Matrixová metaloproteináza 12 je nezávislý prognostický faktor předpovídající pooperační relaps konvenčního renálního karcinomu – krátká zpráva

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Bence Béreš¹· Maria Yusenko²· Lehel Peterf¹· Gyula Kovacs^1,3· Daniel Banyai¹

Abstraktní

Účel Přibližně 15 procent klinicky lokalizovaných konvenčníchledvinovébuněčných karcinomů(cRCC) vyvinou metastázy do 5 let od sledování. Sarkomatózní cRCC je vysoce maligní nádor ledviny. Cílem naší studie bylo identifikovat biomarkery pro odhad pooperační progrese cRCC.

Metody Globální analýza genové exprese RCC na bázi mikročipů se sarkomatózními změnami a bez nich odhalila, že vysoká MMP12 (Matrix metaloproteináza 12)exprese byla spojena se sarkomatózní histologií. Kromě toho jsme analyzovali expresi MMP12 pomocí multitkáňového pole zahrnujícího 736 pacientů s cRCC bez metastáz v době operace. Medián doby sledování byl 66±29 měsíců.

Výsledky Imunohistochemie odhalila expresi MMP12 ve 187 ze 736 cRCC s dobrými údaji o sledování. Následná Kaplan-Meierova analýza odhalila, že pacienti s MMP12 pozitivními nádory vykazovali významně kratší dobu přežití bez nádoru (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matrix metaloproteináza 12)exprese indikovala 2,4–2,8krát vyšší riziko pooperačního relapsu nádoru (str<0.001;><0.003,>

Závěry MMP12(Matrix metaloproteináza 12)může sloužit jako biomarker k odhadu pooperačního relapsu cRCC a jako možný cíl pro terapii penfuridolem.

Klíčová slova Konvenčníledvinovébuněčný karcinom · Sarkomatózníledvinovébuněčný karcinom· MMP12 · Imunohistochemie · Prognóza

1. Úvod

Konvenční RCC (cRCC) tvoří 85 procent všechledvinovémalignity [1]. Přibližně 20–25 procent pacientů s diagnózou cRCC již v době prezentace nese metastázy. Metastatické cRCC jsou rezistentní na chemoterapii a radioterapii a vykazují nízkou odpověď na cílenou léčbu [2]. V současné době je včasná diagnostika ve spojení s chirurgickým zákrokem nejlepší možností léčby cRCC, zatímco adjuvantní terapie může pouze prodloužit život pacientů s metastatickým onemocněním.

V důsledku rozšířeného používání zobrazovacích technik je rostoucí počet pacientů diagnostikován s náhodně detekovanými malýmiledvinovéhmoty omezené na ledviny [3]. Počet náhodně detekovaných pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

Obecně se uznává, že cRCC vzniká z proximálních tubulů dospělé ledviny. Během vývoje a progrese si velká většina cRCC zachovává své epiteliální charakteristiky. Nejagresivnější varianty cRCC však podléhají epiteliálně-mezenchymálnímu přechodu (EMT) postupnou ztrátou epiteliálních charakteristik a získáním sarkomatózní histologie [4]. Během EMT nádorové buňky ztrácejí expresi několika membránových proteinů, které hrají klíčovou roli v udržování a funkci normálních polarizovaných proximálních tubulárních buněk. Invazivní a metastatický růst cRCC nespoléhá pouze na získání histologie podobné fibroblastům/rhabdoidům, ale také na schopnosti degradovat bazální membránu a modifikovat extracelulární matrix [5].

Zde jsme analyzovali vzorce globální genové exprese cRCC a papilárních RCC (pRCC) a těch, které vykazují sarkomatózní histologii a rychlou progresi. Identifikovali jsme MMP12 jako nejvýrazněji overexprimovaný gen v sarkomatózních cRCC. Následná imunohistochemická analýza velké kohorty cRCC odhalila, že exprese MMP12(Matrix metaloproteináza 12)významně koreluje s pooperačním relapsem cRCC omezeným na ledvinu v době operace.

Klikněte nacistanche para que sirve pro léčbu onemocnění ledvin

2. Materiály a metody

2.1 Analýza genové exprese založená na Microarray

Vzorky RCC a odpovídající vzorky normální ledviny byly odebrány na Urologickém oddělení Univerzity v Heidelbergu v Německu v období 1995–1996. Homogenní oblasti vzorků nádoru byly okamžitě po operaci zmraženy v kapalném dusíku a uloženy při –80 stupních pro následnou analýzu. Paralelně byly vzorky nádorů fixovány ve 4% formaldehydu pro histologické vyšetření. Pro analýzu globální genové exprese jsme vybrali 17 cRCC, 18 pRCC s epiteliální histologií. stejně jako 3 cRCC a 2 pRCC se sarkomatózní histologií. Diagnóza nádorů byla před použitím v této studii potvrzena geneticky. RNA byla izolována pomocí Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Německo). Následná cDNA syntéza a hybridizace byly provedeny v Genomics Core Facility EMBL, Heidelberg za použití Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) obsahujícího 54 675 sond. Normalizace byla provedena pomocí R algoritmu poskytnutého společností Bioconductor. Diferenciálně exprimované geny byly identifikovány pomocí analýzy obohacování genové sady. Vizualizace odlišně exprimovaných genů byla provedena pomocí softwaru Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Údaje o profilu exprese jsou uloženy v NCBI Gene Expression Omnibus pod přístupovým číslem GSEA 11151.

2.2 Pacienti a vzorky nádorů

Použitý soubor tvořilo 736 pacientů podrobených radikální nebo parciální nádorové nefrektomii v letech 2000 až 2015. Histologická diagnóza a TNM klasifikace byly stanoveny jedním z autorů (GK) podle Heidelbergovy klasifikace a TNM systémů s použitím 3 trier gradingu [6 , 7]. Omezili jsme se na Heidelbergskou klasifikaci, protože je založena na robustních genetických změnách specifických pro nádor a nikoli na proměnlivých cytologických charakteristikách. Přibližně 70 procent cRCC bylo složeno z „čirých“ buněk a zbytek z „eozinofilních“ (dříve nazývaných „granulární“) buněk nebo smíšených čirých a eozinofilních buněk. Údaje o pravidelném sledování a nádorově specifickém úmrtí byly získány z registru Urologické kliniky. Sledování bylo definováno jako doba od operace do poslední zaznamenané kontroly nebo úmrtí specifického pro rakovinu. Pacienti, kteří zemřeli z jiných příčin než RCC, nebyli do této analýzy zahrnuti. Předoperační klinický staging zahrnoval vyšetření břicha a hrudníku počítačovou tomografií (CT). Snímky kostí a CT mozku byly získány pouze tehdy, když to indikovaly klinické příznaky. Přítomnost uzlinových metastáz byla potvrzena histologickým vyšetřením a vzdálených metastáz rentgenovým vyšetřením. Pooperační pacienti byli vyšetřováni každých 6 měsíců ultrazvukem břicha a měřením sérového kreatininu a eGFR a každých 12 měsíců CT skeny.

2.3 Konstrukce tkáňového mikročipu (TMA).

Reprezentativní nádorové oblasti byly identifikovány pomocí hematoxylinem a eosinem barvených sklíček a vybrány pro konstrukci TMA. Z nádorů s oblastmi různé morfologie nebo gradingu byly odebrány 2–4 biopsie. Biopsie s průměrem 0,6 mm byly umístěny do bloku příjemce za použití Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA). Do TMA byly zahrnuty biopsie ledvin, mozku a jater plodu a dospělých.

2.4 Imunohistochemie

4 um řezy TMA byly zbaveny vosku v xylenu a rehydratovány v odstupňovaném ethanolu. Dále bylo provedeno získání antigenu varem sklíček v EnVision FLEX Target Retrieval Solution, vysoké pH (DAKO, Glostrup, Dánsko) v 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Nizozemsko). Endogenní peroxidázová aktivita a nespecifické barvení byly blokovány pomocí Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Výsledná sklíčka byla následně inkubována po dobu jedné hodiny ve vlhké komoře s anti-MMP12(Matrix metaloproteináza 12)protilátka (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) v ředění 1:250. EnVision, následně FLEX sekundární protilátkou konjugovanou s křenovou peroxidázou (DAKO) po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Jako negativní kontrola byla sklíčka inkubována pouze se sekundární protilátkou. Signály byly vizualizovány pomocí DAB (3,3'-diaminobenzidin) (DAKO). Tkáňové řezy byly kontrastně obarveny Mayerovým hematoxylinem (Lillie's modifikace, DAKO) a po 10 s zmodrání v roztoku hydroxidu amonného upevněny v Glycergelu (DAKO). Imunitní reakce byly hodnoceny BB a GK zaslepenými klinickými údaji. Fotografie byly pořízeny pomocí mikroskopu Leitz DMRBE vybaveného objektivem HC PLAN APO 20×0,70 a kamerou Progres C14. Protože procento pozitivně obarvených buněk představovalo alespoň 90 procent nádorových buněk ve všech pozitivních biopsiích, nehodnotili jsme počet pozitivních buněk jako parametr. Intenzitu zbarvení jsme klasifikovali jako žádné zbarvení, slabé zbarvení nebo silné zbarvení (viz obr. 1 bd).

Cistanche pro zlepšení funkce ledvin

2.5 Statistická analýza

Analýza dat byla provedena pomocí softwarového balíku SPSS Statistics verze 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA). Korelace mezi MMP12(Matrix metaloproteináza 12)exprese a klinicko-patologické parametry byly hodnoceny pomocí chí-kvadrát testu. Vliv různých proměnných (věk, pohlaví, velikost nádoru, TNM klasifikace, stupeň, stadium a exprese MMP12) na dobu přežití pacientů byl odhadnut pomocí Kaplan–Meierovy analýzy. Srovnání křivek přežití bylo provedeno pomocí Log-rank testu. Jednorozměrné a vícerozměrné analýzy přežití byly provedeny pomocí COX regresního modelu. Živí a nemocní pacienti byli cenzurováni. Rozdíly byly považovány za významné na str<>

3 Výsledky a diskuse

Hodnotili jsme expresní profily 17 cRCC a 18 pRCC s epiteliální histologií oproti profilům tří cRCC a dvou pRCC se sarkomatózní histologií. Dále jsme vybrali 50 genů analýzou obohacování genových sad (GSEA), které byly upregulovány v sarkomatózních RCC. Výsledky tří nejvýrazněji exprimovaných genů (MMP12, ANLN a ADAM12) jsou ukázány na obr. 1A. MMP12(matrix metaloproteináza 12)byl nadměrně exprimován také ve čtyřech agresivně rostoucích epiteliálních cRCC. Žádný z pRCC nevykazoval nadměrnou expresi MMP12.

Obr. 1 MMP12(Matrix metaloproteináza 12)exprese v normálních ledvinách aledvinovébuněčný karcinom(RCC). (A) Část tepelné mapy ukazující rozdílnou genovou expresi v konvenčním RCC (cRCC), papilárním RCC (pRCC) a sarkomatózním RCC (sRCC). Exprese MMP12, stejně jako ANLN a ADAM12, je upregulována v sRCC (červená). Žádný z pRCC, ale 4 cRCC bez sarkomatózní histologie, nevykazoval vysokou expresi MMP12. (B) Imunohistochemie exprese MMP12. (a) Silná exprese MMP12 v distálních tubulech (DT) dospělé ledviny; proximální tubuly (PT) jsou negativní. (b) Nedostatek exprese MMP12 v cRCC. (c) Difuzní, slabá exprese MMP12 v cRCC s epiteliální histologií. (d) Silná exprese MMP12 v sRCC. (e) Silná cytoplazmatická exprese MMP12 v rhabdoidním cRCC. (f) Papilární rostoucí epiteliální cRCC vykazující silnou expresi MMP12 v bazálních oblastech nádorových buněk (šipky).

Exprese MP12 byla detekována výhradně v distálních tubulárních buňkách normálních fetálních a dospělých ledvin, zatímco proximální tubulární buňky byly negativní (obr. 1B, a). Imunohistochemie odhalila slabé nebo silné cytoplazmatické barvení MMP12 u 187 ze 736 cRCC, zatímco 549 cRCC bylo negativních (obr. 1B, bf). Pozitivní barvení bylo omezeno na nádorové buňky a v mikroprostředí nádoru nebyl detekován žádný protein MMP12 s výjimkou některých makrofágů asociovaných s nádorem. Většina slabě pozitivních cRCC vykazovala epiteliální histologii, zatímco nádory se silnou MMP12(Matrix metaloproteináza 12)exprese vykazovala sarkomatózní nebo rhabdoidní charakteristiky (obr. 1B. d, e). U několika nádorů byla pozorována akumulace proteinu MMP12 na hranici nádor-stroma (obr. 1B f).

Ze 736 pacientů s cRCC bylo 426 (58 procent) mužů a 310 (42 procent) žen. Průměrný věk pacientů byl 60,9±11,2 let (rozmezí 23–88 let). Průměrná velikost nádoru byla 49,5±25,3 mm. Během střední doby sledování 66 ± 29 měsíců byl relaps nádoru pozorován u 119 pacientů (16 procent). Ze 736 nádorů bylo 574 (78 procent) klasifikováno jako pT1. Většina cRCC (510 ze 736; 69 procent) vykazovala nádorový stupeň G1. Pokud jde o stadium nádoru, 668 (91 procent) případů bylo klasifikováno jako stadium I nebo II. Asociace mezi MMP12(Matrix metaloproteináza 12)exprese a klinicko-patologické parametry, jako je pooperační relaps a velikost tumoru, grade, T-stadión a stádium tumoru, stejně jako koagulační nekróza jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny parametry vykazovaly významnou korelaci (p<0.001) with="" mmp12="">

Kaplan-Meierova analýza odhalila, že pacienti s cRCC vykazující slabou nebo silnou expresi MMP12 měli významně kratší dobu přežití bez onemocnění ve srovnání s pacienty bez exprese MMP12 (obr. 2). Celkové 5-roční míry přežití pro silné MMP12, slabé pozitivní a negativní skupiny byly 52,8 procenta, 75,2 procenta a 95,3 procenta, v tomto pořadí. Průměrné přežití u pacientů se silnou MMP12(Matrix metaloproteináza 12)barvení bylo 74 (61–87) ± 7 měsíců, se slabým barvením 105 (85–125) ± 10 měsíců a s negativním barvením 176 (164–188) ± 6 měsíců, s celkovým přežitím 154 (143–164) ±5 měsíců. Univariační Coxova regresní analýza odhalila, že velikost tumoru, grade, T klasifikace, nekróza a pozitivita MMP12 byly významně spojeny s pooperační progresí tumoru (všechny p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

Tabulka 1 Asociace exprese MMP12 s klinicko-patologickými parametry konvenčních RCC bez metastáz v době operace (n=736)

Obr. 2 Kaplan–Meierovy odhady přežití bez recidivy podle imunohistochemie u 736 pacientů bez metastatického onemocnění v době operace. Slabá nebo silná MMP12(Matrix metaloproteináza 12)výraz odráží jeho prognostickou hodnotu (str<>

Tabulka 2 Vícerozměrná analýza: exprese MMP12(Matrix metaloproteináza 12)protein je nezávislý prognostický faktor indikující 2–3krát vyšší riziko relapsu rakoviny (p menší nebo rovno 0.001; p menší nebo rovno 0,003)

Obecně se uznává, že cRCC vzniká z proximálních tubulů ledviny, která je mezodermálního původu. Během vývoje ledvin procházejí blastemální buňky mezodermálním a epiteliálním přechodem (MET) za vzniku polarizovaných buněk proximálního tubulárního systému. U vysoce maligního sarkomatózního cRCC dochází k opačnému biologickému procesu, tj. EMT, což vede nejen ke ztrátě polarizovaného epiteliálního charakteru nádorových buněk, ale také ke ztrátě buněčného kontaktu [4]. Simultánní změny v mikroprostředí tumoru (TME), včetně změn v extracelulární matrix (ECM), mohou připravit cestu pro invazivní růst a metastázy [8]. ECM se skládá z fibrilárních a nefibrilárních proteinů, rozpustných extracelulárních proteinů, cytokinů a enzymů degradujících ECM, jako je MMP12(Matrix metaloproteináza 12). Během metastázování nádorové buňky pronikají přes bazální membránu, která je odděluje od TME, a tím napadají TME a následně krevní cévy. V tomto komplexním procesu hrají s nádorem asociované fibroblasty a imunitní buňky zásadní roli tím, že produkují interleukiny, růstové faktory a enzymy degradující matrici [9]. Nádorové buňky mohou také modifikovat své vlastní mikroprostředí produkcí růstových faktorů a enzymů degradujících matrici, jako je MMP12. Protože MMP hrají důležitou roli v metastatickém růstu nádorů, mohou mít prognostický význam [10]. Je známo, že MMP se podílejí na normálních fyziologických procesech, jako je embryonální vývoj, hojení ran a remodelace tkání, a podporují invazivní růst a šíření rakovinných buněk [11, 12]. Bylo zjištěno, že exprese MMP12 je spojena s progresí několika rakovin [13–16]. Kromě své role při odstraňování fyzických bariér může MMP12 generovat proangiogenní faktory, jako je VEGF, k tvorbě nových krevních cév nezbytných pro růst nádoru [8]. Naopak bylo zjištěno, že MMP12 může mít protinádorový účinek prostřednictvím hydrolýzy plazminogenu za vzniku silného inhibitoru angiogeneze angiostatinu [17–19]. Proto MMP12 může mít tumorigenní i protinádorové účinky v závislosti na typu postižené tkáně.

Zde ukazujeme, že MMP12 působí jako protumorogenní faktor v cRCC. MMP12(matrix metaloproteináza 12)exprese významně koreluje s výskytem pooperačního relapsu RCC. Exprese MMP12 lze využít k identifikaci pacientů s vysokým rizikem progrese nádoru, k pečlivému pooperačnímu monitorování a k co nejčasnější aplikaci cílené terapie. Nedávno se ukázalo, že vysoká exprese MMP12 může být spojena s progresí plicního adenokarcinomu a že léčba penfuridolem může omezit migraci a metastatický růst nádorových buněk exprimujících MMP12 [20]. Doporučujeme, aby MMP12(Matrix metaloproteináza 12)může také sloužit jako terapeutický cíl pro penfuridol u RCC.

Autorské příspěvky GK koncipoval a dohlížel na projekt a zkonstruoval TMA. BB provedl IHC barvení a s pomocí GK analyzoval výsledky. MY provedl statistickou analýzu. BB, PL a DB napsali první návrh a GK článek posoudila. Všichni autoři si přečetli a souhlasí s předloženou verzí rukopisu.

Financování Financování s otevřeným přístupem poskytované Univerzitou v Pécsi. Tato studie byla podpořena grantem Lékařské fakulty Univerzity v Pecs, Maďarsko (PTE-AOK-KA-2018/41) pro DB

Dostupnost dat Úplná data budou na odůvodněnou žádost k dispozici od odpovídajícího autora.

Příznaky onemocnění ledvin Cistanche

Prohlášení

Prohlášení institucionální revizní komise Odběr a použití všech vzorků tkáně pro tuto studii byly schváleny etickou komisí Univerzity Pecs, Maďarsko (č. 5343/2014).

Prohlášení o informovaném souhlasu Informovaný souhlas byl získán od všech pacientů zapojených do této studie.

Střet zájmů Autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.

Otevřený přístup Tento článek je licencován podle Creative Commons Attribution 4.0 Mezinárodní licence, která umožňuje použití, sdílení, adaptaci, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu nebo formátu, pokud uvedete příslušné jméno původního autora( s) a zdroj, uveďte odkaz na licenci Creative Commons a uveďte, zda byly provedeny změny. Obrázky nebo jiný materiál třetích stran v tomto článku jsou zahrnuty v licenci Creative Commons k článku, pokud není uvedeno jinak v kreditní hranici k materiálu. Pokud materiál není zahrnut v licenci Creative Commons článku a vaše zamýšlené použití není povoleno zákonnými předpisy nebo překračuje povolené použití, budete muset získat povolení přímo od držitele autorských práv. Chcete-li zobrazit kopii této licence, navštivte http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reference

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Globální statistika rakoviny 2018: GLOBOCAN odhady incidence a mortality ve světě pro 36 rakovin ve 185 zemích. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)

2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance na systémové látky vledvinové buněčný karcinompředvídat a překonávat genomové strategie přijaté nádorem. Raci 11, 830 (2019)

3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiologie a rizikové faktory rakoviny ledvin. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)

4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarkomatoidrenální buněčný karcinomje příkladem epiteliálně-mezenchymálního přechodu. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)

5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrixové metaloproteinázy: regulátory nádorového mikroprostředí. Buňka 141, 52–67 (2010)

6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt a kol., Heidelbergova klasifikaceledvinovébuněčných nádorů. J. Pathol. 183, 131-133 (1997)

7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), The TNM Classification of Malignant Tumours, 8. den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)

8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Role of tumor microenvironment in tumorigeneze. J. Cancer 8, 761–773 (2017)

9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Struktura extracelulární matrix. Adv. Drug Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)

10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Role matricových metaloproteináz v nádorovém mikroprostředí. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)

11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a zvyšuje expresi matrix metaloproteinázy-12 a podporuje buněčnou proliferaci v buňkách rohovkového epitelu během hojení ran. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)

12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrixové metaloproteinázy: měnící se role v progresi nádoru a metastázování. Dopoledne. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)

13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman a kol., Matrix metaloproteináza 12 podporuje propagaci nádoru v plicích. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)

14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Matrix metaloproteináza 12)inhibuje růst a invazi buněk adenokarcinomu plic. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)

15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Nadměrná exprese členů rodiny MMP funguje jako prognostický biomarker rakoviny prsu pacienti: Systematický přehled a metaanalýza. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)

16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo a kol., Expression of matrix metalloproteinase{{1} } korelují s extrakapsulárním šířením tumoru z uzlin s metastázami u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku. Eur. Oblouk. otorinolaryngol. 270, 1137–1142 (2012)

17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrixové metaloproteinázy vytvářejí angiostatin: Účinky na neovaskularizaci. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)

18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: Nový inhibitor angiogeneze, který zprostředkovává supresi metastáz Lewisovým plicním karcinomem. Cell 79, 315–328 (1994)

19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Přenos genu myší makrofágové metaloelastázy do myši melanom potlačuje růst primárního nádoru zastavením angiogeneze. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)

20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, blokování MMP12-modulovaného epiteliálně-mezenchymálního přechodu přeměnou penfuridolu omezuje adenokarcinom plic metastázy cestou uPA/uPAR/TGFb/AKT. Buňka. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)

Poznámka vydavatele Springer Nature zůstává neutrální, pokud jde o jurisdikční nároky v publikovaných mapách a institucionálních přidruženích.