Exozomy odvozené z mezenchymálních kmenových/stromálních buněk, část 2

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

4.2. Regulace T buněk

MSC-exosomy také modulují funkce nebo aktivity T buněk (tabulka 3). Bylo popsáno, že exozomy BM-MSC konvertují Th1 na Th2 a snižují diferenciaci Th17 v PBMC [97]. Ještě důležitější je, že BM-MSC-exosomy zvýšily hladinu Tregs v PBMC. Tyto účinky mohou být zprostředkovány supresí prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IL-1, a zvýšením protizánětlivých cytokinů TGF- [9]. Další zpráva také odhalila, že exozomy BM-MSC modulují imunitní reakce v PBMC od astmatických pacientů [98]. Proliferační a imunosupresivní kapacita Tregs byla podporována exozomy BM-MSC prostřednictvím upregulace IL-10 a TGF- 1 v PBMC. Tregs byly také indukovány exozomy odvozenými z TGF-/IFN- -stimulovaných UC-MSC【99】.výhody cynomoriumNavrhovaným mechanismem této regulace Treg je antigen prezentující buňka (APC), ale nikoli dráha závislá na CD4 plus T buňkách [97]. Předchozí zpráva prokázala, že diferenciace Tregs je zprostředkována aktivovanými APC, což je indukováno exozomy ESC-MSC způsobem závislým na myeloidní diferenciační primární odpovědi88 (MYD88) [100]. Bylo také popsáno, že myší ASC-exozomy indukují zvýšení populace Tregs v mononukleárních buňkách sleziny myší s autoimunitním diabetes mellitus 1. typu vyvolaným streptozotocinem [100]. Upregulace Tregs byla také hlášena v modelu experimentální autoimunitní encefalomyelitidy u myší s roztroušenou sklerózou (MS) pomocí lidských exozomů BM-MSC [101] a modelu poškození jater myší vyvolaného konkanavalinem A(Con A) pomocí myšího BM-MSC- exosomy [102]. Byla také popsána downregulace proliferace aktivovaných T a B lymfocytů exozomy BM-MSC [103]. Za zmínku stojí studie Del Fattore et al. a Di Trapani a kol. ukázali, že EV z BM-MSC potlačují proliferaci T-buněk nepřímo indukcí diferenciace Treg, na rozdíl od MSC, které přímo potlačují proliferaci T-buněk [103,104]. Navíc UC-MSC-EV purifikované vylučovací chromatografií pouze vykazovaly inhibiční účinek na proliferaci T buněk a neindukovaly cytokinovou odpověď a polarizaci monocytů [105]. K objasnění molekulárního mechanismu těchto regulací pomocí MSC-exosomů jsou zapotřebí další studie.

Kliknutím sem se dozvíte více

4.3. Zánět v kůži

Bylo hlášeno, že lidské exozomy BM-MSC snižují fotostárnutí a zánět u myší, což může být užitečné při prevenci a léčbě kožního stárnutí [107]. Bylo popsáno, že lidské ASC-exosomy zvyšují neovaskularizaci a přežití kožního laloku u potkaního IR poranění modelu transplantace chlopně snížením zánětu a apoptózy [108]. V tomto experimentálním nastavení měly ASC-exozomy odvozené z H, O2-předem upravených ASC lepší výsledky ve srovnání s těmi z neupravených ASC. Regulace zánětu je také důležitá pro léčbu atopické dermatitidy (AD), reprezentativního kožního zánětlivého onemocnění. Bylo prokázáno, že lidské ASC-exozomy mohou zlepšit AD na dvou odlišných myších modelech prostřednictvím snížení patologických symptomů a exprese více cytokinů, jako je IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy a thymický stromální lymfopoetin (TSLP)[20,109]. Th2 cytokiny, jako je IL-4, IL{19}}, I-13 a IL-31, produkované hlavně aktivovanými Th2 buňkami, jsou zásadními faktory přispívajícími k rozvoji alergických onemocnění. zánět v kůži [158,159].pouštní hyacintZejména Th2 cytokiny včetně IL-4, IL-13 a I-31 jsou terapeutické cíle pro AD[160]. Navíc ASC-exozomy také snížily infiltraci zánětlivých dendritických epidermálních buněk (IDEC, CD86 plus a CD206 plus), což vedlo k uvolnění prozánětlivých cytokinů v kůži lézí AD[20]. Celkově vzato jsou MSC-exosomy klíčovými hráči v regeneraci kůže tím, že podporují polarizaci makrofágů M2 s protizánětlivými vlastnostmi a snižují prozánětlivé buňky uvolňující cytokiny, jako jsou makrofágy M1 a IDEC.

4.4. Imunomodulace u jiných zánětlivých onemocnění

Imunomodulace pomocí MSC-exosomů byla také hlášena u různých modelů zánětlivých onemocnění. Příklady jsou následující: (1) Exozomy z krysích BM-MSC předkondicionovaných melatoninem redukovaly poškození ledvin v modelu IR poškození ledvin u krys snížením oxidačního stresu a apoptózy, zvýšením antioxidačních a antiapoptotických proteinů a zvýšením angiogeneze [ 110]. Kromě toho myší BM-MSC-exozomy redukovaly poškození ledvin v závislosti na CCR2- [111]. Bylo také popsáno, že lidské UC-MSC-exozomy snižují akutní poškození ledvin (AKI) vyvolané cisplatinou u potkanů ​​způsobem závislým na autofagii [112];(2)Lidské UC-MSC-exozomy snižují experimentální autoimunitní uveitidu u potkanů ​​[112] 113];(3)Exozomy MSC odvozené z lidské placenty (PL-MSC) snížily tkáňovou fibrózu a zánět u myšího modelu s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD) částečně prostřednictvím dodání miR-29c[114]; (4)Lidské UC-MSC-exozomy zlepšily patologii plic, srdce a mozku u neonatálních myší s BPD snížením plicního zánětu a alveolárního kapilárního prosakování potenciálně prostřednictvím dodání TSG-6 [115] nebo makrofágů Polarizace M2 [86];(5) Cílené dodání myších BM-MSC-exozomů peptidem virového glykoproteinu vztekliny (RVG) zlepšilo kognitivní funkce transgenních myší APP/PS1 snížením ukládání plaků, hladiny A , aktivace astrocytů a exprese prozánětlivých cytokinů TNF-, IL- a IL-6 při současném zvýšení l úrovně IL-10, IL4 a IL-13 [116];(6) Lidské BM-MSC-EV zlepšily neurologické postižení a dlouhodobou neuroprotekci u stoke myší zmírněním postischemické imunosuprese a lymfopenie, stejně jako stimulace neurogeneze a angiogeneze [117]; a (7) Myší BM-MSC-exozomy snižovaly práh pro tepelné a mechanické stimuly v myším modelu diabetické periferní neuropatie regulací více faktorů zapojených do polarizace makrofágů prostřednictvím dodání miRNA cílených na signální dráhu TLR4/NF-kB [118].Metoda extrakce flavonoidů pdfMezi další zánětlivá onemocnění, která mohou být modulována MSC-exosomy nebo MSC-EV, patří OA [119,120], degenerace meziobratlové ploténky (IVDD)[123], poranění míchy [124-126], infarkt myokardu [127,128], akutní poškození plic (ALI)[129-131],idiopatická plicní fibróza (IPF)[132], IR poškození jater [133],fibróza jater [134],akutní selhání jater [135], IBD [92,136], nekrotizující enterokolitida [137], aneuryzma břišní aorty [1391. poranění mozku [139-143l, uretrální striktura [144l, status epilepticus (SE)[145,146], poranění sítnice [147,148], sepse [150] a štěp proti -nemoc hostitele (GvHD)[150]. Imunomodulace MSC-exosomů byla zdůrazněna při jejich první klinické aplikaci v alogenním prostředí u pacienta trpícího GvHD refrakterní na steroidy[151]. V této studii MSC-exozomy modulovaly stav imunitních buněk pacienta. Diferenciace Tregs aktivací APC zprostředkovanou MSC exosomem může přispět k supresi GvHD [99].

Cistanche může proti stárnutí

Stručně řečeno, MSC-exosomy nebo MSC-EV potlačují zánětlivé reakce v různých podmínkách onemocnění indukcí polarizace a diferenciace M2 makrofágů a Tregs. Ačkoli přesné složení nákladu a MoA exozomů je třeba dále studovat, přibývající důkazy naznačují, že MSC-exozomy mají podobné protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti jako MSC, což by mohlo být prospěšné pro léčbu zánětlivých a autoimunitních onemocnění, stejně jako pro kůži. regenerace. MSC-exosomy však mohou mít také odlišné imunomodulační mechanismy od mechanismů MSC, které je třeba dále objasnit, aby se usnadnila aplikace v klinických podmínkách.

5. Účinky MSC-exosomů proti stárnutí

Stárnutí, definované jako nevratné zhoršování fyziologických procesů organismů v průběhu času, je charakterizováno devíti charakteristickými znaky: buněčné stárnutí, mitochondriální dysfunkce, deregulované vnímání živin, epigenetické změny, opotřebování telomer, genomická nestabilita, změněná mezibuněčná komunikace a vyčerpání kmenových buněk [161,162] ]. Mezi nimi se v poslední době zaměřuje na buněčnou senescenci jako na jeden z klíčových faktorů v komplexním procesu stárnutí, protože je propojen s dalšími charakteristickými znaky [163]. Senescentní buňky se s věkem hromadí v tkáních obratlovců.flavonoidyJe zajímavé, že odstranění senescentních buněk u zvířat vede k opožděnému nástupu nemocí souvisejících s věkem [164-168]. Senescence je charakterizována stabilní zástavou buněčného cyklu v Gl fázi a zánětlivou odpovědí zvanou senescencí asociovaný sekreční fenotyp (SASP), který modifikuje mikroprostředí kolem senescentních buněk [161]. Senescence je indukována intracelulárním a extracelulárním stresem, včetně replikačního stresu, poškození DNA, aktivace onkogenu, poškození nebo zkrácení telomer, zánětu, mitochondriální dysfunkce, oxidačního stresu a drogových inzultů, aby se odstranily poškozené buňky a zabránilo se potenciální maligní transformaci buněk [161,169]. . Mezi složky SASP patří růstové faktory, prozánětlivé cytokiny, chemokiny a enzymy remodelující extracelulární matrix [170-172]. SASP přispívá k zánětu, což je termín vytvořený Franceschi et al. v roce 2000, která popisuje nízký stupeň, kontrolovaný, asymptomatický, chronický a systémový zánět spojený s procesy stárnutí [173]. Mnoho důkazů skutečně poukazuje na to, že zánět může nakonec vést k onemocněním souvisejícím s věkem [174-176]. Intervence, které potlačují SASP a zánětlivé procesy, tedy mohou mít potenciál ke zmírnění různých chronických onemocnění [177]. Senescentní buňky navíc vykazují expresi galaktozidázy spojené se stárnutím (SA- -gal), zvýšení mRNA/proteinů včetně p53, p21, p16 a -H2AX a snížení buněčné proliferace 【161】.

5.1. EV v Senescence

EV nebo exosomy mají roli jak v přenosu fenotypu senescence, tak při zmírnění nebo dokonce omlazení senescence buněk, v závislosti na jejich původních buňkách. Studie naznačují, že EV nebo exozomy působí jako nové složky SASP a markerů onemocnění souvisejících s věkem [169-171]. Bylo hlášeno, že změny v EV nebo exozomech související s věkem vedou k následujícímu: (1) zvýšení počtu EV nebo exozomů uvolněných během stárnutí fibroblastů, epiteliálních buněk a rakovinných buněk [178,179]; (2) snížení v hladinách cirkulujících EV s věkem, alespoň od 30 do 60 let u lidí, stejně jako u myší a potkanů ​​[180-182]; a (3) změny složení EV nebo exozomů (miRNA, proteiny nebo lipidy) spojené se stárnutím nebo senescencí [171,183-189]. Ve skutečnosti EV nebo exozomy zprostředkovávají parakrinní stárnutí, přenášejí senescenci ze senescentních nebo nemocných buněk na normální buňky, a to jak za normálních, tak za chorobných podmínek [169,190-195]. Tato parakrinní senescence pozitivně koreluje s příjmem exozomů cílovými buňkami a je zabráněno inhibicí tvorby exozomů [169].

Bylo také hlášeno, že různé dlouhé nekódující RNA (ncRNA) jsou obohaceny o exozomy ze senescentních buněk a hromadící se důkazy ukazují, že tyto RNA mohou přispívat k progresi onemocnění souvisejících s věkem, jako je ateroskleróza, diabetes typu 2, osteoporóza, OA, revmatoidní artritida, Parkinsonova choroba a roztroušená skleróza [196]. Bylo také hlášeno, že různé dlouhé nekódující RNA (ncRNA) jsou obohaceny o exozomy ze senescentních buněk a hromadící se důkazy ukazují, že tyto RNA mohou přispívat k progresi onemocnění souvisejících s věkem, jako je ateroskleróza, diabetes typu 2, osteoporóza, OA, revmatoidní artritida, Parkinsonova choroba a roztroušená skleróza. Například u aterosklerózy monocyty vystavené oxidovanému lipoproteinu s nízkou hustotou (oxLDL) řídí progresi onemocnění. Studie Chena a kol. ukázal, že THP-1, monocytární buněčná linie, ošetřená oxLDL, vykazuje významnou upregulaci exosomální lncRNA GAS5 a tyto exozomy způsobují apoptózu endoteliálních buněk [197]. Roli exosomální lncRNA také zdůraznili Ruan et al. V této studii bylo zjištěno, že obsah exosomální lncRNA-p3134 u diabetických pacientů byl vyšší než u nediabetických subjektů [198]. Senescentní buňky také projevují účinky přenášením proteinového nákladu. Například exosomy z léčivem indukovaných senescentních buněk mnohočetného myelomu podporují aktivaci a proliferaci NK buněk přenosem IL-15RA a IL-15 [199]. Celkově vzato, EV ze senescentních buněk mohou sloužit jako markery onemocnění.

5.2. Účinky proti stárnutí

Bylo nepolapitelné, že cirkulující mediátory jsou zodpovědné za omlazení mnoha tkání starých organismů parabiózou mladých organismů[200]. Velmi nedávno bylo prokázáno, že EV z plazmy mladých myší prodlužují životnost starých myší oddálením stárnutí prostřednictvím exosomální nikotinamid fosforibosyltransferázy (en amp)[201]. Jiná studie také uvedla, že exozomy z mladých myší by mohly přenášet miR-126b-5p do tkáně starých myší a zvrátit expresi molekul spojených se stárnutím, jako jsou p16, mTOR, IGF{{6 }}R a geny související s telomerázou včetně Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert a Tnks u starých myší [202]. Další zpráva odhalila, že EV pocházející ze séra mladých myší zmírnily zánět u starých myší částečným omlazením imunotolerance starých T-buněk [203]. Bylo popsáno, že implantace hypotalamických kmenových/progenitorových buněk, které byly geneticky upraveny tak, aby přežily hypotalamický zánět související se stárnutím, indukovala retardaci stárnutí a prodloužení délky života u myší středního věku [204].

Ještě důležitější je, že rostoucí důkazy naznačují, že stárnutí buněk lze zmírnit nebo zvrátit pomocí EV nebo exozomů odvozených z kmenových buněk (tabulka 4) [205-214]. Lidské ASC-exozomy snižovaly předčasné stárnutí endoteliálních progenitorových buněk (EPC) vyvolané vysokou glukózou a zlepšovaly hojení ran u diabetických potkanů ​​[205]. Ve stejné studii nadměrná exprese erytroidního faktoru 2-souvisejícího s jaderným faktorem 2 (NRF2) v lidských ASC-exozomech dále snižovala předčasné stárnutí EPC a podporovala hojení ran u diabetických potkanů ​​modulací exprese různých proteinů [205]. Vzhledem k tomu, že vysoká hladina glukózy u diabetických pacientů indukuje reaktivní formy kyslíku (ROS) a zánět, který podporuje stárnutí a zhoršuje funkci EPC, snížení stárnutí EPC pomocí ASC-exosomů může být prospěšné pro léčbu diabetických vředů na nohou [205]. Bylo také hlášeno, že lidské ASC-exozomy obsahují lncRNA MALAT1 a obnovují funkci motorického chování se snížením kortikálního poranění mozku v modelu traumatického poranění mozku u potkanů ​​[142]. Pokud jde o toto, studie odhalila, že exprese MALATl je snížena u starých myší a že léčba lidských UC-MSC-exozomů obsahujících MALAT1 zabraňuje stárnutí u myší léčených D-galaktózou (gal) a stárnutí u H9C2 kardiomyocytů léčených H,O [ 206]. MALATl je jedním z kandidátů na účinky proti stárnutí u exozomů odvozených z kmenových buněk, protože Knockdown MALAT1- v UC-MSC tyto účinky UM-MSC-exozomů zrušil. Podobně bylo známo, že exosomální miR-146a negativně reguluje senescenci MSC cílením na NF-B signalizaci [191]. Nedávno bylo publikováno, že miR-146a v AF-MSC-exozomech snižuje LPS-indukovaný zánět v lidských trofoblastových buňkách [215]. Je také známo, že miR-146a je obohacen o lidské UC-MSC-exozomy pomocí TNF- -preconditioningu a zprostředkovává protizánětlivé účinky v modelu uretrální striktury u potkanů ​​[145]. Antioxidační enzymy peroxiredoxiny (PRDX) byly hlášeny jako vysoce obohacené v iPSC-EV a BM-MSC-EV [208]. Přenos PRDX těmito EV vedl ke zmírnění fenotypů buněčného stárnutí, jako je zvýšení SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 a -H2AX v replikativních i geneticky indukované senescentní MSC 【209】.používá hesperidinJe zajímavé, že proteomická analýza odhalila, že ASC-exozomy obsahují také PRDX, jako je PRDX1, PRDX4 a PRDX6 [109]. Bylo také popsáno, že lidské ASC-exozomy snižují IL-1 -indukovanou senescenci u osteoblastů pacientů s OA 【209】. V této studii ASC-exosomy snižovaly nejen hladiny SA- -gal, -H2AX, a IL{12}} protein, ale také hladiny prostaglandinu E2, oxidativní stres a mitochondriální membránový potenciál. Bylo publikováno, že miR-214 v exozomech zabraňuje stárnutí endoteliálních buněk potlačením exprese mutovaného proteinu ataxia telangiectasia (ATM) zacílením na 3'-nepřeloženou oblast (UTR) jeho mRNA [216]. Je zajímavé, že analýza sekvenování nové generace (NGS) odhalila, že ASC-exozomy také obsahují miR-214 (Ha et al. nepublikované pozorování).

Bylo identifikováno, že myší miR-29la-3p cílí na receptor TGF- 2 a jako náklad myších ESC-exosomů [211]. Léčba myších ESC-exosomů snížila expresi SA- -gal a podpořila buněčnou proliferaci a migraci replikativních nebo adriamycinem indukovaných senescentních HDF [211]. Bylo publikováno, že lidské ESC-exosomy inhibovaly D-gal-indukovanou senescenci lidských vaskulárních endoteliálních buněk (HUVEC)[212]. Ošetření ESC-exosomů vedlo ke snížení aktivity SA- -gal, hladin proteinů p16 a p21 a ROS v HUVEC a zvýšení buněčné proliferace, migrace a tvorby trubic HUVEC. MiR-200a v ESC-exozomech snížila hladinu Kelch-like ECH-asociovaného proteinu 1 (KEAP1) zacílením na 3'-UTR KEAP1 mRNA. Výsledkem bylo, že hladina NRF2, hlavního regulátoru antioxidačních reakcí [217], byla zvýšena, aby indukovala expresi svých downstream cílů, jako je hemoxygenáza 1 (HO1), superoxiddismutáza (SOD) a kataláza (CAT) [213]. ESC-exosomy podporovaly hojení dekubitů u starých myší indukovaných D-gal snížením endoteliální senescence a zvýšením angiogeneze [212]. Uvádí se, že lidské iPSC-exozomy chrání HDF před poškozením UVB, snižují expresi MMP-1/3 související se stárnutím a indukují syntézu kolagenu typu I v HDF poškozených UVB i senescentních HDF [214]. Bylo také popsáno, že lidské exosomy iPSC snižují SA- -gal a zvyšují životaschopnost buněk a tvorbu trubic HUVEC s vysokým obsahem glukózy s neznámým mechanismem [214]. Exosomy z různých buněk jsou také užitečné jako nosič biomolekul k potlačení stárnutí. miR-675 byl objeven jako kandidátní marker stárnutí [207]. Dodání miR-675 prostřednictvím UC-MSC-exosomů snížilo expresi SA- -gal a hladiny proteinů p21 a TGF- 1 v H2O2-indukovaných senescentních buňkách H9C2 cílená downregulace TGF- 1. Navíc miR-675-UC-MCS-exozomy podporovaly perfuzi v ischemické zadní končetině inhibicí exprese mRNA a proteinů p21 a TGF- 1[207]. Jiná studie uvádí, že exozomy odvozené z Wnt4-nadměrně exprimovaných myších thymických epiteliálních buněk (TEC) inhibovaly dexamethasonem indukované fenotypy stárnutí u TEC [218].

Celkově vzato, MSC-exozomy propůjčují anti-senescenční účinky prostřednictvím jejich jedinečného obsahu miRNA, lncRNA a enzymů. Vyvoláním proliferace a snížením SASP v senescentních buňkách mají velký potenciál snížit senescentní buňky v tkáních. Protože bylo hlášeno, že odstranění senescentních buněk z tkání vytváří proregenerační prostředí [168] a tkáňovou homeostázu [166], aplikace MSC-exosomů k odstranění senescentních buněk může být výhodnějším přístupem k indukci regenerace nebo omlazení tkání. .

6. Hojení kožních ran pomocí MSC-exosomů

Rána je druh poranění kůže. Otevřená rána je způsobena natržením, řezem nebo propíchnutím a uzavřená rána je způsobena tupým traumatem [219]. Kožní rány lze rozdělit na akutní a chronické rány [220]. Akutní rány jsou vysoce časté v důsledku ztráty dermis a epidermis způsobené mechanickým, chemickým, biologickým nebo tepelným poškozením. Chronické rány jsou na druhé straně běžnými komorbiditami komplexních onemocnění, jako je obezita, cukrovka a cévní poruchy. Čtyři kategorie chronických ran podle Wound Healing Society zahrnují dekubity, diabetické vředy, bércové vředy a vředy při arteriální insuficienci [221]. Protože se chronické rány nehojí do tří měsíců, jsou považovány za nehojící se rány [222,223]. Dalším významným medicínským problémem je patologické hojení ran a tvorba jizev, které způsobují fyziologické i psychické problémy [224]. Roční náklady Medicare na léčbu akutních a chronických ran byly odhadnuty na 28,1 až 96,8 miliard USD [225]. Kromě toho se odhaduje, že roční trh produktů pro péči o rány dosáhne do roku 2024 15 až 22 miliard USD[225].

Hojení kožních ran je komplexní proces obnovy poraněné kůže. Skládá se ze čtyř fází: homeostázy, zánětlivé, proliferativní a remodelační fáze [226-228]. Reakce v těchto fázích jsou úzce koordinované, aby byly zajištěny vitální funkce kožní bariéry [224]. Mechanismus hojení kožních ran a vzájemné působení mezi různými buňkami během procesu hojení ran však byly popsány pouze částečně [229]. Mnoho typů buněk spolu během procesu hojení kožních ran interaguje ve vysoce sofistikované sekvenci takto [230]: (1) krevní destičky iniciují tvorbu krevních sraženin, které se skládají z krevních destiček, červených krvinek a molekul extracelulární matrix. v první fázi homeostázy;(2) neutrofily, monocyty a také makrofágy jsou hlavními hráči během zánětlivé fáze. Chemotaktické faktory uvolňované neutrofily přitahují monocyty a cytokiny z makrofágů a stimulují migraci fibroblastů, aby vstoupily do poraněného místa z okolních normálních tkání;(3) angiogeneze a vaskularizace endoteliálních buněk zajišťují dodávku kyslíku pro podporu proliferace migrovaných buněk v ráně místě během proliferační fáze. Fibroblasty se také diferencují na myofibroblasty, aby vytvořily pevnost v tahu v ráně. Fibroblasty navíc vylučují růstové faktory, které aktivují migraci a proliferaci keratinocytů. Reepitelizace je dokončena zastavením migrace buněk kontaktní inhibicí [230]; a (4) k remodelaci prostřednictvím apoptózy fibroblastů, myofibroblastů a dalších buněk a degradaci extracelulární matrix dochází během fáze remodelace jizvy po ráně, která trvá měsíce až roky. Nežádoucí jizvy způsobené aberantním hojením ran zahrnují chronické nehojící se rány a patologické jizvy, jako jsou hypertrofické jizvy a keloidy, a postihují miliony lidí na celém světě, protože v současnosti není k dispozici žádná účinná možnost léčby [224]. Prevence nebo redukce jizev je také důležitým problémem k řešení v regenerativní estetice [231].

MSC-EV nebo MSC-exosomy organizují všechny fáze hojení kožních ran, protože mají schopnost modulovat zánět, aktivovat migraci a proliferaci různých buněk včetně imunitních buněk, fibroblastů a keratinocytů a dokonce zmírňovat jizvy (tabulka 5)[85,87] ,88,205,226,231-245]. Jako příklad byla popsána úplná reepitelizace v modelu hojení kožních ran u králíka pomocí EV z králičích ASC a BM-MSC s neznámým mechanismem [232]. Bylo také popsáno, že lidské ASC-EV zlepšují hojení kožních ran u potkanů ​​[233].

6.1. Fáze hom1eostázy

Během fáze homeostázy chrání poraněné místo tvorba krevních sraženin krevními destičkami. Doposud nebyly k dispozici žádné přímé důkazy, které by prokazovaly účast MSC-exosomů na srážení krve během hojení ran. Nedávný výsledek by mohl naznačovat potenciální přínos MSC-exosomů na srážení krve v procesu hojení ran; bylo popsáno, že lidské UC-MSC-EV indukují krevní koagulaci in vitro [244]. K analýze účinků MSC-EV nebo MSC-exosomů na srážení krve u zdravých i nemocných stavů jsou však nutné další studie.

6.2.Fáze zánětu

Regulace zánětu je také důležitá při regeneraci kůže během procesu hojení ran. Ačkoli je zánět jednou fází normální kaskády reparace kůže, dlouhodobý zánět je škodlivý a může způsobit nadměrné zjizvení [245]. Prolongovaný zánět se vyskytuje hlavně u chronických nebo popáleninových ran [226,246] a při normálním hojení ran je důležité vhodně přejít ze zánětlivé do proliferativní fáze [247]. Makrofágy jsou klíčové v procesu hojení ran, které by měly vhodně přejít z makrofágů M1 na M2 [248,249]. Makrofágy M2 mají protizánětlivé vlastnosti, které jsou podporovány při hojení ran v pozdějších fázích hojení kožních ran [248,249]. Jak již bylo zmíněno dříve, MSC-exozomy podporují polarizaci makrofágů z M1 na M2 v modelech hojení kožních ran (viz 4. Protizánětlivé a imunomodulační působení pomocí MSC-exosomů):(1)lidské BM-MSC-exosomy a IM-MSC- exosomy podporují hojení kožních ran u myší přenosem miR-223[85]; (2) lidské UC-MSC-exozomy podporovaly hojení diabetických kožních ran u potkanů ​​dodáním let-7b [88]; a (3) lidské UC-MSC-exozomy zlepšily hojení ran u potkanů ​​s těžkým popáleninovým poraněním prostřednictvím miR-181c přenosu [88].

Tento článek je extrahován z Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells