Modulace homeostázy druhů reaktivního kyslíku jako pleiotropní účinek běžně používaných léků Ⅱ

4 MODULACE DRUHŮ REAKTIVNÍHO KYSLÍKU SCHVÁLENÝMI LÉKY

4.1 Kardioprotektivní léky

4.1.1 Beta-blokátor

Beta-blokátory zahrnují sloučeniny, které inhibují aktivaci -adrenergních receptorů endogenními katecholaminy. První betablokátor, propranolol, byl schválen v 60. letech 20. století k léčbě anginy pectoris a způsobil revoluci v léčbě KVO.

Neselektivní blokátory 1 a 2 adrenoreceptorů, jako je propranolol a karvedilol, a specifické blokátory 1 adrenoreceptorů, jako je atenolol, metoprolol a bisoprolol, jsou v současné době široce používány ke zlepšení srdeční funkce a snížení úmrtnosti u pacientů se srdečním selháním (Srinivasan, 2019). Kromě toho jsou beta-blokátory široce používané léky k léčbě hypertenze. Stimulace 1 receptorů vyvolává pozitivní chronotropní a inotropní účinky v srdečním svalu a moduluje arteriální vazokonstrikci uvolňováním reninu v ledvinách. 2-adrenergní receptory se nacházejí v různých orgánech, včetně jater a hladkého svalstva cév, a aktivace receptoru 2 způsobuje relaxaci hladkého svalstva (Farzam a leden 2021). Beta-blokátory ovlivňují homeostázu ROS nepřímo prostřednictvím různých mechanismů. Za prvé, inhibice 1 adrenergních receptorů zabraňuje oxidačnímu stresu v důsledku reakcí vyvolaných katecholaminy. Zejména ROS může být zásadní při zprostředkování účinku katecholaminů úpravou homeostázy mitochondriálního železa, což je kritické pro enzymy omezující rychlost cyklu TCA a pro mitochondriální elektronový transportní řetězec (Tapryal et al., 2015). S tím jsou však spojeny zvýšené hladiny katecholaminů adrenalin a noradrenalinzvýšený oxidační stresa byly nalezeny v různýchkardiovaskulární dysfunkce a nemoci, počítaje v totachykardie, arytmie,srdeční selhání, aischemické reperfuzní poškození(Nakamura et al., 2011). Například inkubace čerstvě izolovaných potkaních kardiomyocytů s adrenalinem zvýšila aktivitu mitochondriálních komplexů a způsobila zvýšenou expresi SOD2 po 3 hodinách inkubace, potenciálně kvůli zvýšenému úniku elektronů z ETC a zvýšení produkce ROS (Costa et al., 2009). Za druhé, beta-blokátor může snížit produkci ROS nepřímo snížením mechanického napětí v cévách. Cyklické natahování zvýšilo ROS a ROS-dependentní aktivaci signální kaskády, včetně extracelulárních signálem regulovaných kináz (ERK1/2) a JNK v komorových myocytech neonatálních potkanů ​​(Pimentel et al., 2001). Za třetí, bylo zjištěno, že neselektivní blokátor 1 a 2 adrenoreceptorů karvedilol přímo vychytává ROS a může také inhibovat 1 stimulovanou hypertrofickou signalizaci zprostředkovanou ROS (Nakamura et al., 2011). Vzhledem ke svým pleiotropním účinkům, včetně antioxidačních účinků nebo zvýšení citlivosti na inzulín (Nguyen et al., 2019), se spekulovalo, že karvedilol je účinnější než jiné betablokátory, jako je metoprolol nebo bisoprolol, při snižování úmrtnosti u lidí (Rain a Rada, 2015). Klinická studie u pacientů s chronickým systolickým srdečním selháním však odhalila, že karvedilol je méně účinný než bisoprolol při snižování hladin troponinu T, zmírňování zánětu a zvyšování usilovně vydechovaného objemu. Přesto byl dopad karvedilolu na markery oxidačního stresu výraznější (Toyoda et al., 2020). Například karvedilol byl aplikován u pacientů s dilatační kardiomyopatií a zvýšeným oxidačním poškozením DNA, což významně snížilo oxidační poškození DNA, peroxidaci lipidů a zmírnilo srdeční selhání (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Kromě karvedilolu se také 1-selektivní beta-blokátor nebivolol ukázal jako přímý antioxidant, a to buď vychytáváním volných radikálů, nebo působením jako přerušovač řetězce prostřednictvím darování protonů nebo stabilizace elektronů (Gao a Vanhoutte, 2012). Kromě toho bylo zjištěno, že nebivolol inhibuje tvorbu ROS snížením aktivity a exprese vaskulárního NOX u zvířat a buněk léčených angiotensinem II (Oelze et al., 2006). Pozoruhodné je, že poměr redukovaného glutathionu k oxidovanému glutathionu byl významně zvýšen u pacientů s esenciální hypertenzí po léčbě karvedilolem, zatímco pacienti léčení nebivololem nevykazovali významné rozdíly v tomto parametru, ale vykazovali zvýšené plazmatické koncentrace oxidu dusičitého (Zepeda et al., 2012 ). Tyto zprávy naznačují, že správné použití různých beta-blokátorů může záviset na individuální patofyziologii

KLIKNĚTE ZDE A ZNÁTE CISTANCHE PRO LÉČENÍ PROBLÉMŮ HNĚNÍ

4.1.2 ACE inhibitory/AT1

Antagonisté Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) zabraňují přeměně angiotensinu I na angiotenzin II, který se váže na receptor angiotenzinu II (AT1) v krevních cévách a zprostředkovává jeho vazokonstrikční účinek (Burnier, 200 1), zatímco antagonisté receptoru AT1 přímo inhibují vazbu angiotenzinu II na receptory AT1 (Gradman, 2002). V důsledku toho se ACE inhibitory používají ke kontrole krevního tlaku ke snížení mortality u pacientů s městnavým srdečním selháním a u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, včetně diabetu. Kromě toho jsou ACE inhibitory nezbytné pro oddálení progrese chronických renálních onemocnění, protože snižují proteinurii. První perorálně aktivní ACE inhibitor, kaptopril, byl schválen FDA v roce 1981. Podobných účinků jako u ACE inhibitorů bylo možné dosáhnout aplikací antagonistů receptoru AT1, poprvé schválených FDA jako losartan v roce 1995 (Ripley a Hirsch, 2010). Předpokládá se, že ACE inhibitory a antagonisté AT1 snižují tvorbu ROS zprostředkovanou angiotensinem II a částečně také přímo vychytávají produkci ROS. Bylo zjištěno, že angiotensin II moduluje presorický účinek prostřednictvím signalizace ROS v glutamátergickém neuronu u stresem indukovaných hypertenzních potkanů. ROS odvozený od NAPDH oxidázy tedy aktivuje SAPK a JNK, čímž podporuje expresi AT1 receptorů v glutamátergních neuronech. V důsledku toho se glutamát uvolňuje do míchy a vede k tlakové reakci (Jiang et al., 2018). Kromě toho bylo zjištěno, že antagonista receptoru AT1 candesartan omezuje produkci zánětlivých cytokinů epiteliálních buněk embryonálních ledvin indukovanou faktorem nekrózy nádorů (TNF ) inhibicí oxidačního stresu. Je pozoruhodné, že knockdown AT1 receptoru nezměnil dopad candesartanu na aktivitu ROS u lidí (Yu et al., 2019). Bylo zjištěno, že angiotensin II zvyšuje tvorbu ROS prostřednictvím aktivace receptoru AT1 u starých ovcí, proti čemuž se působilo aplikací inhibitorů ACEII (Gwathmey et al., 2010). Kromě toho narušení receptoru AT1 u myší způsobilo snížené oxidační poškození a významně podpořilo dlouhověkost (Benigni et al., 2009). Aplikace ACE inhibitoru lisinoprilu zeslabila tvorbu ROS a působila proti kardiovaskulární remodelaci u diabetických potkanů ​​ve stejné míře jako antioxidant N-acetyl-L-cystein (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Je pozoruhodné, že kombinovaná aplikace ACE inhibitoru temokaprilu s AT1 antagonistou olmesartanem vyvolala výraznější supresi ventrikulární hypertrofie a fibrózy u potkaního modelu diastolického srdečního selhání ve srovnání s monoterapií temokaprilem. Tento přínos byl spojen s aditivním účinkem na blokádu tvorby ROS a signalizaci zánětu (Yoshida et al., 2004). Kromě toho bylo diskutováno, zda sloučeniny nesoucí thiol, jako je alacepril, mohou fungovat jako přímé vychytávače ROS. Například 0,6–0,7 mM alaceprilu snížilo produkci ROS v buňkách bronchoalveolární laváže pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí o 50 procent, zatímco k dosažení stejného účinku bylo zapotřebí 3–4 mM lisinoprilu bez thiolu (Teramoto et al., 2000 ), což naznačuje, že kaptopril nesoucí thiol byl navíc účinnější proti oxidativní modifikaci lipidů a proteinů vyvolané mědí než nethiolové ACE inhibitory enalapril a lisinopril (Fernandes et al., 1996). Antagonista receptoru AT1, který nenese thiolovou skupinu, candesartan, však inhiboval oxidační stres v epiteliálních buňkách embryonálních ledvin nezávisle na aktivitě receptoru AT1 (Yu et al., 2019). V důsledku toho zůstává otázkou, zda je thiolová skupina nezbytná pro příméantioxidační vlastnostiněkterých ACE inhibitorů a antagonistů AT1.

4.1.3 Statiny

Statiny inhibují krok omezující rychlost syntézy cholesterolu blokováním jaterního enzymu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, který přeměňuje HMG-CoA na kyselinu mevalonovou. V důsledku toho se zabrání poklesu hladiny cholesterolu v krvi a potenciálním vedlejším účinkům hyperlipidémie. První statin schválený FDA jako terapie pro prevenci koronárních aterosklerotických příhod byl lovastatin v roce 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA reduktáza je klíčovým enzymem v mevalonátové dráze. Blokování HMG-CoA reduktázy také snižuje biologickou dostupnost různých produktů mevalonátové dráhy, včetně hemu A, ubichinonu, izoprenoidů, kortikosteroidů a vitaminu D. V důsledku toho statiny ovlivňují mitochondriální funkci nepřímo prostřednictvím deplece metabolitů mevalonátové dráhy. Kromě toho bylo hlášeno také přímé narušení aktivity ETC (Mollazadeh et al., 2021). Je pozoruhodné, že statiny vykazují opačné účinky na mitochondrie srdečních a kosterních svalů (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). Jako potenciální důvod je diskutován odlišný účinek na mitochondriální dýchání. Bylo například zjištěno, že simvastatin inhibuje komplex I ETC ve vzorcích kosterního svalstva člověka a potkana, zatímco kardiomyocyty zůstaly z velké části nedotčeny (Sirvent et al., 2005). Zejména bylo zjištěno, že statiny spouštějí mitohormetickou odezvu přechodnou signalizací ROS v srdečních tkáních, což vede k upregulaci ROS detoxikačních enzymů. Současně zvýšená hladina ROS vykazovala škodlivé účinky na tkáně kosterního svalstva (Bouitbir et al., 2012). V souladu s tímto zjištěním byla produkce ROS snížena a oxidační kapacity a exprese aktivátoru gama aktivátoru 1 aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PGC-1) v síni pacientů léčených atorvastatinem, zatímco statinem indukovaná svalová myopatie byla doprovázena snížené oxidační kapacity, vedlejší účinek, proti kterému působí antioxidační molekuly (Bouitbir et al., 2012). Analýza vzorků biopsie kosterního svalstva od pacientů s myopatií spojenou se statiny potvrdila zvýšenou produkci peroxidu vodíku po léčbě statiny. Bylo však možné detekovat rozdíl mezi pomalými a rychlými svalovými vlákny poháněnými větší mírou glykolýzy: léčba atorvastatinem zvýšila akumulaci peroxidu vodíku, snížila poměry GSH/GSSG a spustila apoptotické dráhy v glykolytickém plantaris svalu krys, zatímco oxidativní m. soleus byl z velké části nedotčen kvůli vysoké antioxidační kapacitě (Bouitbir et al., 2016). V důsledku toho je odpověď různých typů buněk na statinem indukovaný počáteční vzplanutí ROS pravděpodobně závislá na individuálním metabolickém stavu a potenciálu antioxidačních účinků. Oxidační svalová vlákna tak mohou být lépe přizpůsobena zvýšené mitochondriální aktivitě a souvisejícím vedlejším produktům, jako je ROS. Zvýšení ROS je například u srdečních myofláken omezeno díky jejich vysoce účinným antioxidačním systémům, které způsobují aktivaci PGC-1, a tím mitochondriální biogenezi a funkci, zatímco buňky s nižší antioxidační kapacitou čelí obrovskému výbuchu ROS a buněčné poškození (Mollazadeh et al., 2021). Léčba antioxidanty by mohla být potenciálním řešením proti destruktivnímu působení statinů ve svalových vláknech. Klinická studie však odhalila, že suplementace tokoferolem vedle léčby pravastatinem po dobu půl roku dále nezlepšila hladiny lipidů ani četnost nežádoucích účinků, včetně poškození svalů u starších dospělých (Carlsson et al., 2002), což zdůraznilo, že posílení buněk antioxidační obranné mechanismy by mohly být slibnější strategií k potlačení potenciálních vedlejších účinků statinů. Kromě toho lipofilní statiny jako cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin a simvastatin specificky snižovaly glutamátem řízené dýchání ve stavu 3 a indukovaly mitochondriální otok, uvolňování cytochromu c a fragmentaci DNA v buňkách kosterního svalstva potkana. Naproti tomu hydrofilní pravastatin nenarušoval mitochondriální funkci (Kaufmann et al., 2006). Na základě těchto výsledků může podávání hydrofilních statinů zabránit akumulaci mitochondrií a tím i škodlivým účinkům na kosterní svaly.

4.1.4 Inhibitory agregace krevních destiček ("protidestičkové látky")

Antiagregační léky se používají v primární a sekundární prevenci trombotických onemocnění snížením agregace krevních destiček a tvorby trombů. Perorální antiagregační látky jsou klasifikovány podle mechanismu účinku, včetně inhibitorů agregace krevních destiček aspirinu a klopidogrelu. Nízká dávka aspirinu, 75–150 mg jednou denně (Cryer, 2002), je nejvýznamnějším protidestičkovým lékem, který potlačuje produkci prostaglandinu a tromboxanu prostřednictvím ireverzibilní inaktivace COX. Tím je blokována tvorba protrombotického tromboxanu A2 v krevních destičkách (Iqbal et al., 2021). Tato sloučenina byla schválena kolem roku 1900 k léčbě horečky, bolesti a zánětu a v posledních desetiletích 20. století zaznamenala oživení díky širokému použití jako prevence proti kardiovaskulárním příhodám (Tsoucalas et al., 2011). Nízkodávkovaný aspirin je v současnosti jednou z nejoblíbenějších protidestičkových terapií pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) a pro prevenci aterotrombotických komplikací u vysoce rizikových pacientů. (Parekh a kol., 2013; Patrono, 2015). Bylo zjištěno, že aspirin inhibuje produkci ROS downregulací NOX4 a indukovatelné syntázy oxidu dusnatého v lidských endoteliálních buňkách vystavených oxidovanému LDL (Chen et al., 2012). Kromě toho nízké dávky aspirinu také zvýšily expresi SOD1 a SOD2 v potkaních astrocytech ošetřených toxickým peptidem A (Jorda et al., 2020). Je pozoruhodné, že dvojitě zaslepená, randomizovaná studie odhalila, že kombinovaná aplikace nízké dávky aspirinu s vitamínem E způsobila významné snížení přilnavosti krevních destiček ve srovnání s pouze aspirinem. Výskyt hemoragických cévních mozkových příhod se však u pacientů léčených oběma léky zvýšil a vzhledem k nízkému počtu případů nedosáhl statistické významnosti (Steiner et al., 1995). Tato zjištění zdůrazňují potenciál antioxidačních obranných mechanismů v prevenci agregace krevních destiček, ale znovu zpochybňují použití lapačů ROS.

4.2 Perorální antidiabetika

4.2.1 Metformin

Metformin byl poprvé schválen ve Spojeném království v roce 1958 a dostal se jako léčba první linie pro T2DM (Scarpello a Howlett, 2008). Metformin vykazuje všestranné antidiabetické účinky v různých orgánech a tkáních (Foretz et al., 2019). Za prvé, metformin zhoršuje absorpci glukózy ve střevě zvýšením sekrece glukagonu podobného peptidu (GLP-1) ​​hormonu snižujícího glukózu (Mannucci et al., 2004). Za druhé, metformin podporuje vychytávání glukózy v periferních tkáních translokací glukózového transportéru 4 (GLUT4) na plazmatickou membránu, což umožňuje zvýšenou clearance glukózy v krvi, a tak působí proti glykémii (Musi et al., 2002; Natali a Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska a kol., 2011; Lee a kol., 2012b; Mummidi a kol., 2016). V důsledku toho metformin zeslabuje plazmatické hladiny inzulínu nalačno a pomáhá obnovit citlivost na inzulín (Grzybowska et al., 2011). Za třetí, metformin inhibuje komplex I dýchacího řetězce, což způsobuje energetický deficit vedoucí k aktivaci AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) (El-Mir a kol., 2000; Owen a kol., 2000; Zhou a kol., 2001). AMPK signalizace zase brzdí produkci glukózy inhibicí mitochondriální glycerol{24}}fosfátdehydrogenázy (Madiraju et al., 2014) a glukagonem stimulované jaterní glukoneogeneze (Miller et al., 2013). Kromě toho signalizace pAMPK reguluje řadu dalších downstream drah, jako je (Jaul a Barron, 2017) snímání živin inhibicí mTORC1 a aktivace SIRT1, stejně jako (Hayyan et al., 2016) zahájení mitochondriální biogeneze prostřednictvím PGC1, (Tejero et al., 2019), inhibici prozánětlivé signalizace prostřednictvím NFkB a (Sun et al., 2010) regulaci autofagie (Semancik a Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen a Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al., 1976; al., 2014; Barzilai a kol., 2016; Zhou a kol., 2016; Herzig a Shaw, 2018). Navíc metforminem indukovaná AMPK signalizace stabilizuje transkripční faktor NRF2 (Onken a Driscoll, 2010), hlavní regulátor redoxních regulací, a následně iniciuje expresi antioxidačních genů, jako jsou CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Upregulace antioxidačních obranných enzymů nakonec vede ke snížení ROS, zhoršení NOX a zvýšení exprese SOD (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Inhibice NOX metforminem vysoce přispívá k regulaci redoxní homeostázy, protože ROS odvozené od NOX představuje primární zdroj oxidačního stresu vyvolaného vysokou glukózou (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). Navíc metformin interferuje s produkcí RNS a tím snižuje nitro-oxidační stres. Například se ukázalo, že biologická dostupnost oxidu dusnatého, který přispívá k endoteliální funkci, byla zlepšena metforminem, zatímco hladiny cytotoxického peroxynitritu byly sníženy u diabetických potkanů ​​(Sambe et al., 2018).

V souladu s aktivací AMPK signalizace závislou na metforminu a následnou indukcí redoxních regulačních procesů představilo několik studií in vitro antioxidační účinky metforminu (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 Algire a kol., 2012; Abd-Elsameea a kol., 2014). Randomizovaná klinická studie zkoumající vliv metforminu na homeostázu ROS u pacientů s T2DM zjistila zlepšení antioxidačního stavu a kardioprotektivní účinek při léčbě metforminem (Chakraborty et al., 2011). Kromě interference s redoxními regulačními procesy vykazuje metformin sám o sobě přímé antioxidační účinky detoxikací hydroxylových radikálů, jak je vidět na myších in vitro a in vivo modelech oxidativního poškození jater a srdeční fibrózy a lidských monocytů/makrofágů (Mummidi et al., 2016 Dai a kol., 2014; Buldak a kol., 2014). Suplementace metforminu byla dále spojena s protizánětlivými a antiapoptotickými procesy v několika studiích zkoumajících neurodegeneraci a roztroušenou sklerózu (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Metformin interferuje s produkcí IL1, prozánětlivého cytokinu odpovědného za apoptózu pankreatických buněk (Kelly et al., 2015). Tento mechanismus působí proti ROS-dependentnímu zvýšení exprese IL1 způsobem nezávislým na AMPK (Bauernfeind et al., 2011). Stejná studie odhalila, že metformin zvyšuje hladiny protizánětlivého cytokinu IL-10 (Bauernfeind et al., 2011). Klinické studie sledovaly roli metforminu při zachování kognitivních funkcí (Ng et al., 2014), což vedlo ke snížení depresivního chování (Guo et al., 2014) a snížení mortality u diabetických pacientů (Barzilai et al., 2016). Důležité je, že zdravotní přínosy závislé na metforminu přesahují kontrolu glykémie a zahrnují příznivé účinky proti různým typům rakoviny (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena a Lang, 2018), neurodegenerativním poruchám (Rotermund et al., 2018) a autoimunitní onemocnění (Ursini et al., 2018). Několik preklinických a klinických studií má silné důkazy pro neuroprotektivní potenciál metforminu (Barzilai et al., 2016; Grossmann a Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). Epidemiologické a asociační studie navíc ukazují, že metformin je spojen se sníženým výskytem a úmrtností ze všech příčin u několika onemocnění souvisejících s věkem, jako jsou rakovina související s věkem a AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valencia a kol., 2017). Na základě těchto slibných výsledků studie „targeting aging with metformin“ (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) v současnosti zkoumá potenciál metforminu ve stárnutí a jeho terapeutický potenciál u nemocí souvisejících s věkem (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 Inhibitory DPP4 a agonisté SLP-1

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4), takzvané gliptiny, a agonisté receptoru glukagonu podobného proteinu 1 (GLP-1) (GLP- 1RA), také známé jako inkretinová mimetika, představují dvě třídy léků které řeší stejnou cestu tím, že jednají opačným způsobem. Zatímco gliptiny zvyšují stabilitu GLP-1 tím, že brání jeho degradaci, GLP-1RA napodobují GLP-1, a tak podporují supresi glukagonu a sekreci inzulínu (Deacon et al., 2012). DPP4 je serinová proteáza zodpovědná za degradaci proteinů, včetně inkretinů GLP-1 a žaludečního inhibičního peptidu (GIP), dvou metabolických hormonů, které se podílejí na snižování hladiny glukózy v krvi. Zvýšená aktivita DPP4 je rizikovým faktorem pro rozvoj metabolického syndromu a T2DM (Zheng et al., 2014) a je spojena s inzulinovou rezistencí (Sell et al., 2013). V důsledku toho se nedostatek DPP4 u myší projevuje zlepšenou glukózovou tolerancí (Marguet et al., 2000) a sníženou obezitou a inzulinovou rezistencí (Conarello et al., 2003). Kromě snížení hladin inzulinu v plazmě léčba inhibitory DPP4 vildagliptinem a sitagliptinem úspěšně zlepšila parametry oxidačního stresu u obézních inzulin-rezistentních potkanů ​​(Apaijai et al., 2013). Další studie uvádí, že vildagliptin a sitagliptin pozitivně ovlivnily mitochondriální oxidační stres a mitochondriální funkci, což vedlo ke zlepšení kognitivních funkcí a mozkových funkcí hipokampu u potkanů ​​Wistar s vysokou tučnou dietou indukovaných inzulín-rezistentními (Pintana et al., 2013). Koncové produkty pokročilé glykace (AGE) představují míru oxidačního stresu u T2DM. Ukázalo se, že přeslechy mezi AGEs, receptorem pro AGE (RAGE) a DPP4-inkretinovým systémem přispívají k diabetickým vaskulárním komplikacím (Yamagishi et al., 2015). DPP4 tedy pozitivně koreluje s produkcí ROS a expresí genu RAGE (Ishibashi et al., 2013). Tento proces by mohl být zvrácen inhibicí DPP4 prostřednictvím suplementace linagliptinem v endoteliálních buňkách (Ishibashi et al., 2013). Podobné výsledky byly získány při léčbě teneligliptinem, což vedlo ke snížení nežádoucích účinků AGE v myších peritoneálních makrofázích a buňkách THP-1 (Terasaki et al., 2020). Obecně byly markery oxidačního stresu a zánětlivé cytokiny oslabeny u pacientů s T2DM léčených inhibitorem DPP4 po dobu 4–16 týdnů (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Kromě působení proti oxidativnímu stresu zlepšují inhibitory DPP4 mitochondriální funkce u potkanů ​​na dietě s vysokým obsahem tuků (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) a zvyšují mitochondriální biogenezi a cvičební kapacitu u myši. model pro ischemické srdeční selhání (Takada et al., 2016). Podobně stimulovali agonisté GLP-1 mitochondriální biogenezi a antioxidační obranné systémy modulací signalizace PPAR u buněk PC12 a myší léčených GLP-1RA (An et al., 2015). To se projevuje zvýšenou mitochondriální hmotou a funkcí spojenou se zlepšenou funkcí pankreatických buněk v buňkách INS-1 potkaního inzulinomu (Kang et al., 2015). Z mechanistického hlediska vedla léčba pomocí GLP -1 agonisty prodlužujícího-4 k upregulaci superoxiddismutázy a k ochraně proti apoptóze vyvolané ROS v mezenchymálních kmenových buňkách odvozených z tukové tkáně (Zhou et al., 2014). Navíc agonisté GLP-1, liraglutid, D-ser2-oxyntomodulin, agonista duálního receptoru GLP-1/GIP, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal a exendin-4 zvýšily expresi markerového proteinu atg7 a pyruvátdehydrogenázy asociovaného s autofagií a zlepšily mitochondriální funkci v neuronových buňkách SH-SY5Y (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazony

Glitazony, také známé jako thiazolidindiony (TZD), jsou schválená antidiabetická léčiva a zahrnují sloučeniny jako rosiglitazon a pioglitazon (Hauner, 2002). Představují specifické agonisty receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR ) a tím modulují jeho následné metabolické regulace (Day, 1999). Jejich hypoglykemické a antidiabetické účinky vyplývají ze zvýšené absorpce glukózy a citlivosti na inzulín v periferních tkáních (Hauner, 2002). Podobně jako u metforminu bylo popsáno, že TZD inhibují komplex I respiračního řetězce in vitro testů aktivity (Brunmair et al., 2004) a podporují přežití buněk udržováním Ψmito prostřednictvím PPAR signalizace v lymfocytech (Wang et al., 2002). Bylo prokázáno, že pioglitazon působí proti oxidativnímu stresu a zánětu, zvyšuje mitochondriální biogenezi u nealkoholického ztučnění jater (Bogacka et al., 2005) a zmírňuje mitochondriálně indukované oxidační poškození v lidských buňkách podobných neuronu podkožní tukové tkáně (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh a kol., 2007). V souladu s těmito zjištěními pioglitazon zvyšuje aktivitu SOD1 a inhibuje expresi NOX v krysích mezangiálních buňkách (Wang et al., 2013). Bolten a kol. (Bolten et al., 2007) dospěli k závěru, že pozorované hypoglykemické účinky jsou spíše důsledkem zlepšené mitochondriální funkce než signalizace PPAR. Naproti tomu léčba buněk lidského hepatomu troglitazonem způsobila závažné vedlejší účinky a poškození mitochondriální struktury, které byly méně účinné po léčbě rosiglitazonem nebo pioglitazonem v podobných koncentracích (Hu et al., 2015). V důsledku toho byl troglitazon stažen jako antidiabetikum kvůli vedlejším účinkům hepatotoxicity a mitochondriální toxicity pouhé 3 roky po jeho schválení v roce 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 Inhibitory SGLT2

Glukóza je reabsorbována aktivními nebo pasivními transportními procesy během filtrace krve v proximálním renálním tubulu ledvin (Vallon a Thomson, 2017). Jedním z klíčových hráčů v tomto procesu je sodno-glukózový kotransportér 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), který může být farmakologicky inhibován inhibitory SGLT2. Takové sloučeniny zabraňují zpětnému vychytávání glukózy a podporují sekreci glukózy nezávisle na inzulínu (Chao, 2014), čímž představují antidiabetika působící proti glykémii. Inhibitory SGLT2 dále zhoršují glukoneogenezi a zvyšují inzulínovou senzitivitu a inzulínovou sekreci -buněk (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Ještě důležitější je, že inhibitory SGLT2 mají antioxidační vlastnosti tím, že snižují produkci volných radikálů a posilují antioxidační systém (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Experimenty na myších odhalily zlepšený redoxní stav, snížené oxidační poškození (Sugizaki et al., 2017) a zvýšenou mitochondriální funkci, což nakonec vedlo k vyvážené homeostáze ROS v mozku (Sa Nguanmoo et al., 2017). Inhibitory SGLT2 mechanicky ovlivňují aktivitu a expresi prooxidačních enzymů, jako jsou NOX, eNOS a XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). Například léčba empagliflozinem u diabetických potkaních modelů vedla k downregulaci NOX1 a NOX2 (Oelze et al., 2014). Navíc se ukázalo, že exprese NOX4 je narušena dapagliflozinem (Steven et al., 2017). V obou případech se působí proti tvorbě volných radikálů a oxidativnímu poškození (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). Kromě vyčerpání prooxidačních procesů posilují inhibitory SGLT2 také antioxidační obranný systém. Několik studií ukazuje, že exprese CAT, SOD a GPX je zvýšena na diabetických zvířecích modelech v přítomnosti florizinu (Osorio et al., 2012), dapagliflozinu (Shin et al., 2016) a TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), další inhibitor SGLT2.

4.2.5 Alfa-glukosidáza

Inhibitory Inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza a miglitol, zpomalují trávení sacharidů inhibicí enzymů alfa-glukosidázy v tenkém střevě, a tím zabraňují postprandiální hyperglykémii. Inhibitor alfa-glukosidázy akarbóza snižuje produkci zánětlivých cytokinů, jak je vidět na snížených hladinách interferonem-gama indukovaného proteinu 10 kD, monocytového chemoatraktantního proteinu-1, chemokinů odvozených z makrofágů, TNF a také aktivity NF-kB v THP{ {8}} buněk (Lin et al., 2019). Kromě toho bylo pozorováno, že souběžná léčba akarbózou s inzulínem snižovala zánět a oxidační stres u diabetických jedinců (Li et al., 2016). Snížené hladiny superoxidu mohou být důsledkem inhibice NOX v aortě, srdci a ledvinách obézních diabetických potkanů ​​závislé na akarbóze (Rösen a Osmers, 2006). Kromě toho byla v endoteliálních buňkách potkaní aorty pozorována inhibice produkce superoxidu závislé na oxidáze NOX4 a je spojena s protizánětlivými regulacemi (Li et al., 2019).

4.2.6. Sulfonylmočovina a glinid

Sulfonylmočovina inhibuje ATP-senzitivní K plus kanály v plazmatické membráně buněk a iniciuje uvolňování inzulínu a hypoglykémii (Groop, 1992). Sulfonylmočoviny, včetně gliklazidu, glibenklamidu a glimepiridu, také ovlivňují ATP-senzitivní K plus kanály ve vnitřní mitochondriální membráně, a tím modifikují mitochondriální funkci (Inoue a kol., 1991; Suzuki a kol., 1997; Szewczyk a kol., 1997 Argaud a kol., 2009). Léčba gliklazidem u potkaních modelů navíc snižuje oxidační stres a zánět prostřednictvím několika mechanismů, včetně upregulace antioxidačních enzymů, jako je SOD, CAT a GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Antidegenerativní léky

4.3.1L-Dopa (nebo Levodopa) a agonisté dopaminu

Doposud je L-dopa považována za „zlatý standard“ terapie PD (Nagatsu a Sawada, 2009). Na konci 60. let se ukázalo, že léčba vysokými dávkami L-dopy vedla k pozoruhodné klinické účinnosti u pacientů s PD obnovením hladin dopaminu v mozku (Barbeau et al., 1961) a byla poprvé schválena v roce 1970 (Abbott, 2010). Přes svou účinnost vede dlouhodobá léčba L-dopou často k motorickým komplikacím, včetně abnormálních mimovolních pohybů (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). Podobně je léčba agonisty dopaminu spojena s řadou vedlejších účinků, od mírných až po závažné důsledky (Faulkner, 2014). Bylo prokázáno, že degradace dopaminu po suplementaci L-dopa má za následek na dávce závislé zvýšení ROS a buněčnou smrt serotonergních neuronů (Stansley a Yamamoto, 2013). Tato pozorování zdůrazňují, že se předpokládá, že L-dopa i agonisté dopaminu působí pouze symptomaticky (Bonuccelli, 2003; Segawa a kol., 2003; Nagatsu a Sawada, 2009; Blandini a Armentero, 2014), což zdůrazňuje naléhavou potřebu silnějších léků které se zaměřují na časné dysregulace onemocnění, jako je oxidační stres.

4.3.2 Inhibitory MAO-B

Mezi MAO-B-inhibitory proti PD patří ireverzibilní inhibitor selegilin (L-deprenyl), který byl poprvé schválen FDA v roce 1996, následovaný rasagilinem v roce 2006 (Knudsen Gerber, 2011), stejně jako safinamid, první reverzibilní FDA- schválený inhibitor MAO-B proti PD dostupný pro klinické použití od roku 2015 (Deeks, 2015). V preklinických modelech bylo prokázáno, že selegilin zvyšuje hladiny antioxidačních enzymů, jako je glutathion a SOD, zlepšuje biomarkery oxidačního stresu a snižuje ztrátu neuronů u potkanů ​​(Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Podobné účinky byly získány s rasagilinem, který zmírnil oxidační stres u potkanů, měřeno hladinami 7-ketocholesterolu a poměrem GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). Klinické studie se safinamidem samotným nebo v kombinaci s levodopou nebo agonisty dopaminu (pergolid, ropinirol, pramipexol, kabergolin) potvrdily zlepšení symptomů PD (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al., 2021) . Klinický potenciál inhibitorů MAO-B zmírňovat oxidační stres inhibicí produkce peroxidu vodíku indukované MAO však zbývá ukázat, protože chybí klinický důkaz zlepšeného oxidačního stavu u pacientů s PD. V důsledku toho je sporné, zda pozorované pozitivní účinky u inhibitorů MAO-B jsou způsobeny neuroprotekcí nebo jsou místo toho omezeny na symptomatické přínosy, jako je udržování hladin dopaminu (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Přepracování antidiabetik jako antidemence

Lék Zejména AD a PD vykazují změny v hladinách oxidativního stresu, hyperglykémii, mitochondriální dysfunkci, metabolismu glukózy, inzulínové signalizaci, inzulínové rezistenci a zánětlivých procesech (Baker a kol., 2011; Moran a kol., 2013; Willette a kol., 2015; Morsi a kol., 2018; Sergi a kol., 2019; Cheng a kol., 2020). Mozky jedinců s AD vykazují deficit exprese GLUT1 a GLUT3 (Simpson et al., 1994) v důsledku snížené aktivity enzymů zapojených do glykolýzy a cyklu TCA (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak a Reddy, 2012). Navíc mozky AD často vykazují zhoršenou aktivitu inzulínových receptorů (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), oslabené hladiny inzulínu a inzulínového růstového faktoru 1 a také snížené hladiny downstream proteinů, jako je substrát inzulínového receptoru 1 ( Rivera a kol., 2005; Moloney a kol., 2010; Talbot a kol., 2012). Tyto charakteristiky pozitivně korelují s kognitivními poruchami (Talbot et al., 2012) a progresí AD (Rivera et al., 2005). Závěrem lze říci, že T2DM a AD sdílejí společné odchylky v metabolismu glukózy, které vedly k termínu „diabetes typu III“ a klasifikaci AD jako metabolického onemocnění, které by bylo možné alternativně léčit antidiabetiky jako novou terapeutickou strategii (de la Monte a Wands , 2005). Podobně jako AD má PD překrývající se dysregulace s diabetem. Například 50–80 procent pacientů s PD má sníženou glukózovou toleranci (Sandyk, 1993) a poruchu metabolismu glukózy, což je považováno za časnou událost v patologii PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014). . Integrativní síťová analýza porovnávala genovou expresi u PD a T2DM a objasnila dysregulaci 7 genů zapojených do inzulínové a IR signalizace jako společného mechanismu účinku (Santiago a Potashkin, 2013). Dalším společným rysem patogeneze PD a T2DM je mitochondriální dysfunkce a poškození mitochondriálního komplexu I (Esteves et al., 2008). V důsledku toho si zacílení na metabolické dysregulace u neurodegenerativních onemocnění získalo velký terapeutický zájem kvůli silným podobnostem s T2DM.

Posílením antioxidačního systému bylo prokázáno, že metformin vyhynul ROS z mozkových tkání (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020), a tím upoutal pozornost jako možná off-label léčba AD. Předklinické studie na zvířatech skutečně naznačují roli metforminu v prevenci neuropatologie u modelů AD a T2DM (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso a Moreira, 2020), jakož i snížení rizika rozvoje AD (Chin -Hsiao, 2019). Je zajímavé, že léčba metforminem interferuje s ukládáním amyloidních plaků a podporuje hipokampální neurogenezi (Ou et al., 2018). Kromě toho aktivuje inzulínovou signalizaci, inhibuje strukturální změny za hyperinzulinemických podmínek (Gupta et al., 2011) a obnovuje mitochondriální funkci v závislosti na AMPK (Chiang et al., 2016). Pilotní klinická studie pozorovala, že zlepšené kognitivní funkce, výkon učení a paměť pozitivně korelovaly s léčbou metforminem (Koenig et al., 2017). Tato pozorování jsou však kontroverzní, protože jiné studie uvádějí zvýšené hladiny A (Chen et al., 2009) a zvýšené riziko AD (Imfeld et al., 2012). Účinky metforminu na patologii AD tedy zbývá prozkoumat podrobněji, aby bylo možné učinit závěr o jeho terapeutickém potenciálu. Metformin působí neuroprotektivně při rozvoji a progresi PD (Paudel et al., 2020). Tyto účinky se projevují snížením neurozánětu a dopaminergní buněčné smrti (Lu et al., 2016), sníženou agregací -synukleinu (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021) a zlepšenými kognitivními a lokomotorickými funkcemi u zvířat ( Patil a kol., 2014; Lu a kol., 2016). Klinické studie ověřující tyto specifické účinky metforminu u PD jsou však stále neprůkazné nebo chybí, protože metformin byl nejúčinnější v kombinaci s jinými antidiabetiky, jako je sulfonylurea (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Léky proti rakovině

Produkce ROS hraje zásadní roli v protinádorových terapiích. V závislosti na aktuální hladině působí ROS buď jako nádor potlačující nebo jako ačinidlo podporující nádor(Sahoo a kol., 2021). Například mírné zvýšení intracelulárních hladin ROS spouští buněčnou proliferaci a angiogenezi a inaktivuje tumor supresorové geny, čímž podporuje progresi tumoru (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). Naproti tomu ohromující hladiny ROS, které překonávají antioxidační obranný systém rakovinných buněk, indukují smrt rakovinných buněk (Galadari et al., 2017). Nedávné studie ukazují, že hladiny ROS překračující redoxní kapacitu mohou být použity jako protinádorové terapie. Zrychlená akumulace ROS selektivním spuštěním vzplanutí ROS nebo inhibicí antioxidačních procesů tedy narušuje redoxní homeostázu a vede k rozsáhlému buněčnému poškození a buněčné smrti (Wang a Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Zvýšené tvorby ROS je dosaženo buď exogenními přístupy, nebo endogenním uvolňováním ROS (Van Loenhout et al., 2020). Několik studií prokázalo, že exogenní a endogenní vzplanutí ROS aktivně přispívají k mechanismu účinku protirakovinných terapií, jako je radioterapie a chemoterapie, a proto zvyšují jejich účinnost (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Fyzikální intervence jako radioterapie nebo fotodynamická terapie jsou exogenními zdroji ROS (Van Loenhout et al., 2020). Kromě toho různé látky vyvolávají oxidační stres prostřednictvím tvorby a akumulace endogenních ROS. Sloučeniny, které generují vysoké hladiny ROS, zahrnují antracykliny včetně doxorubicinu, koordinační komplexy platiny, jako je cisplatina, alkylační činidla, jako je cyklofosfamid, kamptoteciny, arsenová činidla a inhibitory topoizomerázy (Weiner, 1979). Tím tyto látky buď přímo indukují tvorbu ROS, nebo inhibují antioxidační obranné mechanismy (Kim et al., 2019). Například motexafin gadolinium, doxorubicin, cisplatina a 2- methoxyestradiol působí přímou tvorbou ROS. Tím motexafin gadolinium přijímá elektrony za vzniku superoxidu (Magda a Miller, 2006), doxorubicin indukuje chelaci železa za vzniku hydroxylových radikálů (Kotamraju et al., 2002), cisplatina indukuje tvorbu ROS poškozením mtDNA a elektronového transportního řetězce (Marullo et al. al., 2013) a 2- methoxyestradiol inhibuje ETC komplex 1 (Hagen et al., 2004). I když protirakovinné léky s přímou aktivitou akumulující ROS byly užitečné v boji proti různým druhům rakoviny, jejich účinky na normální buňky zůstávají kontroverzní, protože poškozují jak rakovinné buňky, tak normální buňky (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Naproti tomu antioxidační proces je například inhibován buthioninsulfoximinem a imexonem. Oba narušují aktivitu GSH a narušují Ψmito, což generuje oxidační stres v rakovinných buňkách (Griffith a Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Inhibice antioxidačních enzymů má však také vedlejší účinky na normální buňky a tkáně (Dvoráková et al., 2002; Abdelhamid a El-Kadi, 2015). V důsledku toho může být užitečné specificky zacílit tato činidla na rakovinné buňky in vivo, například pomocí charakteristických molekulárních signálů rakovinných buněk. Je pozoruhodné, že terapeutické strategie ovlivňující homeostázu ROS se převážně používají k napadení rakovinných buněk v pozdním stádiu, protože rakovinné buňky v raném stádiu jsou často schopny aktivně působit proti poruchám ROS úpravou svého redoxního stavu prostřednictvím upregulace antioxidačních enzymů. Rakovinové buňky v pozdním stádiu již vykazují vyšší bazální hladiny ROS a další vzplanutí ROS jsou účinnější vůči závažným cytotoxickým účinkům (Kim et al., 2019), indukují apoptózu, autofagickou buněčnou smrt nebo nekroptózu (Kim et al., 2019; Perillo a kol., 2020).

4.5 Analgetika

Acetaminofen, také známý jako N-acetyl-p-aminofenol nebo paracetamol, je celosvětově jedním z nejčastěji používaných léků na bolest. Schváleno v 2002 FDA, používá se jako analgetikum a antipyretikum a doporučuje se jako léčba první volby u geriatrických pacientů (Abdulla et al., 20 13), těhotné ženy (Aitkin a kol., 1996) a děti (Cranswick a Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminofen uplatňuje své účinky blokováním syntézy prostaglandinů z kyseliny arachidonové a působením jejího metabolitu AM404 (Flower and Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Inhibice syntézy prostaglandinů je dosaženo omezením aktivity COX-1 a COX{13}} (Esh et al., 2021). COX-1 je exprimován ve většině tkání a reguluje bazální hladiny prostaglandinů, které řídí aktivaci krevních destiček a chrání výstelku gastrointestinálního traktu (Crofford, 1997). COX-2 je indukovatelná a zodpovědná za uvolňování prostaglandinů po infekci, v případě zranění nebo během rozvoje rakoviny. Prostaglandiny zprostředkovávají řadu biologických účinků, včetně indukce zánětlivé imunitní odpovědi (Ornelas et al., 2017). V případě nízkých hladin kyseliny arachidonové a peroxidu terapeutické koncentrace acetaminofenu dostatečně inhibují aktivitu COX. Nicméně acetaminofen má malý účinek, když jsou hladiny kyseliny arachidonové nebo peroxidu vysoké, jak je vidět u těžkých zánětlivých stavů, jako je revmatoidní artritida (Boutaud et al., 2002). V souladu s tím je protizánětlivý účinek acetaminofenu mírný (Graham et al., 2013). Kromě blokování syntézy prostaglandinů vykazuje metabolit acetaminofenu AM404 analgetické účinky. AMA404 se tvoří z 4-aminofenolu působením hydrolázy amidu mastné kyseliny a byl detekován v mozkomíšním moku lidí léčených acetaminofenem (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 působí jako slabý agonista kanabinoidních receptorů CB1 a CB2, jako inhibitor endokanabinoidního transportéru a silný aktivátor TRPVI receptoru (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Je pozoruhodné, že acetaminofen také nepřímo inhibuje syntézu prostaglandinů vychytáváním peroxynitritu, aktivátoru COX (Schildknecht et al., 2008). Při použití v doporučených dávkách má acetaminofen málo vedlejších účinků a iatrogenní komplikace jsou vzácné a méně závažné (Cranswick a Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Při předávkování je však acetaminofen hepatotoxický, protože vyvolává oxidační stres, který následně způsobuje poškození mitochondrií a jaterní nekroptózu (Cranswick a Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Když je acetaminofen metabolizován, vzniká vysoce toxický metabolit acetaminofenu N-acetyl-p-benzochinon-imin, který se konjuguje s jaterní zásobou redukovaného GSH. V případě předávkování acetaminofenem N-acetyl-p-benzochinon-imin dále reaguje s buněčnými proteiny, což způsobuje oxidační stres, peroxidaci lipidů a nadměrnou produkci volných radikálů. V důsledku toho četné studie na buňkách a zvířatech prokázaly, že oxidační stres hraje zásadní roli v toxických účincích vyvolaných acetaminofenem (Wang et al., 2017). Například 0,1 mM acetaminofenu snížilo hladiny buněčného GSH a zvýšilo hladiny malondialdehydu, vysoce reaktivního produktu peroxidace lipidů, v potkaních hepatocytech, zatímco antioxidační sloučenina saponarin zlepšila acetaminofenem indukovanou hepatotoxicitu obnovením hladin GSH a malondialdehydu (Simeonova et al. ., 2013). Navíc 6 mM acetaminofenu významně snížilo hladiny GSH a zvýšilo aktivitu telomerázy v embryonálních jaterních buňkách potkana (Bader et al., 2011). Bylo zjištěno, že ještě nižší koncentrace acetaminofenu, v rozmezí od 0,05 do 0,3 mM, zvyšují tvorbu ROS v mitochondriích a indukují genovou expresi NRF2, klíčovou pro udržení buněčné redoxní homeostázy, v buňkách myšího hepatomu (Perez et al., 2011). Klinické studie odhalily, že léčba acetaminofenem po dobu delší než 1 týden snižuje antioxidační kapacitu u starších osob (Pujos-Guillot et al., 2012) a febrilních dětí (Kozer et al., 2003). Navíc bylo zjištěno postupné snižování antioxidační kapacity séra, případně snížením GSH, u mužů a žen po požití maximálních terapeutických dávek acetaminofenu po dobu 14 dnů (Nuttall et al., 2003). Kombinované podávání acetaminofenu a N-acetylcysteinamidu zabránilo poklesu hladin sníženého GSH v jaterních mitochondriích a snížilo histopatologické jaterní léze u myší C57BL/6. Je pozoruhodné, že dopad N-acetylcysteinamidu byl lepší než NAC, pravděpodobně díky zlepšené lipofilitě derivátu, propustnosti membrány a antioxidačním vlastnostem (Khayyat et al., 2016). Kromě toho nedávné studie také odhalily hepatoprotektivní účinky mitochondrie cíleného antioxidantu Mito-TEMPO u myší v pozdní fázi předávkování acetaminofenem (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), což naznačuje, že vychytávání mtROS může být slibným přístupem k potlačení hepatotoxicita vyvolaná acetaminofenem.

Kyselina acetylsalicylová, také známá jako aspirin a již uvedena v kapitole „Protiagregační destičky“, se používá hlavně ke snížení bolesti, horečky a zánětu. Kromě toho se kyselina acetylsalicylová také specificky používá k léčbě perikarditidy, revmatické horečky a Kawasakiho choroby (Agarwal a Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). Kromě modulace zánětlivé odpovědi ovlivňuje kyselina acetylsalicylová fyziologickou funkci krevních destiček a působí proti srážení. Jak je uvedeno v kapitole „Protiagregační destičky“, nízkodávková kyselina acetylsalicylová je jednou z nejoblíbenějších protidestičkových terapií pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) a pro sekundární prevenci aterotrombotických komplikací u vysoce rizikových pacientů (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Kromě toho několik studií poskytlo přesvědčivé důkazy, že pravidelné užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové významně snižuje riziko rakoviny (Rothwell a kol., 2010; Algra a Rothwell, 2012; Chan a kol., 2012; Ishikawa a kol., 2013; Patrignani a kol., 2017; Bosetti a kol., 2020). Kyselina acetylsalicylová má vyšší protizánětlivé vlastnosti než acetaminofen (Mburu et al., 1990), pravděpodobně proto, že kyselina salicylová a její deriváty také modulují signalizaci prostřednictvím NF-kB, který hraje klíčovou roli při zánětech (McCarty a Block, 2006; Lawrence, 2009 Chen a kol., 2018). Bylo také navrženo, že aspirin přeměňuje COX-2 na enzymy podobné lipoxygenáze, což má navíc za následek tvorbu mediátorů přispívajících k protizánětlivým účinkům aspirinu (Serhan a Chiang, 2013; Romano et al., 2015 Weylandt, 2016). Aspirin je jediným nesteroidním protizánětlivým lékem (NSAID), který není spojen se zvýšenými kardiovaskulárními příhodami (Ghosh et al., 2015). Podobně jako acetaminofen a jako většina NSAID uplatňuje kyselina acetylsalicylová své protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice enzymů COX regulujících produkci prostaglandinů (Crofford, 1997). Jak kyselina acetylsalicylová ovlivňuje homeostázu ROS, se zdá být částečně nejasné. Některé studie ukazují, že aspirin snižuje hladiny ROS (Kim a kol., 2017; Liu a kol., 2019a; Liu a kol., 2019b). Například buňky lidského hepatomu ošetřené 2- a 4-mM aspirinem ukázaly, že aspirin výrazně snížil hladiny ROS (Liu et al., 2019a). Nucleus pulposus buňky ošetřené 5 nebo 25 ug/ml aspirinu významně zeslabily produkci NO a ROS (Liu et al., 2019b). Aplikace spíše nízkých hladin aspirinu nebo aplikace po krátkou dobu by případně mohla vyvolat mitohormetické odezvy (které jsou dále diskutovány v kapitole „Protiagregační destičky“) a tím snížit hladiny ROS. Jiné studie navrhují zvýšení produkce ROS v potkaních adipocytech, 1 µM kyseliny acetylsalicylové způsobil aktivaci NOX4 izoformy NADPH oxidázy, čímž se zvýšila tvorba peroxidu vodíku (Vázquez-Meza et al., 2013). Navíc bylo zjištěno, že 1 mM kyselina acetylsalicylová zvyšuje peroxidaci lipidů v žaludečních buňkách tenkého střeva potkanů ​​(Nagano et al., 2012).

OBRÁZEK ​​1|Intracelulární homeostáza ROS ovlivňující zdraví a nemoci.

4.6 Antibiotika

Bylo prokázáno, že hlavní třídy baktericidních antibiotik, bez ohledu na jejich molekulární cíle, spouštějí buněčnou smrt v bakteriích tím, že působí jako stresory vedoucí k nadprodukci ROS (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant a kol., 2012; Liu a kol., 2012; Van Acker a Coenye, 2017). Mechanismy způsobující nadprodukci ROS zahrnují narušení cyklu TCA a ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), stejně jako depleci NADH související s metabolismem, poškození shluků železa a síry v proteinech a stimulace Fentonovy reakce (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker a Coenye, 2017), mechanismy nezbytné pro udržení homeostázy ROS. Kromě toho studie naznačovaly, že nízké hladiny ROS produkované subletálními hladinami antibiotik mohou pomoci bakteriím vyvinout rezistenci na antibiotika (Van Acker a Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). ROS tak může například spustit mechanismy odolnosti vůči stresu (Poole, 2012; Wu a kol., 2012) nebo způsobit mutagenezi (Neeley a Essigmann, 2006; Kohanski a kol., 2010; Jee a kol., 2016; Van Acker a Coenye, 2017), pomáhá bakteriím uniknout baktericidnímu účinku antibiotik. Podle bakteriálního původu mitochondrií savčích buněk navrhovaného endosymbiotickou teorií (Gray et al., 1999) lze předpokládat, že antibiotika cílí jak na patogeny, tak na mitochondrie zdravých buněk. Baktericidní a bakteriostatická antibiotika se skutečně zaměřují na mitochondriální komponenty a funkci (Gootz a kol., 1990; Hutchin a Cortopassi, 1994; McKee a kol., 2006; Hobbie a kol., 2008; Pochini a kol.;, 2008; Lowes a kol., 2009; Kalghatgi a kol., 2013). Například chloramfenikol se reverzibilně váže na podjednotku 50S ribozomu 70S v prokaryotických organismech i mitochondriích (Balbi, 2004), čímž inhibuje peptidyltransferázu, která katalyzuje základní chemické reakce syntézy proteinů. V souladu s tímto zjištěním bylo prokázáno, že tetracykliny, jako je doxycyklin a minocyklin, narušují mitochondriální biogenezi (Kroon a Van den Bogert, 1983), aktivitu mitochondriálního dýchacího řetězce (Chatzispyrou et al., 2015) a syntézu mitochondriálních proteinů (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). Navíc se ukázalo, že makrolidové antibiotikum azithromycin způsobuje narušení Ψmito (Xiao et al., 2019), produkce ROS (Jiang et al., 2019) a uvolňování cytochromu c (Salimi et al., 2016).

Bez ohledu na jejich specifické molekulární cíle byly tři hlavní třídy baktericidních antibiotik – chinolony, aminoglykosidy a –laktamy – spojovány s příčinou mitochondriální dysfunkce, která vede k poškození DNA, proteinů a lipidů, což způsobuje poškození vyvolané ROS u savců. buněk (Kalghatgi et al., 2013). V důsledku toho může oxidativní poškození buněk vyvolané baktericidními antibiotiky po dlouhodobém užívání u lidí způsobit nežádoucí vedlejší účinky, včetně ototoxicity, nefrotoxicity a tendinopatie (Brummett a Fox, 1989; Mingeot-Leclercq a Tulkens, 1999; Khaliq a Zhanel, 2003; Kalghatgi a kol., 2013). Pacienti s oslabenými antioxidačními obrannými systémy nebo lidé geneticky disponovaní k rozvoji onemocnění mitochondriální dysfunkce (Schaefer et al., 2008) mohou být vystaveni vyššímu riziku baktericidní antibiotické léčby. Je pozoruhodné, že současné podávání baktericidních antibiotik a NAC snížilo vedlejší účinky, aniž by snížilo účinnost antibiotik zabíjení bakterií (Kalghatgi et al., 2013). Kromě toho bakteriostatická antibiotika, jako je tetracyklin, nepřispěla k ohromující produkci ROS v savčích buňkách (Kohanski et al., 2007) a vykazovala méně vedlejších účinků (Kalghatgi et al., 2013). Zejména bylo navrženo, že použití specifických antibiotik, jako jsou tetracykliny, může být dokonce prospěšné kvůli generování mírného mitochondriálního stresu, který vede k aktivaci mitochondriální rozložené proteinové odpovědi a zvýšené odolnosti vůči stresu (Suárez-Rivero et al., 2021 ). Kromě toho bylo zjištěno, že doxycyklin podporuje zdatnost a přežití v myším modelu Leighova syndromu a zachraňuje buněčnou smrt a zánětlivé podpisy v buňkách nesoucích mitochondriální mutace tím, že indukuje mitohormetickou odpověď (Perry et al., 2021). V souhrnu se zdá zásadní, do jaké míry antibiotika způsobují produkci ROS a zda léčení jedinci vykazují funkční antioxidační obranný systém.

5 ZÁVĚR

Aktuální přehled poskytuje přehledimplikace ROSvpatologické dysregulaceaonemocnění související s věkemamechanismy, jak schválené léky modulují homeostázu ROS(Obrázek 1). Lékové třídy antibiotik aprotirakovinné látkyvyvolatdrtivá produkce ROSa může tím pomocivyvolat smrt patogenů nebo rakovinných buněk. Tím však může poškodit i zdravé buňky. V porovnání,léky proti cukrovce, neurodegeneracea CVD, stejně jakoprotizánětlivé sloučeniny, jsou často spojovány sposílení antioxidační obranymechanismy a tímprevence poškození zprostředkovaného ROSDNA, RNA, lipidů a proteinů. Kromě toho přehled zdůrazňuje potenciál nového použití léků proti metabolickým onemocněním pro léčbu neurodegenerativních onemocnění. U většiny popsaných léků zůstává otázkou, zda je manipulace s ROS žádoucím vedlejším účinkem nebo je vhodná jako primární způsob účinku léku. Kromě toho může změna účelu používaných léků pomoci ušetřit čas v klinických studiích, protože bezpečnost je již potvrzena, ale může být nutné konkrétní zaměření na zdroje ROS nebo místa detoxikace, aby se zvýšil účinek nebo se zabránilo více cílům, a tím i vedlejším účinkům. Individuální homeostáza ROS a antioxidační potenciál podléhají zásadním změnám během stárnutí (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). V důsledku toho může být nezbytné určit správnou dobu intervence a upravit dávkování léků v závislosti na individuálním oxidačním stavu. Kromě toho je ještě třeba objasnit, jaká intenzita a trvání ROS signálů jsou vhodné pro vyvolání dlouhodobých efektů v signalizaci. Kromě toho musí být vyřešeny základní otázky, včetně určení intenzity a trvání modulace ROS, aby došlo k dlouhodobému dopadu. Proto jsou nezbytné metody zobrazování živých buněk umožňující sledování různých druhů ROS v různých buněčných organelách v reálném čase a pro sledování pacientů může být nutné charakterizovat spolehlivé krevní markery pro tvorbu ROS a detoxikaci. Manipulace s ROS může být slibnou strategií k vyvolání toxických účinků proti patogenům nebo rakovinným buňkám. Kromě toho může být specifická modulace hladin ROS během stárnutí využita k posílení obranných mechanismů, a tím k prevenci rozvoje a progrese kardiovaskulárních a neurodegenerativních onemocnění.

PŘÍSPĚVKY AUTORA Napsali a přispěli k napsání rukopisu: CT, LW, EM, MR a CM-S. Navrhli a naplánovali rukopis: CM-S, MR.

FINANCOVÁNÍ Laboratoř Madreiter je financována FWF (J4205-B27) a MEFOgraz. Laboratoř Ristow je financována švýcarskou národní vědeckou nadací (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 a 310030_204511)

REFERENCE

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P., and Hakkola, J. (2014). Metformin indukuje PGC-1 expresi a selektivně ovlivňuje jaterní PGC-1 funkce. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi: 10,1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, and Harrison, R. (1993).

Purifikace xanthin oxidázy z lidského srdce. Biochem. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: Dosavadní příběh. Příroda 466 (7310), S6–S7. doi: 10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA, a Mohamed, AM (2014).

Modulace oxidačního stresu metforminem v mozku krys vystavených globální cerebrální ischemii a ischemii/reperfuzi. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G., a El-Kadi, AOS (2015).

Buthionin sulfoximin, inhibitor biosyntézy glutathionu, indukuje expresi rozpustné epoxidové hydrolázy a markerů buněčné hypertrofie v krysí kardiomyoblastové buněčné linii: Role signálních drah NF-Κb a MAPK. Volný Radic. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH a Hezmee, MNM (2018).

Zásadní role mediátorů zánětu při zánětu: Přehled. Vet. Svět 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D. a kol. (2013). Pokyny pro zvládání bolesti u starších lidí. Věk Stárnutí 42 (Suppl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel% 3a plus % 7b % 7b0% 7d

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop