Molekulární mechanismy poruch metabolismu lipidů u chronického onemocnění ledvin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi a kol

1. ABSTRAKT

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je progresivní stav vyznačující se protrahovaným poškozením ledvin, které může časem vést k onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD). CKD lze kategorizovat do různých stadií na základě rozsahu renálního poškození a stupně renální dysfunkce, přičemž ESRD vyžadující renální substituční terapii považováno za konečné stadium. Je důležité poznamenat, že CKD ve všech svých formách je spojena s akcelerovanou aterosklerózou, kardiovaskulárním (KV) onemocněním a špatnými KV výsledky. Zatímco k vysokému riziku KV mortality u této populace pacientů přispívá řada faktorů, dyslipidémie je považována za klíčového hráče v patogenezi KV onemocnění u CKD. Molekulární mechanismy odpovědné za poruchy lipidů související s CKD jsou jedinečné a značně ovlivněné stádiem renálního onemocnění, přítomností a stupněm proteinurie a u pacientů s ESRD modalitou renální substituční terapie. Tento článek poskytuje podrobný přehled molekulárních mechanismů, které způsobují dyslipidémii, a povahu lipidových poruch spojených s CKD a ESRD.

Cistanche deserticola zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

2. ÚVOD

Prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD) celosvětově stále narůstá a odhaduje se, že ve Spojených státech (USA) je přibližně 25 milionů pacientů se středně těžkým až závažným onemocněním ledvin (stadium III-V) (1). Navíc nedávné odhady projekcí naznačují, že Čína může mít v blízké budoucnosti vyšší prevalenci pacientů s CKD než USA (2, 3). CKD je proto globální epidemií s významnými společenskými, zdravotními a ekonomickými důsledky, jejichž plný dopad je třeba plně realizovat. Je důležité poznamenat, že zatímco progresivní ztráta renálních funkcí u CKD významně přispívá k morbiditě a mortalitě, většina těchto pacientů podlehne KV onemocnění a jeho komplikacím spíše než selhání ledvin (4). Pochopení mechanismů odpovědných za kardiovaskulární onemocnění a mortalitu související s CKD má proto významnou preventivní a terapeutickou hodnotu. V tomto ohledu je dobře známo, že onemocnění ledvin a poranění jsou spojeny s podstatnými změnami v metabolismu lipidů a profilu plazmatických lipoproteinů. Zatímco KVO asociované s CKD je komplexní s mnoha prvky přispívajícími k jeho patogenezi, je pravděpodobné, že dyslipidémie je jedním z faktorů, který hraje kauzativní roli v KV komplikacích CKD včetně rozvoje a progrese aterosklerózy (5) (6, 7). Existuje několik důležitých faktorů, které mohou změnit metabolismus lipidů a ovlivnit povahu abnormalit lipidů pozorovaných u pacientů s CKD. Patří mezi ně stadium a závažnost onemocnění ledvin, přítomnost a stupeň proteinurie a vlastnosti jedinečné pro každou modalitu terapie náhrady ledvin. I když se stručně zmíníme o některých jedinečných rysech dyslipidémie spojené s proteinurií a specifických modalitách renální substituční terapie, podrobná diskuse o těchto tématech přesahuje rámec tohoto přehledu. V tomto rukopisu poskytujeme přehled o povaze poruch lipidů a molekulárních mechanismech odpovědných za tyto abnormality u pacientů s CKD. faktor

3.1. Dyslipidémie CKD a ESRD

Dyslipidémie u většiny pacientů s CKD bez významné proteinurie au pacientů s ESRD udržovaných na hemodialýze je charakterizována hypertriglyceridémií, zvýšenými plazmatickými hladinami lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteinů se střední hustotou (IDL) a zbytky chylomikronů, akumulací oxidovaných lipidů a lipoproteinů, nízké plazmatické koncentrace apolipoproteinu I (ApoAI) a hladiny cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) (obr. 1) (8–10). Na rozdíl od pacientů s těžkou proteinurií, kteří mají hypercholesterolemii, jsou hodnoty sérového cholesterolu a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) cholesterolu u pacientů s ESRD udržovaných na hemodialýze au pacientů s CKD bez nefrotického rozsahu proteinurie často v rámci nebo pod normálními limity. Jejich LDL je navíc vysoce aterogenní a skládá se z částic s malou hustotou obsahující významné množství zbytkových triglyceridů (10–12). Kromě toho je plazmatická koncentrace lipoproteinu(a), (Lp(a)), zejména nízkomolekulárního Lp(a), zvýšená a přispívá k riziku kardiovaskulárních příhod u pacientů s CKD/ESRD (13, 14). Pacienti s CKD s významnou proteinurií však často vykazují hypercholesterolemii a zvýšené plazmatické koncentrace LDL. Podobně ztráty proteinu v tekutině z peritoneální dialýzy mohou vést k hypercholesterolemii a zvýšené hladině LDL u pacientů s ESRD udržovaných na peritoneální dialýze (15, 16). A konečně, hladina HDL v plazmě je zvýšená u menšiny pacientů s ESRD, kteří vykazují paradoxně vyšší riziko celkové a kardiovaskulární mortality (17).

3.1.1. Změny v metabolismu triglyceridů a lipoproteinů bohatých na triglyceridy

Abychom porozuměli patogenezi abnormálního metabolismu triglyceridů u CKD, poskytujeme stručný přehled fyziologických procesů, které jsou klíčové pro homeostázu triglyceridů za normálních podmínek. Hlavními prostředky pro transport a dodání triglyceridů v plazmě jsou lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikrony. Tyto lipoproteiny bohaté na triglyceridy poskytují životně důležitý zdroj mastných kyselin pro buňky/tkáně v těle, které na ně spoléhají při výrobě a ukládání energie. Mastné kyseliny absorbované ve střevě enterocyty jsou sestaveny do triglyceridů a inkorporovány do apolipoproteinu B-40 (ApoB-40) ve střevních buňkách tvořících nascentní chylomikrony, které jsou pak uvolňovány do lymfatického a případně systémového oběhu. Mezitím jsou jaterní triglyceridy zabaleny spolu s estery cholesterolu a fosfolipidy do apolipoproteinu B-100 (ApoB-100), aby vytvořily vznikající VLDL a uvolňovaly se do oběhu. Právě v séru získávají VLDL a chylomikrony apolipoprotein E (ApoE) a C (Apoc) z lipoproteinu s vysokou hustotou bohatého na estery cholesterolu-2 (HDL-2). Získání těchto apolipoproteinů je kritickým krokem v normálním metabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy vzhledem k tomu, že jejich vazba na endoteliální povrch v kapilárách je závislá na ApoE. Po navázání na endotel kapilár v periferních tkáních se prostřednictvím apolipoproteinu CII (ApoCII) aktivuje enzym lipoprotein lipáza (LPL), který je zodpovědný za hydrolýzu obsahu triglyceridů a uvolňování mastných kyselin z těchto lipoproteinů. Uvolňování mastných kyselin působením LPL vede k přeměně VLDL na lipoprotein se střední hustotou (IDL) a chylomikronů na zbytky chylomikronů. Většina mastných kyselin uvolněných při tomto procesu je vychytávána sousedními buňkami a buď skladována, nebo využívána jako zdroj energie. Mezitím IDL a zbytky chylomikronů znovu vstupují do oběhu, kde jsou zbytky chylomikronů nakonec odstraněny jaterním proteinem souvisejícím s lipoproteinem o nízké hustotě (LDL) (LRP). V případě IDL podléhá další změně, když se obsah triglyceridů a fosfolipidů vymění za ester cholesterolu z HDL-2 působením proteinu přenosu esteru cholesterolu (CETP). Kromě toho je obsah triglyceridů a fosfolipidů v IDL dále odstraňován enzymem jaterní lipázou pro příjem játry. Poslední kroky vedou k vyčerpání triglyceridové složky a obohacení IDL estery cholesterolu, které vedou k jeho transformaci na LDL, lipoprotein, který normálně neobsahuje významná množství triglyceridů. Je důležité poznamenat, že část cirkulujícího obsahu VLDL může být také odstraněna receptorem VLDL, členem rodiny receptorů LDL, který váže a internalizuje VLDL. Tento receptor je vysoce exprimován v tkáních, jako jsou myocyty a adipocyty, které jsou závislé na triglyceridech pro produkci a skladování energie (18, 19).

přínos cistanche: léčit onemocnění ledvin

Je dobře známo, že CKD je spojeno se zhoršenou clearance chylomikronů, VLDL a jejich zbytků, což vede k významnému zvýšení sérových triglyceridů (20). Existuje několik molekulárních mechanismů, které tyto abnormality vysvětlují. Za prvé, dochází k významnému snížení VLDL receptorů, které může vést ke snížení clearance VLDL [21–23]. To bylo prokázáno ve studiích na zvířatech s experimentálním CKD, u kterých byla exprese mRNA v srdečním a kosterním svalu a abundance proteinu VLDL receptoru významně snížena ve srovnání s kontrolami (21). Tato zjištění jsou dále podpořena nedávnými důkazy, které odhalily, že zvýšené hladiny VLDL a chylomikronů u diabetických pacientů s CKD jsou spojeny se sníženou produkcí VLDL ApoB-100 v játrech, a proto se jako hlavní příčina identifikuje spíše snížené odstraňování apolipoproteinu než zvýšená syntéza hypertriglyceridémie u této populace pacientů (24). Další kritický mechanismus zodpovědný za hypertriglyceridemii u CKD významně snížil hladinu a aktivitu enzymu LPL (25, 26). Jako rychlost omezující krok v hydrolýze mastných kyselin v chylomikronech a VLDL hraje LPL klíčovou roli v triglyceridovém a energetickém metabolismu. Podobně jako VLDL receptor je LPL vysoce exprimován v buňkách zapojených do energetického metabolismu. Enzym je syntetizován v buňkách a uvolňován do extracelulárního prostoru, kde se váže na endotel kapilár prostřednictvím interakce jeho kladně nabitých domén vázající heparin se záporně nabitými proteoglykany heparansulfátu (27). Toho je dosaženo především prostřednictvím endotelu odvozeného glykosylfosfatidylinositolu ukotveného vazebného proteinu 1 (GPIHBP1), který kromě toho, že slouží jako ligand pro vazbu chylomikronů, ukotvuje LPL na endotel (28, 29). To umožňuje LPL navázat kontakt a zprostředkovat hydrolýzu triglyceridů v chylomikronech a VLDL. Funkce LPL je typicky hodnocena měřením její enzymatické aktivity ve tkáni nebo plazmě ošetřené heparinem za předpokladu, že heparin může uvolnit a uvolnit LPL z endotelu. Jak již bylo zmíněno dříve, obsah ApoCII v lipoproteinech bohatých na triglyceridy hraje klíčovou roli v tomto procesu aktivací LPL. To je v kontrastu s apolipoproteinem CIII (ApoCIII), u kterého bylo prokázáno, že inhibuje funkci LPL. Molekulární mechanismy, které jsou základem snížené exprese a aktivity LPL u CKD, jsou několikanásobné. Za prvé, poměr ApoCIII k ApoCII je významně zvýšen u pacientů s CKD, což vede k celkovému inhibičnímu účinku na aktivitu LPL (9, 30). Dále bylo prokázáno, že sekundární hyperparatyreóza, která se běžně vyskytuje u CKD a progresivně se stává závažnějším s postupujícím onemocněním ledvin, snižuje expresi LPL mRNA a její nadbytek proteinů u zvířat s experimentálním CKD (31–35). Škodlivý dopad hyperparatyreózy na hladinu LPL byl dále potvrzen ve studiích, které ukázaly, že post-heparinová plazmatická lipolytická aktivita je významně zlepšena u zvířat s CKD, která podstoupila paratyreoidektomii (36). Dalším důležitým mechanismem odpovědným za dysfunkci LPL u CKD je deficit GPIHBP1. Jak již bylo zmíněno dříve, GPIHBP1 hraje klíčovou roli ve funkci a metabolismu LPL ukotvením LPL k endotelu a zvýšením jeho interakce s lipoproteiny bohatými na triglyceridy, jako jsou chylomikrony. Bylo prokázáno, že zvířata s experimentálním CKD mají ve srovnání s normálními kontrolami významnou redukci exprese mRNA a nadbytku proteinu GPIHBP1 v kosterním svalu, myokardu a tukové tkáni (37). Studie u pacientů s ESRD na udržovací hemodialýze rovněž potvrdily výrazné snížení plazmatické postheparinové lipolytické aktivity [38–40]. Předpokládá se, že heparinová antikoagulace používaná k prevenci srážení v hemodialyzačním okruhu způsobuje uvolňování a degradaci LPL vázaného na endotel, což nakonec vede k deficitu LPL (41). Kromě toho heparinizace pacientů na hemodialýze vede k uvolňování proteinů podobných angiopoetinu (ANGPTL) 3 a 4, které následně způsobují hypertriglyceridemii. ANGPTL4 je glykoprotein, který je exprimován v játrech, tenkém střevě, kosterním svalu, myokardu a tukové tkáni (42, 43). Vazba ANGPTL4 na LPL vede ke konverzi LPL z aktivního dimeru na neaktivní monomer, což vede k inhibici LPL. V důsledku toho upregulace ANGPTL4 způsobuje poškození metabolismu VLDL a chylomikronů a podporuje hypertriglyceridémii prostřednictvím inaktivace LPL. Bylo prokázáno, že plazmatické hladiny ANGPTL4 u pacientů s ESRD na udržovací hemodialýze jsou několikanásobně vyšší než u kontrolních subjektů a pozitivně korelují s hladinami bezsérových mastných kyselin (44). Je také důležité poznamenat, že ANGPTL4 inhibuje jaterní lipázu, čímž omezuje odstraňování obsahu HDL a IDL triglyceridů játry, což může dále zvyšovat plazmatickou koncentraci triglyceridů (45). Škodlivé účinky ANGPTL4 a ANGPTL3 na LPL zmírňuje GPIHBP1, který stabilizuje tento enzym a zabraňuje jeho inhibici (46). Zvýšené sérové ​​koncentrace ANGPTL4 a 3 spolu se sníženým množstvím proteinů GPIHBP1 proto společně způsobují významnou dysfunkci LPL u CKD a ESRD (47). Je třeba také poznamenat, že u pokročilého CKD se běžně vyskytují další faktory, které snižují expresi a aktivitu LPL, jako je inzulinová rezistence, snížená fyzická aktivita a snížená konverze tyroxinu (T4) na trijodtyronin (T3), a proto mohou přispívat k nedostatku LPL (48 –51). Dalším důležitým mechanismem odpovědným za abnormální metabolismus triglyceridů u CKD je deficit proteinu souvisejícího s LDL receptorem (LRP). Exprese genu LRP v játrech a abundance proteinu jsou u zvířat s experimentálním CKD ve srovnání s kontrolami významně sníženy (52).

Intracelulární enzym, 11beta hydroxysteroiddehydrogenáza (11beta-HSD), katalyzuje přeměnu inertního kortizonu na aktivní kortizol a kortikosteron. 11beta-HSD typu 1, který je převládající verzí 11beta-HSD ve většině buněk, katalyzuje regeneraci aktivních glukokortikoidů a tím zesiluje buněčné působení glukokortikoidů. 11beta-HSD1 je široce exprimován v játrech, tukové tkáni, svalech, pankreatických ostrůvcích, dospělém mozku, zánětlivých buňkách a gonádách (53). Nedávné experimenty in vitro a studie in vivo na zvířecích modelech CKD prokázaly, že CKD vede ke zvýšení jaterního 11beta-HSD1, což amplifikací intracelulární glukokortikoidní signalizace přispívá k upregulaci lipogenních genů, akumulaci intracelulárních lipidů a zvýšení sérové ​​glukózy, mastné kyseliny a triglyceridy (54, 55).

Celkově vzato je hypertriglyceridémie CKD způsobena řadou mechanismů včetně deficitu a dysfunkce LPL a LRP, deficitu VLDL receptoru a upregulace jaterního 11beta-HSD typu 1 (viz obrázek 2).

3.1.2. Změny v cholesterolu a metabolismu lipoproteinů s nízkou hustotou

Dva zdroje cholesterolu jsou vstřebávání z potravy a endogenní produkce. Endogenní produkce cholesterolu je typicky kompenzována jeho katabolismem prostřednictvím přeměny na žlučové kyseliny. Enzym omezujícím rychlost v biosyntéze cholesterolu je HMG-CoA reduktáza a enzym omezující rychlost v katabolismu cholesterolu je cholesterol 7alfa hydroxyláza. Estery cholesterolu produkované játry nebo jinými periferními tkáněmi jsou transportovány v séru prostřednictvím lipoproteinů bohatých na estery cholesterolu, zejména LDL. Za normálních podmínek je velká většina částic IDL přeměněna na LDL působením enzymů, jako je LPL, CETP a jaterní lipáza. Tento proces vede k obohacení cholesterolu a extrakci zbytkového obsahu triglyceridů v IDL, a tím k jeho přeměně na LDL. LDL částice jsou odstraněny z oběhu prostřednictvím LDL receptoru, který je exprimován v játrech a periferních tkáních včetně makrofágů a mezangiálních buněk. V játrech je nově syntetizovaný nebo importovaný cholesterol esterifikován acyl-CoA cholesterolacyltransferázou (ACAT), která umožňuje jeho intracelulární skladování v cytoplazmatických váčcích nebo balení a sekreci ve VLDL. Podporou esterifikace a intracelulární retence cholesterolu v periferních tkáních může zvýšená aktivita ACAT podporovat lipidovou toxicitu a tvorbu pěnových buněk. Kromě toho, snížením intracelulárního volného cholesterolu hraje ACAT důležitou roli v transkripční a posttranslační regulaci mechanismu buněčné produkce cholesterolu. Chronické onemocnění ledvin v nepřítomnosti těžké proteinurie významně nemění expresi ani aktivity HMG CoA reduktázy ani cholesterol 7alfa-hydroxylázy (56). To je v kontrastu s CKD s proteinurií nefrotického rozsahu, která vede k významné up-regulaci exprese genu HMG-CoA reduktázy, nadbytku proteinu a enzymatické aktivitě (57). Kromě toho pacienti s ESRD udržovaní na chronické peritoneální dialýze také vykazují podobný profil sérových lipidů vzhledem k tomu, že významná ztráta proteinu v odtoku peritoneálního dialyzátu může napodobovat těžkou proteinurii (15). Bylo prokázáno, že exprese LDL receptoru v játrech je nezměněna v experimentálních modelech CKD bez významné proteinurie (56). V přítomnosti významné glomerulosklerózy a těžké proteinurie se však rozvíjí deficit jaterních LDL receptorů vedoucí k hypercholesterolemii (16). Mezitím se ukázalo, že CKD je spojena s významnou up-regulací exprese genu ACAT, nadbytkem proteinů a enzymatickou aktivitou v játrech, ledvinách a vaskulárních tkáních (58–60). Zvýšená aktivita ACAT vede k akumulaci intracelulárních lipidů, které mohou způsobit lipotoxicitu a aterosklerózu. Zatímco posledně uvedené abnormality mohou hrát roli v aberantním metabolismu cholesterolu u CKD, jemnější a přesto kritickou složkou dyslipidemie spojené s CKD zůstává defektní transformace IDL na LDL. Jak již bylo zmíněno dříve, deficity jaterní lipázy a LPL kosterního svalstva a tukové tkáně u CKD vedou ke zhoršené přeměně IDL bohatého na triglyceridy na LDL bohaté na cholesterol ochuzené o triglyceridy (22, 61). Proto je složení LDL u pacientů s pokročilým CKD pozměněno tak, že se většinou skládá z malých a hustých částic (small dense LDL), které obsahují abnormálně vysoké hladiny zbytkových triglyceridů (26, 62). Tyto LDL částice jsou podstatně náchylnější k oxidaci a obtížněji se odstraňují LDL receptory. V tomto ohledu také existují podstatné důkazy naznačující, že pokročilé CKD je spojeno se zvýšenými hladinami Lp(a v séru). Lp(a) je aterogenní a protrombotický lipoprotein, který se strukturálně skládá z modifikované částice LDL, která má vysoce glykosylovaný ApoA spojený s ApoB-100 disulfidovým můstkem. Lp(a) uplatňuje své aterogenní účinky podporou oxidace LDL, inhibicí fibrinolýzy prostřednictvím kompetice s vazebnými místy plasminogenu a usnadněním adheze monocytů (63–65). Zvýšené sérové ​​hladiny malých izoforem Lp(a) jsou považovány za rizikový faktor pro CVD a zvýšené koncentrace Lp(a) jsou rezistentní vůči lékům snižujícím hladinu lipidů, jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny). Bylo zjištěno, že hladiny Lp(a) v séru jsou zvýšené u pacientů s ESRD na hemodialýze a ukázalo se, že doba setrvání těchto částic v plazmě je dvojnásobná ve srovnání se subjekty bez CKD(66). Bylo zjištěno, že rychlost syntézy Lp(a) u těchto pacientů je podobná jako u kontrol, a proto je méně pravděpodobné, že zvýšená syntéza je faktorem zvýšených hladin Lp(a) v séru (67, 68). Na druhou stranu je pravděpodobné, že zvýšené hladiny Lp(a) v séru u CKD jsou způsobeny nedostatkem renálního katabolismu tohoto lipoproteinu. Tento předpoklad je podpořen pozorováním, že obnovení funkce ledvin transplantací je spojeno se sníženými hladinami Lp(a) (13). Protože rutinní metody používané k měření cholesterolu nerozlišují mezi LDL a Lp(a) odvozeným cholesterolem, měření LDL cholesterolu v séru odráží obsah cholesterolu v obou lipoproteinech. Proto, zatímco hladina LDL cholesterolu v séru může být u pacientů s pokročilým CKD v normálním rozmezí, jejich zvýšený obsah Lp(a) v séru může významně přispívat k celkovým naměřeným nebo vypočítaným hladinám LDL cholesterolu. Není proto překvapivé, že pacienti s pokročilým CKD a ESRD trpí významně zvýšeným rizikem KV onemocnění a mortalitou, přestože většina z nich postrádá hypercholesterolémii a zvýšené hladiny LDL cholesterolu, které byly tradičně spojovány s horšími KV výsledky (69 ). Lze si také představit, že akumulace proaterogenního Lp(a) a oxidovaných malých denzních LDL, které mohou přispívat k oxidačnímu stresu a zánětu CKD, významně ovlivní aterogenní diatézu u této populace pacientů bez ohledu na hladiny celkového a LDL cholesterolu v séru.

přínos cistanche: protizánětlivý

3.1.3. Změny v metabolismu lipoproteinů s vysokou hustotou

Existuje řada studií, které prokazují, že v obecné populaci jsou zvyšující se sérové ​​koncentrace HDL cholesterolu spojeny se sníženým rizikem KV onemocnění a mortalitou a lepšími výsledky (70, 71). HDL je skutečně mnohostranný lipoprotein, který nejenže hraje klíčovou roli při odstraňování přebytečného cholesterolu z periferní tkáně (reverzní transport cholesterolu), ale má také klíčové antioxidační, protizánětlivé a antitrombotické vlastnosti, které hrají klíčovou roli v jeho celkovém ochranný účinek. Důležitější než koncentrace HDL cholesterolu v séru jsou tedy jeho funkční vlastnosti. Význam tohoto bodu se stává zjevnějším vzhledem k nově se objevujícím důkazům, že za určitých podmínek, jako jsou chronické záněty u pacientů s pokročilým CKD, může být HDL přeměněn na prozánětlivou částici, která může hrát kauzální roli při KV onemocnění (72). Abychom porozuměli molekulárním procesům, kterými se HDL může stát dysfunkční, nejprve poskytneme stručný přehled procesů zapojených do metabolismu HDL a souvisejících funkcí za normálních podmínek.

Počátečním krokem při tvorbě HDL je syntéza jeho proteinové kostry, která je většinou tvořena ApoAI a v menší míře apolipoproteinem AII (ApoAII). Po vytvoření v játrech a střevech jsou tyto apolipoproteiny uvolňovány do oběhu, kde se vážou na jaterní a střevní transportér ATP-vazebných kazet A1 (ABCA-1) a získávají fosfolipidy a cholesterol, čímž tvoří rodící se (s chudým na lipidy) HDL částice (73–75). Navíc vazba vznikajícího HDL na ABCA-1 a ATP-vazebný kazetový transportér G1 (ABCG{9}}) na periferní tkáni (jako jsou makrofágy) vede k aktivaci cholesterolesterhydrolázy (CEH) a mobilizaci přebytku intracelulární cholesterol ve formě volného cholesterolu a jeho eflux na povrch částice HDL chudé na lipidy (73–77). Kromě toho HDL získává značné množství lipidů a fosfolipidů z cirkulujících lipoproteinů obsahujících ApoB (jako jsou chylomikrony a VLDL a IDL). Volný cholesterol je poté reesterifikován lecitin-cholesterol acyltransferázou (LCAT) a tato přeměna vytváří hydrofobní estery cholesterolu, které se zabudují do jádra diskoidní částice HDL chudé na lipidy, což je akce, kterou lze popsat jako „zatížení“ HDL. částice. Tento proces vede k transformaci diskoidního HDL3 chudého na lipidy na sférický HDL2 bohatý na estery cholesterolu, také známý jako zralý HDL (78). Zrání HDL je důležité vzhledem k tomu, že HDL chudý na lipidy může být odstraněn z oběhu a degradován jaterní beta řetězcovou ATP syntázou. HDL také přijímá triglyceridy z IDL a LDL výměnou za estery cholesterolu působením CETP. Následně jsou přebytečné lipidy a další náklad transportovány zpět do jater. HDL se v tomto bodě může vázat na své jaterní receptory včetně scavenger receptoru-B1 (SR-B1). Vazba HDL na SR-B1 nevede k jeho internalizaci; spíše ukotvuje a uvolňuje svůj obsah lipidů působením lipoproteinu a jaterní lipázy. Dokování HDL umožňuje, aby se následně uvolnil zpět do oběhu ve formě ochuzené o lipidy a triglyceridy, aby se tento cyklus opakoval (73–76). Tento proces, který zahrnuje odstranění přebytečných lipidů a triglyceridů z periferní tkáně (jako jsou lipidy nasycené makrofágy), které mají být metabolizovány v játrech, se nazývá reverzní transport cholesterolu a je kritickým aspektem funkce HDL. Kromě toho, pro zvrácení transportu cholesterolu má HDL řadu životně důležitých protizánětlivých, antioxidačních a antitrombotických vlastností (79). HDL komplex obsahuje velké množství proteinů včetně antioxidačních enzymů, jako je paraoxonáza-1 a glutathionperoxidáza, které mohou inhibovat/zvrátit oxidační poškození způsobené reaktivními formami kyslíku (ROS) (78). HDL má také antitrombotickou aktivitu prostřednictvím své asociace s acetylhydrolázou faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF) (80). Kromě toho přibývá důkazů, že HDL má prostřednictvím různých mechanismů důležitou protizánětlivou aktivitu (81). Například HDL sám o sobě může zabránit LDL nebo cytokiny indukované produkci prozánětlivých cytokinů, jako je monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1) (82, 83). Kromě toho jsou HDL a ApoAI schopny zabránit adhezi monocytů k endoteliálním buňkám snížením LDL-indukované exprese adhezních molekul, jako jsou adhezní molekuly vaskulárních buněk-1 a intercelulární adhezní molekuly-1 na endoteliálních buňkách a CD 11b na monocytech (84, 85). Ve skutečnosti významné protizánětlivé vlastnosti ApoAI vedly k potenciálnímu použití mimetických peptidů ApoAI jako terapeutického nástroje při léčbě různých zánětlivých stavů (86, 87). Zdravotní přínosy HDL protizánětlivé funkce jdou nad rámec jeho kardioprotektivní role, protože existují důkazy, že HDL může také hrát roli v prevenci/zvratu chronického systémového zánětu odstraněním oxidovaných fosfolipidů a mastných kyselin z jiných lipoproteinů a eliminací prozánětlivých látek. molekuly, jako jsou endotoxiny a sérový amyloid-A (SAA) (88–90). V důsledku toho má HDL řadu funkčních charakteristik, které přesahují jeho roli v reverzním transportu cholesterolu a významně přispívají k jeho celkovým ochranným účinkům.

přínos cistanche: léčba onemocnění ledvin a zlepšení funkce ledvin

Abnormální metabolismus a funkce HDL související s CKD mají tři složky. Za prvé, CKD je spojeno s významným nedostatkem ApoAI a HDL, což může vést ke snížení reverzního transportu cholesterolu a snížené funkci HDL. Za druhé, CKD je spojeno s defektním zráním HDL a narušeným reverzním transportem cholesterolu, který je řízen především narušeným efluxem cholesterolu zprostředkovaným ApoAI, nedostatkem LCAT a nadměrnou expresí ACAT. Konečně, CKD je spojeno s významným poklesem antitrombotické, antioxidační a protizánětlivé aktivity HDL, což může být příčinou a důsledkem oxidativní modifikace HDL, jak se ukazuje u pacientů s ESRD (91). V důsledku toho může nedostatek HDL, porucha zrání a dysfunkce HDL vést k zesílení oxidačního stresu, zánětu a akumulaci oxidovaného LDL a fosfolipidů, což vytváří proaterogenní a zánětlivé prostředí vedoucí k nepříznivým výsledkům (92).

CKD a jeho progrese do ESRD vedou k významným abnormalitám ve velikosti, obsahu a metabolismu HDL (79). Pokročilé CKD je spojeno se sníženými hladinami HDL cholesterolu v séru a narušeným vyzráváním HDL z diskoidního HDL chudého na estery cholesterolu na sférický HDL bohatý na estery cholesterolu (8, 17, 93, 94). Jedním ze základních mechanismů deficitu HDL u CKD jsou snížené hladiny ApoAI v plazmě, které, jak bylo ukázáno v řadě studií in vivo a in vitro, jsou způsobeny nestabilitou RNA ApoAI a down-regulací její jaterní biosyntézy (95, 96). Navíc bylo prokázáno, že pacienti s CKD a ESRD na udržovací hemodialýze mají zvýšený katabolismus ApoAI, což přispívá k jeho snížené produkci (97, 98). Dále bylo zjištěno, že pacienti s ESRD mají vysokou prevalenci anti ApoAI autoprotilátek, které mohou způsobit funkční deficit a dysfunkci ApoAI (99). Dalším důležitým faktorem, který přispívá k dysfunkci HDL u CKD, jsou oxidativní a myeloperoxidázou indukované modifikace ApoAI, které omezením schopnosti HDL vázat se na ABCA-1 zhoršují reverzní transport cholesterolu u CKD (100) (101). Hlavním mechanismem odpovědným za poruchu zrání HDL u CKD je významná downregulace exprese hepatické LCAT mRNA a snížená hladina a aktivita LCAT v plazmě, která omezením konverze volného cholesterolu na estery cholesterolu omezuje vychytávání cholesterolu HDL (102–106) (107). ). Kromě toho je u pacientů s ESRD zvýšený obsah triglyceridů HDL, což je s největší pravděpodobností způsobeno sníženou aktivitou LPL a jaterní lipázy, což umožnilo, že hladiny a aktivita CETP v séru jsou u těchto pacientů normální (35, 108, 109). Navíc CKD vede k výrazné upregulaci renálního a arteriálního ACAT1, což podporuje ukládání intracelulárních lipidů ve formě esterů cholesterolu, a tím snižuje dostupnost volného cholesterolu pro příjem HDL (58–60).

Hromadí se důkazy, že CKD je spojeno s významným zhoršením antioxidačních a protizánětlivých vlastností HDL (79, 110). Porucha antioxidační aktivity HDL u pacientů s ESRD je spojena s významným snížením antioxidačních enzymů asociovaných s HDL, paraoxonázy1 a glutathionperoxidázy (107, 111). Kromě toho byly u pacientů s CKD prokázány snížené antioxidační a protizánětlivé vlastnosti HDL bez ohledu na jejich věk, pohlaví, stadium CKD, komorbidity nebo modality renální náhrady (112–114) (115). Objevují se také důkazy, že pokročilé CKD a ESRD nejsou spojeny pouze s významně sníženou protizánětlivou aktivitou HDL, ale u podskupiny pacientů se HDL paradoxně stává prozánětlivé povahy (116, 117). To bylo prokázáno v sérii studií, které ukázaly, že HDL od hemodialyzovaných pacientů měl sníženou antichemotaktickou aktivitu a paradoxně stimuloval produkci zánětlivých cytokinů imunitními buňkami (113, 118). Bylo zjištěno, že prozánětlivé charakteristiky HDL pacientů s ESRD jsou spojeny s přítomností obsahu aterogenního proteinu včetně lipoproteinu obohaceného o sérový amyloid A, jehož prozánětlivé účinky byly prokázány experimenty in vitro (119). Prozánětlivá povaha HDL může zesílit pervazivní oxidační stres a zánět u pacientů s ESRD. Ve skutečnosti existují důkazy, že zvýšené hladiny oxidovaného ApoAI jsou spojeny s vysokým rizikem kardiovaskulární mortality u hemodialyzovaných pacientů (120). Klinický význam výše uvedených abnormalit je zdůrazněn v nedávných studiích, které ukázaly, že asociace zvýšených sérových hladin HDL cholesterolu se zlepšenou KV mortalitou je u pacientů se sníženou odhadovanou GFR významně snížena (121). Kromě toho jsme ukázali, že u pacientů s ESRD na udržovací hemodialýze byly snížený poměr triglyceridů k ​​HDL v séru a zvýšené hladiny HDL cholesterolu v séru paradoxně spojeny se zvýšenou KV a mortalitou ze všech příčin (122). Nedávná studie na velké kohortě amerických veteránů zjistila, že nejnižší a nejvyšší decily sérových hladin HDL cholesterolu byly spojeny s významně zvýšeným rizikem výskytu a progrese CKD (123). Zvýšené koncentrace HDL cholesterolu v séru tedy nemusí být nutně spojeny se zlepšenými výsledky u pacientů s CKD (121). To v kombinaci se skutečností, že HDL od pacientů s CKD/ESRD na udržovací hemodialýze má zhoršenou schopnost reverzního transportu cholesterolu, což může vést k dysfunkci HDL, a vysvětluje paradoxní asociace hladiny HDL v séru s výsledky zaznamenanými v epidemiologických studiích (124 , 125).

přínos cistanche: léčit onemocnění ledvin

4. SHRNUTÍ A POHLED

CKD vede k hlubokým změnám v metabolismu lipidů a profilu lipidů v plazmě charakterizovaným hypertriglyceridemií, zvýšenými lipoproteiny bohatými na triglyceridy, zvýšeným LDL s nízkou hustotou, zvýšeným Lp(a) a sníženou plazmatickou hladinou, změněné

složení a zhoršená funkce HDL a akumulace aterogenních a prozánětlivých oxidovaných lipoproteinů. Abnormality metabolismu lipidů přispívají k převládajícímu systémovému zánětu, oxidativnímu stresu a vysokému výskytu kardiovaskulární a celkové morbidity a mortality v této populaci. Kromě toho, zhoršené dodávání lipidového paliva do kosterního svalstva a tukových tkání, které má za následek hypertriglyceridémii, hraje hlavní roli v patogenezi syndromu chřadnutí, slabosti a snížené fyzické kapacity běžně pozorované u pacientů s pokročilým CKD. V současnosti dostupná terapeutická činidla používaná k léčbě dyslipidemie v obecné populaci nejsou účinná při zmírňování poruch lipidů spojených s CKD. Vzhledem ke zhoubné úloze, kterou může v patogenezi nepříznivých výsledků u populace s chronickým onemocněním ledvin hrát změněný metabolismus lipidů, jsou naléhavě zapotřebí nové a účinné diagnostické a terapeutické strategie ke zlepšení výsledků u této zranitelné a rozšiřující se populace. V tomto ohledu je důležité poznamenat, že hodnocení složení a funkčních aspektů lipidů/lipoproteinů u CKD může nejen poskytnout cenné informace týkající se rizika KVO a mortality, ale může být také použito při identifikaci potenciálních terapeutických cílů. Například nedávné klinické studie u pacientů bez CKD prokázaly silnou korelaci mezi in vitro kapacitou efluxu HDL cholesterolu a incidencí/prevalencí CVD126. Zatímco u pacientů s CKD nebylo zjištěno, že kapacita odtoku HDL cholesterolu má stejnou prognostickou hodnotu, další podrobné hodnocení těchto aspektů funkce lipoproteinů (jako jsou antioxidační a protizánětlivé vlastnosti HDL) může odhalit důležité informace, které mohou být cenné péče o pacienty s CKD127–129. Budoucí studie jsou potřebné k dalšímu vymezení role těchto rozvíjejících se oblastí výzkumu lipidů a lipoproteinů v patogenezi, progresi a úmrtnosti kardiovaskulárních chorob spojených s CKD.

5. PODĚKOVÁNÍ

HM je podporována cenou za rozvoj kariéry od Úřadu pro výzkum a vývoj ministerstva pro záležitosti veteránů (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri a Dr. Moradi přispěli k tomuto článku stejnou měrou.

6. REFERENCE

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy a K. Kalantar-Zadeh: Vstupte do draka: Čínská epidemie chronického onemocnění ledvin? Lanceta. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li a H. Wang: Prevalence of chronické onemocnění ledvin v Číně: průřezový průzkum. Lanceta. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita a CP Wen: Chronické onemocnění ledvin a kardiovaskulární riziko: epidemiologie, mechanismy a prevence. Lanceta. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura a AM Gotto, Jr.: Lipidové a lipoproteinové abnormality při onemocnění ledvin. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman a P. Alaupovic: Patogeneze hyperlipidemie u nefrotického syndromu. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman a RJ Havel: Změny sérových lipidů a lipoproteinů u nefrózy. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidémie chronického selhání ledvin: povaha, mechanismy a potenciální důsledky. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mechanismy dyslipidemie chronického selhání ledvin. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Nové poznatky o metabolismu lipidů u chronického onemocnění ledvin. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy a J. Best: Distribuce velikosti částic lipoproteinů s nízkou hustotou v konečném stadiu onemocnění ledvin léčeném hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall a DC Wheeler: Profily subfrakcí lipoproteinů s nízkou hustotou u chronického selhání ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger a A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) sérové ​​koncentrace a apolipoprotein(a) fenotypy při mírném a středně těžkém selhání ledvin. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)