardní screening karcinomu prsu podle místních doporučení [71]. Je zajímavé, že v observační otevřené studii rituximabu, další anti-CD20 mAb u pacientů s revmatoidní artritidou sledovaných po dobu 9,5 roku, nebyl zaznamenán zvýšený výskyt rakoviny [106].

Navzdory nejistotám ohledně potenciálního rizika karcinogenity spojeného s imunokompromitujícími mAb používanými v neurologii, které si zaslouží další hodnocení, celkový poměr přínosů a rizik ve schválené indikaci pravděpodobně není významně ovlivněn.

7.7. Sekundární autoimunita

Mab zacílené na epitopy související s imunitou byly také spojovány s výskytem různých autoimunitních poruch. Sekundární imunitní onemocnění SeconA namířené primárně proti centrálnímu nervovému systému, játrům a kůži vedlo v roce 2018 k vysazení daklizumabu.

Jednalo se zejména o ekzematózní kožní léze, ale také vyrážku spojenou s eozinofilií a orgánovým postižením (DRESS syndrom), fulminantní hepatitidu, autoimunitní evaskulitidu a encefalitidu s anti-NMDA a anti-GFAP autoprotilátkami [24–26].

Je lákavé spojit zacílení na receptor CD25 přítomného také na CD4+CD25+FoxP3+ regulačních T buňkách a jejich následný pokles s výskytem výše uvedených autoimunitních stavů při léčbě daklizumabem [27,251 ].

Nicméně mezi mAb používanými v neurologii se u alemtuzumabu nejčastěji setkáváme se sekundární autoimunitou. Během sledování trvajícího až 10 let se u téměř poloviny pacientů s RS léčených alemtuzumabem rozvinulo autoimunitní onemocnění [252,253].

Nejčastěji postiženým orgánem byla štítná žláza, až u 29 % pacientů se rozvinula tyreoiditida [254], následovala idiopatická trombopenická purpura (ITP) [255] a Goodpastureův syndrom s autoprotilátkami proti bazální membráně glomerulů [256].

U alemtuzumabu bylo hlášeno mnoho dalších autoimunitních stavů včetně imunitně zprostředkované neutropenie a autoimunitní hemolytické anémie [257], diabetes mellitus 1. typu [258], Stillova choroba [259], myositida [260] a alopecia areatauniversalis [261].

Ačkoli většina autoimunitních stavů spojených s alemtuzumabem je zprostředkována autoprotilátkami, některé další, jako je vitiligo související s alemtuzumabem, jsou zprostředkované T-buňkami [262]. Jak alemtuzumab spouští autoimunitní onemocnění, zůstává nejasné.

Po počáteční depleci CD52+ T a B lymfocyty různých klonálních specificit postupně rekonstituují adaptivní imunitní systém, přičemž B lymfocyty vykazují rychlejší rekonstituci a přestřelovací odpověď, což může vysvětlit autoimunitu zprostředkovanou autoprotilátkami.

Kromě toho existují důkazy o úloze interleukinu IL–21 v řízení proliferace chronicky aktivovaných, oligoklonálních, efektorových paměťových T buněk v autoimunitě po bevacizumabu [263].

Kromě toho bylo zjištěno, že infliximab exacerbuje roztroušenou sklerózu ve studii fáze II, která vedla k zastavení jeho klinického vývoje pro RS [182] a CNSdemyelinizační onemocnění je uznávanou potenciální komplikací použití anti-TNF látek k léčbě revmatického a zánětlivého onemocnění střev. [264,265].

7.8. Shrnutí bezpečnosti

Nežádoucí reakce související s MAb mohou být do určité míry předvídatelné podle jejich cílové specifičnosti a mechanismu účinku, ale v mnoha případech zůstávají nežádoucí reakce související s mAb nepředvídatelné (např. natalizumab spojený s hepatotoxicitou) [67].

Výskyt nežádoucích účinků dočasně a/nebo mechanicky spojených s podáváním léčby a jejich vývoj po přerušení léčby by měly vyvolat podezření na možnou nežádoucí reakci na lék.

Program klinického vývoje a sledování farmakovigilance po uvedení na trh jsou jedinými garanty bezpečnosti. Opodstatněná je odbornost ošetřovatelů neurologů v používání a implementaci strategií pro zmírnění rizik mAb a vigilance.

8. Závěrečné poznámky

Použití mAb v neurologické terapii se rychle rozšiřuje. Mnoho moremAb je v různých fázích vývoje, což naznačuje, že jejich použití se pravděpodobně v nadcházejících letech ještě více rozšíří. Pokroky v dešifrování molekulárních mechanismů neurologických onemocnění řídí identifikaci nových pravděpodobných terapeutických cílů.

MAbs se vyznačují vynikající cílovou specifitou spolu s řadou možností různých mechanismů působení, které poskytují současné technologie molekulárního inženýrství.

Tyto vlastnosti dělají z mAb přesné nástroje s neomezeným potenciálem působit na identifikované klíčové patogenetické cíle. Neurologické indikace mAb již nejsou omezeny na imunologické cíle.

MAbs mají nyní primární roli v profylaktické léčbě migrény a jsou vyvíjeny jako léčba modifikující onemocnění pro neurodegenerativní stavy, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba.

Je nezbytné, aby neurologové získali dostatečné znalosti o svých indikacích, potenciálních vedlejších účincích a strategiích, aby minimalizovali rizika spojená s mAb.

Autorské příspěvky: Všichni autoři se podíleli na koncepci a designu rukopisu.

PG: Literární rešerše a příprava původního návrhu. MP: literární rešerše, příprava obrázků a tabulek, revize a redakce rukopisu. VS: literární rešerše, revize rukopisů a redakce. DDM: revize a úpravy rukopisu.

DP: literární rešerše, psaní rukopisů, revize a editace. Všichni autoři komentovali předchozí verze rukopisu. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování. Žádný zdroj financování neměl žádnou roli při výběru tématu, přípravě, psaní nebo publikaci tohoto článku.

Střet zájmů: Autoři potvrzují, že obsah tohoto článku není ve střetu zájmů. PG a MP nehlásí žádné zveřejnění. VS je zaměstnancem Sanofi ve Francii.

Práce však probíhala v době mého předchozího zaměstnání jako nezávislý konzultant.

Žádný vyjádřený názor nereprezentuje SanofSanofi'sion. Společnost DM obdržela konzultační, řečnické a cestovní granty od společností Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar a Teva.

DP obdržela konzultační, řečnické a cestovní granty od společností Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar a Teva.

Reference

1. Köhler, G.; Milstein, C. Kontinuální kultury fúzovaných buněk vylučujících protilátku předem definované specificity. Nature 1975, 256, 495–497.[CrossRef] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonální protilátky definující charakteristické povrchové antigeny lidských T buněk. Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Chimérické molekuly lidské protilátky: Myší domény vázající antigen s doménami lidské konstantní oblasti. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; White, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Weaver, R.; Cairelli, S.; a kol. Rituximab: První monoklonální protilátka schválená pro léčbu lymfomu. Curr. Pharm. Biotechnol. 2000, 1, 1–9.[CrossRef] [PubMed]

5. Jones, PT; Vážený, PH; Foote, J.; Neuberger, MS; Winter, G. Nahrazení oblastí určujících komplementaritu v lidské protilátce těmi z myši. Příroda 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Vývoj terapeutických protilátek pro léčbu nemocí. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Použití alemtuzumabu u relabující a refrakterní chronické lymfocytární leukémie: Historie a diskuse o budoucím racionálním použití. Ther. Adv. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Karlín, L.; Coiffier, B. Ofatumumab v léčbě non-Hodgkinových lymfomů. Expert Opin. Biol. Ther. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab u revmatoidní artritidy: Účinnost, bezpečnost a její místo v terapii. Ther. Adv. Chronic Dis. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; jezero, SL; Moran, S.; Margolin, DH; jezero, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; a kol. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a u časné roztroušené sklerózy. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdová, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Fisher, E.; a kol. Alemtuzumab versus interferon beta 1a jako léčba první volby u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou: randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Fox, EJ; Hartung, HP; Havrdová, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; a kol. Alemtuzumab pro pacienty s relabující roztroušenou sklerózou po terapii modifikující onemocnění: Randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com